姜黄素的抗菌作用金黄色葡萄球菌:简要回顾

文摘

姜黄素的主要成分姜黄l .(姜科家庭)或姜黄、常用的亚洲美食,烹饪是具有广泛的药理属性相对无毒剂量。姜黄素是有效对抗金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌)。所证明的在体外实验,姜黄素发挥更强有力的作用与其他抗菌药物联合使用时。因此,姜黄素是一种天然产品来源于植物被认为是深刻的药用的好处和可能会发展成一个在未来自然派生的抗生素。然而,有几个值得注意的姜黄素作为一个医学发展的挑战。金黄色葡萄球菌耐多药菌株引起的感染,尤其是那些,已成为一个全球健康问题,需要采取紧急行动。本文着重于姜黄素对methicillin-sensitive的抗菌活性金黄色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。我们也试图强调潜在挑战的努力发展中姜黄素治疗抗菌剂。

1。介绍

姜黄素或diferuloylmethane的主要植物化学的姜黄l .(姜科家庭),这是通常被称为姜黄。姜黄素的多酚化合物是黄色的草。姜黄主要在热带和亚热带地区种植,主要是由印度。传统上,它已经被用于风味食品,染色布,治疗各种人类疾病(1]。姜黄素是从姜黄中提取溶剂萃取(最好是用乙醇)通过各种方法(如索格利特、超声波、微波、超临界二氧化碳)之后,通过柱层析法纯化(2,3]。自从识别姜黄姜黄素为主要成分的多种药理活性的姜黄素,包括抗菌、治疗糖尿病药,抗炎、抗癌、抗氧化剂已报告(4- - - - - -6]。更激动人心的是,当与其他药物相结合,发现了姜黄素增强抗菌的效果(7- - - - - -9,抗真菌10,11,抗癌12,13),和抗氧化剂14,15)活动。

姜黄素通常展品低剂量没有毒性活跃。系统回顾从MEDLINE计算机数据库(1966年至2002年)表明,姜黄素是安全的,当消耗多达8 g每天连续3个月第一阶段人体试验,包括25个学科(16]。同样,每天8 g的剂量是安全与吉西他滨联合使用时显示标记胰腺癌患者的治疗效果(17,18]。有趣的是,姜黄素也能够扭转黄曲霉毒素B1-induced毒性和iron-overloaded老鼠的肝脏毒性(19- - - - - -21]。尽管被广泛研究,姜黄素的确切机制(s)的多个生物和药理作用还有待探索。基于可用的文学,有两个假设描述poly-pharmacological姜黄素的影响。首先,众所周知,姜黄素作用于多个目标(4,5,22- - - - - -24),因此在调节不同的角色不同的细胞过程。其次,姜黄素退化导致的产品已经被证明是高度多样化的取决于所涉及的化学或生化反应(25- - - - - -27]。大多数的这些产品都是稳定和功能不同,可能导致多个效果。

姜黄素的研究最多的活动在过去的10年是抗癌效果28]。然而,第一篇论文描述了姜黄素的生理作用是对各种细菌的抗菌活性:金黄色葡萄球菌,毛癣菌属gypseum,甲型副伤寒沙门氏菌,结核分枝杆菌(29日]。到目前为止,研究姜黄素的抗菌活性,表明抑制各种细菌的性质越来越记录(6,23,30.]。最近的出版物也报道,姜黄素积极反对过多的耐药菌株(8,9,31日,32]。金黄色葡萄球菌感染是一个主要的问题在许多发展中国家,尤其是在医院耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的传播是很难控制33]。多年来,耐多药金黄色葡萄球菌感染增加了全球发病率和死亡率(34,35]。由于困难在治疗感染,因此强加一个升降负担医疗资源(36- - - - - -38]。近年来累积的结果表明,姜黄素对MRSA和MSSA活跃(8,9,30.,32,39,40]。针对需要向耐药更有效和安全的治疗方法金黄色葡萄球菌讨论了报道,姜黄素的抗菌活性金黄色葡萄球菌和它的潜力和限制发展成为一个强大的抗生素。

2。Curcumin-Mediated抑制金黄色葡萄球菌

姜黄素能抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的增长(6,23,30.]。金黄色葡萄球菌是一个容易curcumin-mediated抑制革兰氏阳性菌株。金黄色葡萄球菌导致各种感染的病原体包括感染性心内膜炎(IE),菌血症、皮肤和软组织、osteoarticular, pleuropulmonary感染(33]。多年来,金黄色葡萄球菌演变和发展多种策略来逃避人体免疫系统抵抗抗生素治疗。这引发了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的进化,罹患卫生保健相关(HA)病的出现和community-associated (CA)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起人类社会的重大问题(45,46]。在本节中,我们讨论过去和当前的工作表明MSSA curcumin-mediated杀戮和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(总结表1)。

妈妈et al。9)表明,姜黄素的最小抑制浓度(麦克风)对10株金黄色葡萄球菌写明ATCC MSSA和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(包括2标准菌株4耐甲氧西林金黄色葡萄球菌临床分离株,从文化集合和4耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)从125年到250年不等μ克/毫升,而王等人的研究。40)显示256年的麦克风μ针对MSSA g / mL。用肉汤采用微量分析,我们组8还显示,250年μg / mL姜黄素被要求写明ATCC MSSA杀死两个(# 25923)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株(# 43300)。然而,另一项研究表明,中等收入国家写明ATCC标准MRSA和MSSA对219年和217年μg / mL,分别是略低于前研究[47]。最近,卡莉et al。48]表明姜黄素麦克风的平均值是126.9μ对15 g / mL的革兰氏阳性细菌隔离包括13金黄色葡萄球菌和两个粪肠球菌。尽管如此,这项研究不用于比较表1因为获得的麦克风可能不代表对姜黄素的影响金黄色葡萄球菌为研究结合进行粪肠球菌。

一个更强有力的抑制是curcumin-1 (CUR-1),姜黄素的主要组成部分商业制剂(纯度> 98%),是用来对付金黄色葡萄球菌。curcumin-1如图的化学结构1。Tyagi et al。30.]表明,curcumin-1活跃与MSSA浓度低至25μ米(相当于9.21μg / mL), 2小时孵化后杀死50%的细菌。活动时间和剂量依赖性,100%的死亡是在50岁μ米(相当于18.42μg / mL)后2小时接触(30.]。相比之下,Sasidharan et al。41)显示,250年的相同的化合物有一个麦克风μg / mL反对金黄色葡萄球菌,这是与本机姜黄素(8,9]。在一个在活的有机体内小鼠模型、管理100毫克/公斤姜黄素显示保护小鼠感染MRSA和MSSA由针对肺炎α溶血素(HIa)的蛋白质金黄色葡萄球菌(40]。总之,姜黄素的中等收入国家金黄色葡萄球菌从256到18.42不等μ克/毫升(参考表1)。变化可能是由于(i)(即应变差异。MRSA和MSSA);(2)的菌株(即来源。,ATCC standard strains versus clinical isolates); (iii) type of antibacterial assay (i.e., disk diffusion versus broth microdilution); and (iv) type of curcumin and its solvent (i.e., commercial compound versus in-house purified compound). Overall, the cumulative findings showed that there is no difference of MICs against MSSA and MRSA, suggesting that the sensitivity towards curcumin treatment is not altered by the multidrug resistance machinery in金黄色葡萄球菌。

有几种解释如何姜黄素行为并杀死细菌,见图2。Rai et al。44)表明,姜黄素与FtsZ(真核细胞骨架蛋白微管蛋白的原核的同系物)在体外,抑制装配FtsZ原丝枯草芽孢杆菌168年。虽然没有直接检查金黄色葡萄球菌相信抑制FtsZ的组装动力学的主要机制之一的姜黄素抑制细菌细胞增殖。FtsZ也被认为是一种新颖的目标发展的抗菌药物金黄色葡萄球菌。(63年,64年]。妈妈et al。32]表明,姜黄素的抗菌作用对MRSA和MSSA显著增强结合使用时atp酶抑制剂和温和的洗涤剂,妥协磷酸腺苷磁带(ABC)转运蛋白和胞质膜完整,分别。同样的研究也表明,姜黄素结合肽聚糖(PGN)浓度增加和PGN阻止姜黄素的抗菌活性。Tyagi et al。30.还表明,curcumin-1抑制金黄色葡萄球菌增长通过干扰细菌膜的完整性。在这项研究中,细菌膜金黄色葡萄球菌是使用两种荧光探针检查:propidium碘和钙黄绿素。细胞膜渗漏在暴露于姜黄素也评估了荧光和扫描电子显微镜。尽管现有的证据表明,姜黄素能抑制金黄色葡萄球菌主要是通过破坏细菌细胞膜,需要进一步研究,以找到更多的细菌除了FtsZ和PGN目标蛋白质。这是很重要的,不仅要加强对姜黄素与目标蛋白质相互作用的理解,同时也进一步提高姜黄素的活性金黄色葡萄球菌,特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株。相似的研究也应该执行的姜黄素衍生物如curcumin-1(姜黄素与最高纯度> 98%)和铟姜黄素(金属络合物与姜黄素),显示比本机姜黄素更有效的抗菌效果。curcumin-1和铟姜黄素的化学结构如图所示1。

3所示。合作与抗生素对姜黄素金黄色葡萄球菌

除了展示强大的抗菌活性在单独使用时,姜黄素也产生显著的活动金黄色葡萄球菌使用时在结合其他subinhibitory剂量抗生素(8,9,31日,32]。这些发现是有趣的因为自然来自姜黄姜黄素,这是亚洲美食的主要成分之一(1,23]。值得注意的是,原油姜黄提取物以前显示显著的抗菌活性金黄色葡萄球菌(6,65年,66年]。本节讨论姜黄素和抗生素的协同抗菌活性对MSSA和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。表2总结了研究证明了antibiotics-curcumin的合作。在这个表中,我们包括姜黄素的信息类型、溶剂、浓度、类型的用来杀菌试验,金黄色葡萄球菌菌株的比较。

第一项研究报告对姜黄素的协同作用金黄色葡萄球菌七年前,穆贾达姆et al。31日]。使用磁盘扩散法,穆贾达姆et al。31日]显示,500μg /阀瓣的姜黄素对协同抗菌作用MSSA结合使用时四种抗生素。结合头孢噻肟、头孢克肟、四环素、万古霉素导致增加的抑制区为52.6,24.9,26.5和24.4%,分别。这是紧随其后的是妈妈et al。9]2013年的研究表明,姜黄素的合作与新青二、氨苄青霉素、环丙沙星、诺氟沙星耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。本研究采用棋盘汤采用微量分析方法确定协同活动。这种方法允许更多的标准化测试,不费力而适合研究与多个测试化合物的浓度(67年]。其他研究也显示姜黄素的协同抗菌作用对MRSA和MSSA结合使用时,氯氨苄青霉素等抗生素,Cefodizime,头孢噻肟,庆大霉素、阿米卡星、青霉素、红霉素(参考表2)。根据报道发现,姜黄素的协同作用结合抗生素似乎相对特异性的。显示与姜黄素合作包括抗生素类β-lactams、头孢菌素、氨基糖甙类、糖肤、四环素和氟喹诺酮类原料药。这可能由于姜黄素或其待定的multitargeting作用分解产物在前一节中指出。需要更多的研究来评估姜黄素的协同作用的机制的基础上,不同种类的抗生素。除了抗菌作用,姜黄素也逆转耐药与其他抗癌药物联合使用时如顺铂、5 -氟尿嘧啶、铂、阿霉素在乳腺癌等多种类型的肿瘤细胞(68年),结肠(69年),头部和颈部70年),和卵巢71年]。姜黄素可能在目标或通路相关耐药性的发展,因此恢复造成效果的药物72年,73年]。这可能的机制之一,对姜黄素提高抗菌药物的影响,尤其是当他们的目标金黄色葡萄球菌来华的人类细胞。

近年来,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染已经成为一个严重的感染由于其多药耐药性(MDR)特别是在医院74年]。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染可能迅速蔓延特别是当疾病是不能很好地控制。姜黄素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有力的活动,不仅在单独使用时,还结合其他抗生素。为了了解姜黄素的anti-MRSA效果,Mun et al。32]表明,三羟甲基氨基甲烷和特里同x - 100液抑制细菌增长63%和59%,分别与姜黄素一起使用时。这表明细菌膜透性部分是负责调节姜黄素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌效果。同一组也表明,atp酶抑制剂(数字电荷耦合掐和南₃),阻止腺苷磁带(ABC)提高了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌与姜黄素一起使用时死亡。膜透性的重要性/完整性在姜黄素效果也证实肽聚糖的增加(PGN)浓度先后封锁了姜黄素抗菌活性(32]。这些发现表明,任何药物或抑制剂,主要作用于细菌的膜具有较高的机会显示增强的活动与姜黄素一起使用时。它也是值得注意的Penicillin-binding蛋白2的表达α(PBP2α),一种蛋白质负责产生抗性β内酰胺抗生素,是表达下调对姜黄素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(32]。这种蛋白质编码的台面式晶体管耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的外来基因大大降低了亲和力β内酰胺抗生素甲氧西林、青霉素等。细胞壁生物合成的目标β内酰胺,因此进行耐甲氧西林金黄色葡萄球菌尽管有效剂量的这些抗生素的存在75年]。姜黄素在抑制PBP2的具体作用方式α表达耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在这个节骨眼上尚不清楚。,这是合理的姜黄素可能的转录台面式晶体管基因,从而阻止PBP2的表达α蛋白质(图2)。

除了抗生素,有证据表明,姜黄素增加其他天然化合物的活性与MSSA和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。巴兰等。76年)表明,姜黄素和乳清蛋白明显抑制金黄色葡萄球菌增长在体外。Sharma et al。77年]也之前报道的组合效应姜黄素与几个植物化学物质,如肉桂醛鞣花酸和丁香酚葡萄球菌epidermidis(美国epidermidis),这是密切相关的金黄色葡萄球菌。因此对组合活动金黄色葡萄球菌仍有待调查。事实上,已经有许多研究表明其他天然化合物的强大的抗菌作用金黄色葡萄球菌百里香醌等(78年),大黄酸(79年),大黄素(80年],silibinin [81年],osthol [82年),丹宁酸(83年),和儿茶素84年]。这些发现证明上述化合物结合的潜在使用姜黄素金黄色葡萄球菌。

4所示。使用姜黄素作为抗生素的挑战

累积的研究结果表明,姜黄素具有广谱抗菌活性,并与其他抗生素的联合疗法协同效应在体外(1,6,85年]。姜黄素在小鼠模型也显示出强大的抗菌作用[40]。尽管如此,姜黄素抗菌活性从未被评估在临床试验中,目的是使用它作为一个未来的抗生素。在本节中,我们从临床的角度讨论潜在的挑战在发展中姜黄素为一种潜在的抗生素。

虽然姜黄素具有药理活性的相对低剂量,几项研究已经证明某些细胞毒性的姜黄素(50- - - - - -54,86年]。第一项研究,展示了姜黄素的毒性是由Goodpasture和中的(50]。他们表明,姜黄导致染色体畸变的感应测试细胞系从10μ克/毫升。其他研究也表明姜黄素的毒性作用主要在DNA损伤和染色体畸变51- - - - - -53]。虽然DNA改变是致癌的起点,在上述条件下使用姜黄素可能是一个问题。换句话说,姜黄素治疗可能会导致癌症,即使是有据可查的姜黄素的抗癌作用。1993年,一项研究得出结论:姜黄油树脂(姜黄中提取包含79 - 85%的姜黄素)在老鼠和老鼠致癌性质(54]。姜黄素的小鼠服用0.2毫克/公斤体重平均每日有癌小肠。姜黄素也促进肺癌在另一项研究显示55]。姜黄素的异变活动有关的感应活性氧(ROS)的生产,如超氧化物阴离子和过氧化氢87年- - - - - -89年]。

姜黄素是一个活跃的铁螯合剂,它可能影响系统性铁代谢尤其是那些有铁状态不佳56]。此外,姜黄素报道阻止酶代谢药物如细胞色素p450 (57,58]。这可能导致血液和nonmetabolized药物的累积导致不受欢迎的毒性。在人类,尽管如此,姜黄素的副作用相对温和。人体试验表明,姜黄素从0.9到3.6 g每天4个月只引起一些副作用,包括恶心、腹泻,和增加血清碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶(90年]。2010年,巴拉吉和Chempakam [91年)预测几产毒素的和有效的化合物从姜黄cheminformatics方法使用成本效益。这种方法可以采用选择有效但无毒姜黄素或其衍生品进行进一步的生物研究。然而,所选化合物必须评估在一个长期研究的有效剂量金黄色葡萄球菌为了确认使用姜黄素作为一种潜在的抗生素的安全。

姜黄素通常从姜黄中提取的植物主要是通过溶剂萃取其次是基于列的净化(2,3]。姜黄素是很少溶于水(< 0.1毫克/毫升),主要是溶解在有机溶剂如DMSO, DMF,或乙醇(表1和2)。这可能是主要关注管理时为人类系统等离子体是由92%的水组成的。不溶于水的性质可能影响姜黄素的生物利用度,从而影响其药理潜力(26,27,61年]。为此,近年来开发了几种方法来规避姜黄素的溶解度和稳定性差,从而最大化其药理或生物的行为。例如,据报道,热的使用可以提高姜黄素的溶解性(59,60]。那些et al。59]报道的改进水溶性姜黄素从0.6到7.4μg / mL,没有显示heat-mediated化学结构的破坏。姜黄素物领域的发展也证明是一种有效的方法提高姜黄素的溶解度。姜黄素的实例,结合透明质酸在水相胶束形成生理pH值和似乎是无毒的92年]。戴伊和Sreenivasan也与海藻酸共轭姜黄素,一种天然多糖产品,以增加其稳定性和生物利用度93年]。其他大分子对姜黄素可以作为载体系统包括β-酪蛋白(94年20[],壳聚糖/渐变95年],emulsomes [96年),酪蛋白酸钠(97年)、白蛋白(98年,99年]。姜黄素的发展nanoformulations已经广泛地查阅的抗癌作用[One hundred.- - - - - -102年]。虽然越来越多的姜黄素nanoformulation被引入到治疗领域,重要的是要确保物或nanoformulations不减少姜黄素的抗菌效果为代价提高生物利用度,以在将来发展成有效的抗生素。

除了潜在的毒性,可怜的溶解度和生物利用度低,姜黄素遇到多重挑战时管理通过口服或静脉注射途径由于身体系统的本质26,59,61年,62年]。大量的姜黄素可能会退化的解毒和代谢酶,或者它可能绑定到循环蛋白质如白蛋白可能降低其活动。逆,有证据显示,从姜黄素降解产品负责的药理作用(26,27]。此外,它已被证明,albumin-bound姜黄素对类似的活动水平相比DMSO-dissolved姜黄素在血清103年]。注意,姜黄素的降解并结合生理蛋白质没有评估的姜黄素抗菌作用。这些因素是否会影响姜黄素的活性,需要进一步的调查。值得注意的是,姜黄素物领域的发展,nanoformulations或衍生品可以克服上述挑战的关键(总结表3)。改性姜黄素最近的发展综述(62年,One hundred.,101年]。

5。结论

姜黄素已经显示出强大的抗菌活性和其他药理作用在过去50年。姜黄素已被全球市场作为健康补充主要为其抗氧化和消炎作用。此外,它还具有较高的可能发展成一种抗生素金黄色葡萄球菌在未来和其他菌株。然而,在前面章节提到的挑战应该考虑开门的发展更多的生物活性姜黄素衍生物。据我们了解,这是第一个评论,比较和总结了姜黄素的抗菌活性金黄色葡萄球菌。需要更多的调查研究,以便更好地了解姜黄素的广泛行动之前,这种化合物或其衍生品开发成一种潜在的抗生素。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢卫生马来西亚的总经理批准发布本研究和医学研究所的主任对她的支持。

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