诺瓦克病毒的分子流行病学和遗传多样性在幼儿在金边,柬埔寨

文摘

这项研究调查了诺瓦克病毒的遗传多样性从先前的监测研究在全国儿科医院在金边,柬埔寨,从2004年到2006年。在先前的研究中,收集的926份粪便样本3-60个月岁儿童急性腹泻(例)和没有腹泻(控制),报告病例的6.7%和3.2%的控制被诺瓦克病毒阳性。最初的诺瓦克病毒诊断试验进行实时逆转录-聚合酶链反应(RT PCR)实时也区分genogroups I和II (GI和GII)。诺瓦克病毒感染最常见的发现于年龄在12日至23日个月在这两种情况下儿童和控制。诺瓦克病毒的基因部分序列的工具和系统发育分析的3′末端依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)和衣壳域地区用来分配诺瓦克病毒毒株的基因型。GII.4是最主要衣壳基因型检测到39.5%其次是GII.6为14.9%。GII.4猎人2004变种主要应变被探测到。六RdRP /衣壳重组包括GII.P7 / GII。6,GII.P7 / GII。14,GII.P7 / GII。20.,GII.P12/GII.13, GII.P17/GII.16, and GII.P21/GII.3 were also identified. This study of norovirus infection in young children in Cambodia suggests genetic diversity of norovirus as reported worldwide.

1。介绍

家庭的成员Caliciviridae诺瓦克病毒,是一种重要的人类病原体和无菌急性胃肠炎暴发的主要原因。诺瓦克病毒越来越与全球儿童急性胃肠炎的零星的片段。据估计,诺瓦克病毒感染导致100万人住院和200000人死亡5岁以下的儿童在发展中世界(1]。

诺瓦克病毒基因组被组织成三个开放阅读框(ORF)。ORF1编码6非结构蛋白包括依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp);衣壳ORF2编码;ORF3编码一个小的,小的结构蛋白(2]。诺瓦克病毒分为至少6 genogroups (GI-GVI)和基于序列的多样性的初步genogroup七世RdRP,衣壳的基因组区域3]。第四Genogroups I, II,已知感染人类。Genogroups进一步细分为基因型有9 GI和22 GII承认基于衣壳序列(基因型3,4]。尽管一个巨大的遗传多样性,全世界大多数暴发和零星的诺瓦克病毒病例从genogroup二世与一个单一的基因型相关,GII.4。基因型GII.4负责62%的诺瓦克病毒疫情报告在5大洲(4988)从2001年1月至2007年3月5]。

GII.4变异已报告在全球诺瓦克病毒胃肠炎的主要原因从1995年开始与亚洲GII.4变种2003年亚洲最广为流传的变体在2003 - 2006 (6,7]。在秘鲁出生队列研究中,97%的重复诺瓦克病毒感染特征与不同基因型或不同GII.4变异表明genotype-specific免疫力可能发展与有限的教训在genogroup这突出了GII.4变异的识别和监控的重要性(8]。

一个潜在的机制,诺瓦克病毒利用逃避宿主免疫基因重组ORF1 RdRp之间的重叠区域,衣壳蛋白编码基因(ORF2) ORF1 / ORF2结[9]。多个重组这一地区已报告如GII.P4 / GII。12和GII.Pb / GII。3在日本(10)和GII.P9 / GII。4和GII.P9 / GI。7在希腊11]。诺瓦克病毒基因重组的可变性表明需要监视系统来追踪诺瓦克病毒的进化。一个有效的监测系统将允许更好地理解诺瓦克病毒引起的疾病负担和分子流行病学也促进诺瓦克病毒的进化分析。

很少有报道诺瓦克病毒变异在东南亚传播(12- - - - - -14)和如何比较这些诺瓦克病毒变异和变异传播到世界的其他地方。在前面研究儿童腹泻病因的金边,柬埔寨,诺瓦克病毒是第二个最常见的病毒之后发现轮状病毒(12]。在这项研究中,诺瓦克病毒阳性样本之前的研究进一步特征和诺瓦克病毒分子流行病学报告包括GII.4变异和诺瓦克病毒重组。

2。材料和方法

2.1。研究设计

研究设计的报道详细描述之前(12]。简单地说,3个月到5岁的儿童被登记在全国儿科医院在金边(一)2004年11月至2006年10月。例住院病人和门诊病人登记在儿童急性腹泻持续时间不超过72小时。控制孩子们访问了这个医院的其他原因,没有腹泻在前一两个星期。知情同意是获得从一个家长或监护人为每个参与者。该研究机构审查委员会批准在柬埔寨和美国。

2.2。粪便收集和核酸提取

大约3 - 5 g的粪便收集对象。粪便样本存储在−70°C到处理。10% (wt /卷)粪便悬架与蒸馏制备无菌水和总核酸提取NucliSens®磁性萃取工具包(BioMerieux Inc .、杜伦、数控、美国)制造商的指示。

2.3。实时逆转录聚合酶链反应(RT)筛查和Genogrouping诺瓦克病毒

提取的核酸筛查辨认genogroup (GI和GII)实时RT PCR反应如前所述[15]。反应是建立使用TaqMan®EZ核心RT PCR试剂盒(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)。所有反应进行了7900年ABI棱镜序列检测器系统和结果进行了分析和序列检测软件版本2.1(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)。

2.4。逆转录(RT) PCR克隆ORF1 / ORF2枢纽地区

诺瓦克病毒的核酸提取阳性样本处理DNase(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)去除DNA之前反转录反应。五μL的RNA是反向转录与底漆G1SKR GI和G2SKR GII [16)生成cDNA ORF1 / ORF2结地区使用Multiscribe®逆转录酶(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)。

ORF1 / ORF2结放大使用AmpliTaq黄金®聚合酶(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)包含三个正向引物的混合物(G1FF (a、B和C)对胃肠道或G2FB (a、B和C) GII)和反向引物(GI或G2SKR GII G1SKR) (16,17]。热循环配置文件使用的是热激活在95°C 10分钟,40变性的周期为30秒95°C,退火在48°C,持续30秒,在72°C扩展1分钟,在72°C postincubation 7分钟。

PCR产品(GI 597 bp和GII 468 bp)被克隆到一个TA-Cloning向量(PCR 4.0威尼斯平底渔船,表达载体,卡尔斯巴德,CA,美国)。一到三个阳性克隆测序从正向和反向方向使用商业测序服务(Macrogen,首尔,韩国)。DNA测序数据验证了共识序列使用Sequencher软件版本4.1.2(基因编码公司,安阿伯市,美国)。

2.5。系统发育分析

诺瓦克病毒基因型的鉴定是由提交序列之间的结RdRP基础在线诺瓦克病毒衣壳基因工具(1.0版)(4]。系统发育树也构建基于RdRP和衣壳基因序列。核苷酸序列的GI (448 bp对应核苷酸U07611应变的4929年至5376年)和GII (436 bp对应于核苷酸U07611应变的4929年至5366年)是与代表参考菌株(GI.Pa / GI。3-GQ856473 GI.Pc / GI。5-AB039774 GI.Pd / GI。3-GQ856470 GI.P8 / GI。8-GU299761, GII.P2/GII.2-X81879, GII.P3/GII.3-AB112332, JN176920, GII.P6/GII.6-JX989075, GII.P7/GII.7-AF414409, GII.P7/GII.6-AB504694, KM198549, GII.P7/GII.14-EF670650, GII.P7/GII.20-AB542917, GII.P12/GII.12-AB525813, GII.P12/GII.13-AB354294, GII.P13/GII.13-EU921354, GII.14-AY130761, GII.P16/GII.16-GQ856476, GII.P16/GII.17-AY502009, GII.P17/GII.17-KC597139, GII.P20/GII.20-EU275779, GII.P21/GII.21-EU019230, GII.P21/GII.3-KM198586, and GIII.1-EU360814 (out group)). For GII.4 variants determination, the nucleotide sequences from GenBank were used: GII.4 Yerseke 2006a-AB447433, GII.P12/GII.4 Asia 2003-AB220922, and GII.4 Hunter 2004-HM802542. Sequences of norovirus partial RdRp and capsids genes were submitted to GenBank.

所有序列都与ClustalW [18在大型版本6 (19]。系统发育树构建大型版本6用neighbor-joining木村两个参数模型与1000年启动复制。

2.6。重组分析

3.5.1 Simplot版本被用于识别假定的复合断点进行比较查询序列nonrecombinant和重组亲代菌株20.]。分析参数如下:窗口:200个基点,步骤:20 bp, GapStrip:,木村(出现),和T / T: 2.0。

2.7。统计分析

分析了差异的比例通过卡方检验和分析了方法的区别t在IBM®以及SPSS统计®版本22(美国纽约阿蒙克的IBM公司)。

3所示。结果

3.1。诺瓦克病毒检测

总共926份粪便样本(580例和346控制)以前检测诺瓦克病毒和其他肠道病原体的存在(12]。胃肠道的流行病例和对照组是0.7%和0.9%,GII的患病率是6.0%和2.3%,分别为(表1)[12]。于儿童年龄段的12日至23日个月患病率最高的国家在这两种情况下,控制在10.3%和9.5%,分别为(图1)。有一个显著的差异在病例的平均年龄和控制的平均年龄和标准偏差个月,个月,分别(图1)。

3.2。序列和系统发育分析

放大ORF1 / ORF2结地区成功进行39(7例和32控制)的50实时PCR诺瓦克病毒阳性样本(2 GI和37 GII)。反复尝试放大剩下的11个阳性样品没有成功。诺瓦克病毒基因型的鉴定是通过克隆PCR产品和对阳性克隆进行序列分析。克隆PCR产品与597 (GI)和468 (GII) bp片段映射到ORF1和ORF2重叠区域。

共有43个核苷酸序列。诺瓦克病毒混合感染的四个额外的序列相同的样本。加入基因库KX685457-KX685499所有序列的数量。这些序列被提交到网上诺瓦克病毒基因分型的工具来识别他们的基因型基于部分RdRP和衣壳基因。GII.4是最主要衣壳基因型分配39.5%其次是GII.6为14.9%(表2)。GII.4衣壳变种被识别包括GII.4亚洲2003年GII.4猎人2004和GII.4 Yerseke 2006;然而,3 GII.4诺瓦克病毒的基因序列没有分配任何变体的工具。RdRP基因型被分配到51.2%(22/43)的核苷酸序列。RdRP序列的系统发育分析集群GII未赋值的序列。GII P3 (1)。GII P4 (12)。GII P7 (5)。P12(2)和GII。P21(1)(数据2(一个)和2 (b)和表2)。

两个或两个以上的共识基因序列来自4样本表明这些样本(数据的混合感染2(一个)和2 (b))。混合感染在这项研究中都是国米,intragenotype包括GII.P12 / GII。12 GII.P4 / GII。4Hunter 2004, GII.P6/GII.6 with GII.P4/GII.4 Yerseke 2006a, GII.P4/GII.4 Asia 2003 with GII.P7/GII.14, and GII.P4/GI.4 Hunter 2004 with GII.P4/GII.4 Asia 2003.

3.3。重组分析

诺瓦克病毒的基因分型工具和系统发育分析显示7个不同的重组基因型从16序列。GII.P7 / GII。6was the predominant recombinant with 6 sequences followed by GII.P7/GII.14 and GII.P7/GII.20 at 3 sequences each. Other recombinants were GI.Pc/GI.5, GII.P12/GII.13, GII.P16/GII.17, and GII.P21/GII.3 at 1 sequence each (Table2)。GII.P7was the predominant RdRP that recombine with other capsid genotypes (GII.6, GII.14, and GII.20); however, there is no statistical significance between GII.P7 recombinants in case versus control samples in comparison to other recombinants identified in the study.

所有的16重组序列受到Simplot分析来确定复合断点。表2显示一系列核苷酸断点的重组参考应变Lordsdale相比,加入X86557数量,分为ORF1 / ORF结。代表每个重组Simplot图所示3。

4所示。讨论

诺瓦克病毒的存在在小儿腹泻的情况下在柬埔寨是前面描述的但对循环诺瓦克病毒菌株的遗传多样性12,29日]。在这项研究中,诺瓦克病毒阳性病例的比例与腹泻的儿童医院(6.7%)相比,相对较低的研究从邻近的东南亚国家13,14,30.]。这并不一定反映的真实负担诺瓦克病毒胃肠炎在柬埔寨有几个原因。可能的限制因素之一是,它是一个被动监测样本集合进行一个医院在可能的情况下可以引入样本偏差。此外,可能是低估了诺瓦克病毒腹泻病例所占比例较低的三级保健医院诺瓦克病毒相关的腹泻可能不严重或这是一个常见的实践为腹泻病在柬埔寨寻求医疗。以社区为基础的监测研究的发现在柬埔寨报道,即使在严重的腹泻,不到30%寻求治疗从医疗设施31日]。此外,诺瓦克病毒可能是盖过了它其他病原体的存在在低收入国家卫生措施有限就是明证更高比例的细菌和轮状病毒检测在以前的报告12,32]。诺瓦克病毒流行已成为高收入的设置更加突出,其他病原体通过改善公共卫生控制措施控制水和卫生设施(32]。额外的系统监测需要完全理解诺瓦克病毒感染在柬埔寨的负担。

诺瓦克病毒感染的年龄分布在这项研究是类似于其他地方所报道33- - - - - -35]。3-5-month年龄组的儿童一般没有诺瓦克病毒感染,可能是由于母源性免疫和保护的好处母乳喂养(36]。发病率是最高的在这两种情况下和控制12-23-month年龄范围和拒绝后24个月大的时候。诺瓦克病毒感染的年龄分布信息对诺瓦克病毒疫苗实施针对人口很重要。

诺瓦克病毒阳性样本的研究序列和基因型分析GII.4描述为最常见的基因型急性胃肠炎暴发和散在病例发现世界(5]。16隔离GII.4确定在本研究被分为3个变种:猎人2004年Yerseke 2006 a, 2003年亚洲,对应于报道诺瓦克病毒基因型循环在全球2004 - 2006 (7,37,38]。诺瓦克病毒混合感染也在4例发现这可能成为国际米兰的一个潜在来源,intragenotype诺瓦克病毒重组。

依赖RNA的RNA聚合酶之间的重组衣壳基因据报道近年来世界范围内(39]。诺瓦克病毒的基因型鑑工具和柬埔寨诺瓦克病毒序列的系统发育树分析鉴定了7重组序列95%以上的身份发表的重组变异序列(图3和表2)。Simplot计划是用来证实5重组基因型和确定复合断点ORF1/2结,对应于之前报道断点Lordsdale病毒基因组核苷酸(4981 - 5117)(27,40]。复合断点不能确认GI.Pc / GI。5和GII.P7 / GII。14as nonrecombinant parental strains are not available [3]。

所有的重组中确定本研究报告之前从不同地理位置的样本收集之前,之后,或在同一时间内。GI.Pc / GI。5和GII.P21/GII.3were reported earlier than the rest of recombinants in this study with GII.P21/GII.3 being the most widely detected recombinant [9,21,41]。其余的重组中确定本研究匹配重组报道在2008年或之后表明重组中确定这项研究之前。地理距离,然而,由于很可能诺瓦克病毒重组中确定这项研究作为一个单独的事件发生,不得直接关系到重组。大约37%的诺瓦克病毒分离株(16/43)在这项研究重组这表明病毒重组在诺瓦克病毒成功有一个重要的角色在一个逃避宿主免疫反应的支持增加小说重组菌株的报道(9,39]。

尽管理解诺瓦克病毒生物学的进步,没有诺瓦克病毒毒力因素已确定,目前还没有有效的方法来预测菌株将占据主导地位。序列和生物化学研究表明,诺瓦克病毒采用至少两个机制,坚持人口:抗原漂移和重组7,42]。了解诺瓦克病毒进化和适应免疫压力是至关重要的发展的一个有效的疫苗和抗病毒治疗。

5。结论

诺瓦克病毒的分子流行病学研究报告循环在幼儿在金边,柬埔寨,形成2004年到2006年。几个GII.4变异和重组菌株的存在在柬埔寨表明需要持续的监控系统,包括分子方面提供更好的流行病学理解诺瓦克病毒疫苗的发展。

信息披露

在这篇文章中表达的观点是作者和不能反映美国军方的官方政策,国防部、美国政府。贸易名称仅用于识别目的,不意味着背书。

相互竞争的利益

作者没有关联,可能构成利益冲突。

确认

作者承认授予从武装部队卫生监测中心,全球新兴传染病监测和反应体系分工(AFHSC-GEIS),银泉,医学博士,美国。作者感谢国家儿科医院的工作人员协助登记和实验室工作和员工的肠道疾病,AFRIMS,他们在实验室化验和数据管理的支持。

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