文摘
人群接触疟原虫感染发展预防严重疾病的遗传机制。疟疾的临床表现结果主要来自受感染红细胞的溶解和随后的免疫和炎症反应。在此,我们回顾与红细胞或介质相关的基因改变免疫系统,这可能会影响疟疾的结果。此外,相关基因的多态性分子参与cytoadherence及其影响疟疾的病理机制进行了讨论。一些研究结果表明,一组的组合影响erythrocyte-immunology通路中的遗传因素可能与主机相关的阻力或易感性疟原虫感染。然而,这些结果的解释必须谨慎,因为功能和多态性频率中观察到的差异在不同的人群。近年来分子生物学技术的进步,已报告更健壮和可靠的研究数据,和这些研究的结果已经确定了个体遗传因素考虑在预防严重疾病和个人对治疗的反应。
1。介绍
疟疾是世界上最重要和流行的传染病。世界卫生组织(世卫组织)估计,由于全球2.25亿疟疾病例和781000人死亡疟原虫每年感染(1]。四种疟原虫(恶性疟原虫,间日疟原虫,三日疟原虫,p .那)负责几乎所有人类感染2]。
疟疾有关在人类基因组中基因的选择性压力,和它相关的一些遗传疾病作为一个进化的力量,如镰状细胞病(SCD),地中海贫血,glucose-6-phosphate脱氢酶(G6PD)缺乏症和其他红细胞(RBC)与孟德尔遗传基因贫血。霍尔丹(1949)提出的“平衡多态性”血红蛋白S (HbS)纯合子缺点是得到通过的电阻杂合子(hba)疟疾流行地区3]。报告将一些遗传病与疟疾敏感性或耐药性呈上升趋势,遗传研究表明,大约有25%的重症疟疾进展的风险是通过人类遗传因素决定的4]。
遗传流行病学可能有助于指出一些传染病的主要分子途径,如疟疾,它包括一个强大的免疫和炎症反应和红细胞和其他血液细胞参与其发病机理。本文的目的是审查的主要基因改变与疟疾的临床表现相关的人类宿主感染和疾病的发展。明确解决的领域对红细胞(RBC)和遗传变异的突变基因的关键分子在免疫反应,赋予增加易感性或抵抗疟疾。的乘法疟原虫在加拿大皇家银行及其后续破裂牵涉到一些现象出现在疟疾综合症。防范疟疾感染的保护作用已经与遗传疾病包括红细胞、细胞骨架等障碍,表面抗原基因突变酶机械缺陷,或血红蛋白变化5]。免疫应答控制是至关重要的疟原虫感染,促炎之间的平衡(Th1-type)和抗炎细胞因子(th2型)已经涉及到控制寄生虫乘法和症状的发展。影响个体的遗传背景也可能影响细胞因子的表达和疾病结果(6,7]。值得注意的是,基因改变的频率取决于人口的起源和结构不同,和一些突变可能影响不同疾病的结果在不同的模式。
理解基因的改变包括红细胞疾病和免疫反应可能提供洞察新策略的开发host-genotype治疗和/或预防疟疾。
2。遗传疾病的红细胞和疟疾
2.1。膜和红细胞酶的障碍
几个membrane-inherited障碍的加拿大皇家银行提供额外的信息关于疟疾的发病机理。遗传性球形红细胞症是一种疾病,其特征是膜脂质表面的损失。这种常见的溶血性贫血也反映了无效的整体蛋白质相互作用和降低寄生虫血症(8]。其他红细胞膜继承的障碍包括遗传卵形红细胞症,elliptocytosis pyropoikilocytosis, acanthocytosis。Elliptocytosis抵抗入侵有关恶性疟原虫在人类和诺氏疟原虫在实验模型9]。然而,卵形红细胞症RBC-inherited细胞骨架紊乱通常与疟疾有关。特定类型的东南亚卵形红细胞症(巴西),也称为美拉尼西亚elliptocytosis或stomatocytic elliptocytosis,占主导地位的特点是一种遗传性状相关为27-pair杂合性缺失基因编码蛋白带3 (SLC4A1Δ27)红细胞的膜10]。尽管圣纯合性与胚胎死亡率有关,其杂合性与缺乏临床症状和缺乏溶血。卵形红细胞具有刚性和抗形状的变化由于低渗透脆性和低表达的几个红细胞抗原(11]。圣卵形红细胞特性与抗疟疾感染有关,尤其反对恶性疟原虫裂殖子入侵(11]。elliptocytosis表现出类似程度的寄生虫血症患者独立的疾病严重程度(11- - - - - -13]。
达菲,亦称达菲抗原/趋化因子受体(DARC),糖蛋白,财政年度或CD234红细胞抗原编码的DARC人类基因,被认为是一个非特异性受体数趋化因子。的间日疟原虫裂殖子使用财政年度抗原入侵红细胞(14]。的财政年度抗原具有两个不同的等位基因被称为Fya和Fyb结果从一个点突变在密码子42 (rs2814778),结果在一个甘氨酸天冬酰胺替代内的蛋白质。另一个多态性(−33辆t > C,没有可用的rs指定)的启动子区域DARC基因切除DARC表达红细胞表面。红细胞表达Fya表现出41 - 50%降低绑定间日疟原虫相比之下,Fyb,和个人Fya + b-phenotype显示低30 - 80%的风险间日疟原虫疟疾的临床症状15]。患者的红细胞Fy-33基因型并不容易间日疟原虫裂殖子入侵和难治性疾病的红血球的阶段。然而,肝疟疾阶段一直在观察这些人,使他们水库的疾病(14]。关于恶性疟原虫感染,不止一个红细胞表面受体负责裂殖子感染,包括血型糖蛋白A, B和C (GPA、加仑桶和GPC),蛋白质带3和其他人(Y受体,E, Z、X),分子的身份尚未确定(16]。的遗传多态性带3或GΥ个人电脑基因在疟疾流行地区非常普遍(巴布亚新几内亚)和赋予抵抗严重疾病(17]。在其他受体基因多态性确定,等GΥ巴勒斯坦权力机构和GΥPB,已被证明只提供部分保护疟原虫入侵红细胞(18,19]。此外,在巴西亚马逊河的SNPGΥPB受体基因(rs7683365)与主机易感性有关恶性疟原虫感染(17]。
G6PD缺乏症和低水平的丙酮酸激酶在加拿大皇家银行的最普遍的基因改变,可以影响疟疾的结果。G6PD代谢酶,催化磷酸戊糖途径的第一反应,加拿大皇家银行提供能源形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)。NADPH使红细胞能够平衡氧化应激通过氧化剂代理(20.]。的G6PD基因位于X染色体,因此更普遍的男性(21]。G6PD缺乏症是最常见的遗传性溶血性贫血的原因,是更容易氧化压力的降低NADPH的生产。G6PD缺乏症的临床征象包括不同程度的疾病严重程度,这可能包括溶血性贫血、新生儿高胆红素血,无症状的情况下(22]。大约有4亿人生活在热带和亚热带地区表现出G6PD缺乏症,高变异的多样性,包括常见的G6PD B(野生型),G6PD一(nondeficient类型)G6PD A -(非洲缺乏类型)(23]。有人建议,G6PD缺乏红细胞可能会减少细胞内寄生虫生长(24]。此外,研究表明,感染红细胞的G6PD缺乏更由单核细胞吞噬,这可能与减少相关疾病的寄生负载(24,25]。能源生产的另一个相关的酶是丙酮酸激酶(PK),这也是一个重要因素对疟疾的易感性,及其不足与减少有关生存和吞噬作用的增加parasite-infected红细胞(26]。PK缺乏是第二个最常见的原因在人类遗传nonspherocytic溶血性贫血(27]。PK的病原反应一步催化糖酵解,红细胞的能量是来自糖酵解,加拿大皇家银行缺乏线粒体。的PK基因是高度多形性,包括59个snp和几个功能丧失变异可能与降低抵抗疟疾(27]。
2.2。血红蛋白的变化
血红蛋白(Hb)、红细胞的主要化合物,是一种四聚物的蛋白,由两对与球蛋白链;每个球蛋白链与一个辅基,称为血红素组。人乙肝的遗传性疾病可以分为两大组。第一组包括Hb的结构性变化或变异,如哈佛商学院,负担沉重,HbE;第二组的人归类为合成缺陷Hb和有关减少或缺乏球蛋白链合成,与最常见的变更与α和β球蛋白链(α,beta-thalassemia resp)。
alpha-thalassemia (alpha-thal)是最常见的遗传性疾病的人口,是由于减少或缺乏α球蛋白链的合成由于删除或nondeletion突变的一个或两个身体里基因(HBA1和HBA2),位于16号染色体(28,29日]。3.7千碱基(Kb)删除alpha-thal决定最常见,也称为α+需要,有独特的潜力之间的向右交叉HBA基因。一项研究报道,α+需要轻微的疟疾发病率的增加(5]。然而,一些后来的研究报道,α+需要被关联到一个简单的疟疾发作的风险降低30.)对恶性疟疾或保护作用[31日- - - - - -35]。
Beta-thalassemia特点是降低合成β球蛋白链的基因改变β球蛋白基因(HBB)的人类球蛋白基因簇位于染色体11 [36]。杂合子的遗传特征与轻微的贫血和无效的红细胞生成,而纯合子突变与严重的贫血和过早死亡的风险。beta-thalassemia特质与相对抵抗相关恶性疟原虫疟疾(37)和防止严重疟疾形式(38]。
的单核苷酸突变(rs334)β球蛋白基因(HBB)与β多肽链的结构修改Glu6Val (HbS),导致变异哈佛商学院,可以发现无症状的杂合的状态。这变种通常被称为镰状细胞性状(hba)。1978年,弗里德曼建议抵抗的机制疟原虫红细胞的哈佛商学院可能完全是因为intraerythrocytic条件(39]。哈佛商学院去氧条件下聚合,和寄生虫成为严重影响;哈佛商学院RBC成为镰状,增加感染的红细胞的吞噬作用[40,41]。哈佛商学院的存在严重的疟疾患者少与溶血和免费的血红素水平降低42,43]。许多研究已经描述了一个协会之间的杂合子hba和抵御疟疾,超过90%防止严重的形式(44,45]。大型全基因组协会(GWA)分析严重的疟疾病例在四个不同的少数民族在冈比亚已确认HbS变体的作用在抗疟疾46]。然而,这项研究没有发现新的基因关联的特定人群基因组序列数据变化的需要。因此,很难复制设计有效的多中心研究没有信息序列变异和单体型结构的非洲人口(46]。此外,在另一个GWA研究在加纳,除了确认先前的报道在哈佛商学院的保护作用和血型啊,两个新的抗病位点被描述为重症疟疾(47]。的一个位点被发现染色体上1内的问ATP2B4基因,编码的主要钙泵红细胞;和其他轨迹显示了位于16号染色体SNP q22.2,可能与基因编码紧密连接MARVELD3,这可能影响微血管损伤内皮粘附寄生引起的红细胞(47]。
血红蛋白C (HbC)发生点突变导致Glu6Lys替换在第六的位置β球蛋白多肽链(rs33930165) [48),而血红蛋白E (HbE)结果替换Glu26Lys在位置26个β球蛋白多肽链(rs33950507) [49]。国家的纯合基因的个体表现出轻度溶血和脾肿大,而杂合的状态是无症状50]。HbE纯合个体是小红细胞的红细胞,血红蛋白浓度较低,减少的可能性,裂殖子入侵和损害的寄生虫生长变异红细胞内(51]。两种保护性因素的存在,负担沉重,HbE已经降低患恶性疟疾的风险(48,49,51- - - - - -54]。
基因改变在红细胞可能是第一个被发现的疟疾在人类基因组的进化压力。突变影响一些保护机制相关的红细胞被描述为哈佛商学院(55]。此外,一些膜细胞骨架中的多态性,表面抗原,酶机械和其他红细胞内血红蛋白的改变影响易感性和抵抗疟疾。
2.3。系统性规定血红素
疟疾的红血球的阶段期间,红细胞内裂殖子繁殖,导致这种结构的断裂和随后发布的免费乙肝进入血液循环。在活性氧(ROS), Hb释放它的血红素辅基。此外,疟原虫负责退化Hb(总数的60%到80%56]。Hb退化导致血红素释放和活性氧生成,既有害红血球的裂殖体和主机57]。免费的血红素是有害的细胞和组织,可以诱发氧化应激,炎症、细胞毒性(58),和细胞死亡59]。的疟原虫开发了一系列保护机制所带来的有害影响自由通过聚合血红素亚铁血红素在疟原虫色素,疟色素,抵消pro-oxidative铁(Fe)在原卟啉IX的影响(56]。主机也显示保护反对自由Hb细胞毒性机制。在稳态条件下,自由Hb释放血管内溶解的红细胞和快速与结合珠蛋白结合(惠普)。CD163受体表达在单核细胞/巨噬细胞在脾脏红髓,识别和内在化的Hb /惠普复杂(60]。内化Hb /惠普复杂后,血红素是通过酶降解的血红素加氧酶作用(HO-1),生产胆绿素、铁,一氧化碳(CO)。β链(β惠普的大约40 kDa,α1链(α1),合成的等位基因变异Hp1,大约是8.86 kDa,分为1和1 f;α2链(α2),合成的等位基因变异Hp2,大约是17.3 kDa [61年]。这些免费的等位基因有不同的亲和力Hb (Hp1.1>Hp1.2>Hp2.2CD163)和(Hp2.2>Hp1.2 > Hp1.1)[60]。的存在Hp2.2基因型与增加有关铁氧化还原活性和氧化应激而Hp1.1基因型(62年,63年]。此外,单核细胞可以内化Hb / Hp2.2复杂,但不是Hb / Hp1和刺激的释放促炎细胞因子(64年]。因此,Hp2.2一直在增加对各种炎症条件,包括疟疾。我们最近报道的主题Hp2.2基因型显示更高的患疟疾症状轻微的风险(相对于无症状)疟原虫感染(65年]。
HO-1诱导的实验模型的疟疾已经增加抵抗疟疾的HO-1控制heme-induced特异性的组织损伤和炎症(55,66年]。有一个(GT) n重复多态性微卫星的启动子HMOX1与增加或减少相关的基因,这是合成HO-1为了应对不同的刺激67年]。较低的个体(GT) n二核苷酸重复表达HO-1更高,而更高(GT) n二核苷酸重复与蛋白质的合成减少(67年]。这种多态性描述几位慢性退行性疾病68年- - - - - -73年在疟疾),但其作用是有争议的。一些研究结果表明,较低的存在(GT) n重复HMOX1基因与更大的机会发展严重的疟疾,这表明增加HO-1是有害的对于人类疟疾的表达式(74年,75年]。我们已经表明,受试者长形式(≥30 GT重复)HMOX1基因多态性更容易开发疟疾和炎症评分高于个人的简式(65年]。然而,在老鼠身上的研究表明HO-1非常有利于疟疾通过赋予宿主宽容疟原虫感染。镰刀Hb诱发HO-1的表达,从而导致公司生产。公司与高亲和力结合Hb自由和防止血红素的释放血红蛋白,从而降低系统水平的有害的免费血红素(55,66年]。其他HMOX1描述了基因多态性,这对应于单核苷酸多态性−1135 g > A(没有可用的rs名称)和413−> TG(没有可用的rs指定)。然而,只有最后一个SNP似乎功能重要性(67年]。
血红素减少前列腺素E2 (PGE2)的生产和TGF -β从单核细胞超氧化物dismutase-1 (SOD-1),负责解毒有害的过氧化物酶(76年]。SOD-1是一个强大的个人感染了疟疾严重程度的预测指标间日疟原虫高灵敏度比TNF -与情感α水平(77年),证实了这种酶在疟疾发病机理的重要性。初步数据从我们的小组展示了几个单核苷酸多态性之间的联系SOD-1基因和不同的表达这种酶与疟疾科目。此外,这些SOD-1单核苷酸多态性与疟疾有关个人感染症状间日疟原虫,这表明个体的遗传易感性可能改变这些学科对ROS的反应。
3所示。免疫反应
3.1。toll样受体(TLR)
toll样受体家族的跨膜蛋白存在于单核细胞、巨噬细胞、树突细胞,发挥关键作用的先天免疫反应。TLR识别病原体相关分子模式(pamp)通过胞外受体模块和启动炎症级联通过炎性细胞因子的转录,1型干扰素,趋化因子通过NF-kB或干扰素调节因子依赖途径(78年,79年]。此外,刺激通常也会导致树突细胞成熟和适应性免疫反应的诱导80年]。每个TLR都有一个独特的模式表达,细胞内定位、和信号通路,导致不同的免疫反应81年,82年]。TLR介导通过细胞内信号的至少五个不同的适配器蛋白质,包括toll-interleukin 1受体域包含适配器蛋白质(TIRAP),骨髓分化主要响应基因88 (MyD88)和toll样受体衔接分子1 (TRIF) [83年]。TLR1、2、4、5、6和10是发现在细胞外表面的细胞,而TLR3, 7, 8, 9,每一个都是一个核酸传感器,位于内质网和胞质囊泡(84年]。在疟疾感染的上下文中,TLR2和TLR4已报告来识别恶性疟原虫glycosylphosphatidylinositol (GPI),而TLR9识别已经承认报道疟原虫DNA或疟原虫色素色素(85年- - - - - -87年]。
一些常见的单核苷酸多态性TLR基因功能的重要影响配体的识别和细胞内的信号。这些snp与许多传染病和寄生虫病(88年]。几项研究相关TLR基因多态性与临床疟疾和寄生虫血症水平。两个多态性(UTR) 5′端非翻译区中所描述的TLR2基因,一双22-base删除第一个翻译外显子(22)和一个(GT) n二核苷酸重复第二基因内区(89年]。多态性,删除和短(GT) n重复,可以降低TLR2记者活动和TLR2表达式(90年]。然而,只有22个杂合的基因型与保护脑型疟疾(91年]。其他的单核苷酸多态性TLR2(没有可用的rs名称和Arg753Gln Arg677Trp rs5743708)是不确定的疟原虫来华的人口(92年]。在的情况下TLR4基因研究的更频繁的基因改变两个产生cosegregating snp (Asp299Gly, rs4986790 Thr399Ile, rs4986791),修改受体的配体结合部位(93年]。的TLR4Asp299Gly与产妇贫血的风险增加有关疟疾在孕妇和婴儿出生体重低(94年]。此外,儿童严重疟疾的风险增加1.5倍的存在TLR4Asp299Gly和2.6倍TLR4Thr399Ile [92年]。
的TLR9识别基因与严重疟疾的发病机理有关人类和实验模型。研究已经证明,TLR9-deficient小鼠存活更在脑型疟疾和antagonist-mediated TLR9识别抑制授予保护小鼠的脑型疟疾(95年,96年]。人类研究分析(rs187084−1486 c > T)多态性在启动子区域TLR9识别基因显示低出生体重婴儿的风险增加从孕妇疟疾,而寄生虫血症增加观察成人轻度疟疾(84年,94年]。然而,在大家庭和以人群为基础的协会的一项研究中,马拉维和冈比亚显示的四个最常见的单核苷酸多态性的影响TLR9识别基因,rs187084 (−1486 c > T) rs5743836 (1237 c > T), rs352139 (1174 g > A),和rs352140 (2848 g > A),重症疟疾(不相关97年]。较小的人口研究在巴西、伊朗和加纳显示这些多态性之间的关联和轻微的临床疟疾在各自的人口,提高的可能性TLR9识别基因多态性可能与一种温和的疾病(84年,98年,99年]。TIRAP / Mal与肿瘤坏死因子的交互receptor-associated因子6 (TRAF6)负责调停TLR2和TLR4的下游信号诱导促炎反应(One hundred.]。一个SNP的突变TIRAP基因(rs8177374;S180L)已经与防范疟疾(101年和对轻度疟疾的发展97年),但的协会TIRAP基因多态性与疟疾仍然是有争议的。
最近TLR在疟疾感染的重要性,特别是关于TLR2 4和9。基因改变TLR及其信号通路仍有争议。到目前为止,也没有结论性证据说明这些受体的多态性可能影响疾病的结果和效果host-genotype治疗已确定。
3.2。细胞因子
疟疾感染的个体免疫反应产生的细胞因子表达的变化。促炎Th1-type细胞因子(il - 1、il - 6、引发、il - 12、IFN-gamma和TNF -α)控制的红血球的和肝阶段的关键疟原虫感染(6,7),但这些细胞因子的过度生产也可能导致疾病表现和/或组织损伤,如大脑脑型疟疾病例。也建议抗炎th2型细胞因子(il - 4、il - 10和鉴定及)下调Th1-type细胞因子和促炎反应,从而防止恶性疟疾(科目102年]。此外,宽容对疾病的新概念表明预防疟疾。与电阻不同,宽容并不影响病原体负担但减少组织损伤和其他病理影响病原体引起的疾病或免疫反应103年]。这个公差可能是由于影响个体的基因档案,和哈佛商学院和HO-1表情是最疟疾(描述机制55,66年,104年]。
肿瘤坏死因子-α促炎细胞因子,吸引了特别感兴趣,因为它在宿主防御模棱两可的活动和脑型疟疾和其他严重并发症的发病机理105年]。高浓度的TNF -α相关的发病机制与疟疾相关症状,如发烧、感染和严重的形式,如脑型疟疾(106年,107年]。然而,肿瘤坏死因子-α也一直与强有力的抗寄生虫的存在活动有关,和持续的高水平的细胞因子导致快速改善发热和减少寄生虫血症(108年,109年]。基因改变的肿瘤坏死因子基因与不同人群在几项研究中所描述的世界,有时相互矛盾的结果。人群易感性的差异或抵抗疟疾肿瘤坏死因子单核苷酸多态性可能是由于不同民族之间的进化压力,以及不同的寄生虫压力和严重形式的疾病的发病率。在冈比亚,单核苷酸多态性肿瘤坏死因子−308 g > A (rs1800629)和肿瘤坏死因子−238 g > A (rs361525)与脑型疟疾的风险增加和严重疟疾贫血,分别为(110年,111年]。研究在加蓬的关联肿瘤坏死因子−308 g > A多态性与疟疾再感染和较短的间隔肿瘤坏死因子−238 g > A多态性与疟疾预防轻度症状(23,112年]。在斯里兰卡,肿瘤坏死因子−308等位基因与严重疟疾和其他感染(113年]。在另一项研究在Mynamar,TNFPD等位基因单体型(−238克;−308克;−857 t, rs1799724;−1031 t, rs1799964)与对脑型疟疾的易感性增加有关,因为转录因子oct - 1结合肿瘤坏死因子−857 tTNFPD等位基因而不是肿瘤坏死因子−857 cTNFPA,B和等位基因和与促炎NF -交互B亚基转录因子在相邻p65结合位点(114年]。其他研究显示之间没有联系肿瘤坏死因子基因多态性和严重疟疾在肯尼亚、马拉维、马里、坦桑尼亚和印尼(111年,115年- - - - - -117年]。它已经表明lymphotoxin-a (LTa),属于肿瘤坏死因子家族,疟疾(扮演着重要的角色116年]。自本公司与TNF受体结合TNF-R1 TNF-R2, TNF和LTa可能施加的影响通过相同的受体。英国网球协会多态性可能影响抗疟疾在人类,和两个单核苷酸多态性描述:英国网球协会C + 80 (rs2239704)和英国网球协会+ 252 g (rs909253)。第一个是一个SNP,允许特定的转录阻遏ABF-1绑定,因此,被认为是一个低LTa-producing等位基因,已经降低恶性疟原虫寄生虫血症在疟疾流行布基纳法索但不伴有严重的疟疾在冈比亚118年- - - - - -120年]。苏格兰民族党rs909253报道影响本公司生产(121年),但不伴有严重的疟疾在斯里兰卡(113年]。单核苷酸多态性(rs2239704和rs909253)据报道不与重症疟疾在从冈比亚的一项研究中,肯尼亚、马拉维、和印尼(111年,116年]。
染色体区域5 q31-33包含几个重要的基因编码分子,如细胞因子、生长因子和生长因子受体,参与了免疫力疟原虫感染(122年]。5 q31-33区域包含基因编码细胞因子IL-3, il - 4, IL-5, IL-9, IL-12B,使用IL13,和其他基因,如免疫激活干扰素调节因子- 1(123年]。关于血液感染基因控制的水平,连锁分析研究已经证明的参与与寄生虫血症5 q31-q33地区人口从喀麦隆和布基纳法索124年,125年]。无症状的寄生虫密度还与染色体5问从塞内加尔的一项研究中126年]。全基因组关联研究的证据显示三行强烈提示轻度疟疾攻击之间的联系6 p25.1和12之间如地区和20 p11q11地区和寄生虫密度无症状的患病率塞内加尔的孩子(127年]。此外,在这项研究中,一个基因与疟疾感染5 q31-q33也发现,证实了这种基因的重要性地区疟疾感染的易感性127年]。
1型辅助T淋巴细胞可能通过释放干扰素-防护γ激活巨噬细胞,破坏寄生红细胞,促进生产的调理的抗体,并帮助消灭寄生虫在肝循环(128年]。然而,干扰素,γ也有促炎效应,可能导致疾病的严重程度(129年,130年]。研究报告之间的联系IFNG基因多态性和对疾病的易感性。的第一个内含子IFNG包含一个高度多态基因CA-repeat微卫星的12 CA-repeat等位基因与高水平的IFN -相关联γ生产体外(131年),它与一个SNP等位基因有关IFNG+ 874 t (rs62559044),恰逢一个假定的NF -β结合位点(132年]。在冈比亚,没有证据表明一个强大的协会之间严重的疟疾和12 CA-repeat等位基因IFNG+ 874 (rs62559044)多态性观察(133年]。然而,14 CA重复(IFNGCA14)厘米恶性疟原虫来华的孩子,IFNG−183 g / T(没有可用的rs名称)和IFNG14 (CA) / (CA) 14个基因型与简单的疟疾比儿童更频繁的脑型疟疾患儿从马里134年]。
有关IL-13,一个SNP−1055 t > C (rs1800925)显示重要的协会与保护从重症疟疾在泰国135年]。协会的映射IL-13疟疾基因使用相同的主题显示只有rs1881457位于启动子区域,这是与rs1800925连锁不平衡,表现出显著的协会有严重疟疾(123年]。此外,两个单核苷酸多态性(rs848 rs1881457)IL-13基因被发现明显不同的人经历了一个或多个疟疾袭击在过去10年,那些没有在斯里兰卡(136年]。
il - 12是一种促炎细胞因子,促进红血球生成的反应在感染疟原虫寄生虫。低水平的il - 12与疟疾的发病机理有关儿童和多发地成年人通过促进干扰素γ从先天免疫系统的细胞释放,而高水平的细胞因子与重症疟疾(137年]。细胞因子il - 12是一个二聚体组成的35-kD亚基编码的IL12A基因(染色体3 p12-q13.2)和40-kD亚基编码的IL12B基因(5号染色体q31-33)施加其影响通过受体编码的免疫反应IL12RB1和IL12RB2(138年]。启动子区域的突变IL12B,IL12B-pro(rs17860508)与易感性有关脑型疟疾(139年,140年]。这种多态性影响基因表达和细胞因子的产生和一氧化氮(4 bp少)141年]。此外,多态性IL12A(rs2243140)和IL12RB1(rs429774)授予保护严重疟疾贫血(138年]。
il - 4是与多个immune-modulating功能的多效细胞因子在几个细胞(142年]。il - 4中扮演一个重要的角色在IgE抗体抗疟反应和调节前体辅助细胞的分化到Th2子集,调节体液免疫(122年,143年]。几个多态性il - 4基因已经被描述,描述的四个多态性与启动子区域IgE总产量(144年- - - - - -146年]。尽管il - 4−589 c > T (rs2243250)影响IgE水平,没有与重症疟疾(122年,147年]。然而,最近的一项研究,评估了11个多态性的影响IL4基因易感性疟疾在马里发现了一个基因之间的联系IL4VNTR (rs8179190)等IL4突变(−33 c / T;rs2243267;rs2243268;rs2243282)患有严重疾病、支持的观点IL4疟疾严重程度的基因改变可能是一个风险因素(129年]。
il - 1是一个内生致热源,扮演着一个重要的角色在人类宿主先天免疫反应疟原虫感染(148年]。两个不同的基因(IL1A和IL1B)编码il - 1,位于2 q14染色体区域,一个区域还包含il - 1受体基因类型1和2 (ILR1和IL1R2)、il - 1受体拮抗剂(IL1RN),其他同源基因,没有特点(149年]。的快速诱导il - 1β可能有助于控制入侵疟原虫通过诱导急性炎症反应作为第一道防线的一部分;然而,il - 1的生产过剩β可能会引起严重的致病效应(150年]。三种不同的启动子区域的单核苷酸多态性IL1B基因(−3737 g > A,没有可用的rs名称;−1464 g > C,没有可用的rs名称;−> 511 G, rs16944)与il - 1相关联β等离子体水平(151年]。的IL1B−511等位基因与风险增加有关的严重疟疾贫血和降低il - 1的含量β(123年]。在另一项研究在冈比亚、进行重大的变化之间的联系IL1A+ 4845 g > T (rs17561)和IL1B+ 3954 c > T (rs1143634)与疟疾症状有关148年]。
il - 10是一种抗炎th2型细胞因子主要由单核细胞和淋巴细胞产生的,和il - 10展览各种效果的调节免疫反应,包括下调促炎的表现(1型)的免疫反应152年]。的il - 10基因位于染色体1 q31-32在启动子区域,包括定义良好的snpil - 10−> 1082 G (rs1800870),il - 10−819 t > C (rs1800871),il - 10592−> C (rs1800872) (153年]。苏格兰民族党单体型与易感性有关疟疾严重贫血和功能性il - 10的血浆浓度的变化,TNF -α和il - 12154年]。然而,其他研究显示没有证据表明的多态性之间的联系il - 10基因和疟疾严重程度(155年]。冈比亚的一项研究显示,单体型之间的一个关联五个snp (+ 4949 g, rs3024500 / + 919 c, rs1518110 /−627 g, rs1800872 /−1117 c, rs1800896 /−3585 t, rs1800890)和抗脑型疟疾和严重的贫血156年]。
几单核苷酸多态性影响职业的水平和抗炎细胞因子在疟疾感染,可能导致这些分子之间的不平衡,有利于增加主机的易感性疟原虫。因此,免疫反应中的多态性可能影响宿主病宽容对抗疟疾。
3.3。免疫球蛋白受体和一氧化氮(NO)
受体免疫球蛋白的Fc片段(FcyRs)提供一个重要的体液和细胞免疫反应之间的联系。有三个家庭FcyR (I, II, III)。FcgRs的主要功能是辅助细胞的激活对病原体;因此,FcgRs分子在宿主防御感染至关重要157年]。的三个类FcgR (FcgRI FcgRII, FcgRIII),低亲和力的FcgRII类是分布最广泛的158年]。的足球俱乐部γRIIA包含一个重要SNP基因G >替换该地区负责编码的配体结合域组氨酸(H)取代精氨酸(R)在131位置在细胞外的域(没有可用的rs指定)。球蛋白结合人体IgG1和IgG3,但是足球俱乐部γRIIA H131异型展品更高的亲和力IgG2 IgG3比足球俱乐部γRIIA R131球蛋白,但没有有效结合IgG4 [159年]。的足球俱乐部γRIIA H131球蛋白是唯一的俱乐部γIgG2 R结合高亲和力,这等位基因是至关重要的微生物与IgG2调理吞噬作用和清除免疫复合物含有IgG2 [160年,161年]。此外,保护作用的IgG2疟疾感染被描述,其中包括通过Fc免疫效应细胞的激活γRII [162年]。的RR131基因型可防止高水平的寄生虫血症,而HH131基因型与易感性有关重症疟疾寄生虫负担(高158年,163年,164年]。一个额外的研究显示之间的关联FcgRIIA-RR131基因型和严重疟疾(165年]。
没有是一个高度扩散性的脂质soluble-free激进,介导宿主的抗重症疟疾和其他疾病。生产没有和细胞表达enzyme-inducible一氧化氮合酶(NOS2)与防止恶性疟疾(166年]。没有反对的保护作用疟原虫反映了寄生虫杀死通过活性氮代谢物和减少内皮细胞粘附分子(167年,168年]。在人类,没有产生通过精氨酸酶转换L-citrulline使用三种不同的没有合成酶(NOS),和NOS2通过应对病原体和诱导促炎细胞因子(166年]。几个多态性NOS2基因与疟疾严重程度有关。在冈比亚,苏格兰民族党NOS2−954 g > C(没有可用的rs名称)与抗重症疟疾(169年),而在另一组冈比亚的主题,短形式的多态微卫星(CCTTT)NOS2转录起始点与致命的疟疾有关(170年]。然而,在坦桑尼亚,无论是NOS2−954 g > C多态性和CCTTT重复与重症疟疾(有关171年]。另一个SNPNOS2−1173 c > T(没有rs指定可用),与保护儿童脑型疟疾在坦桑尼亚和肯尼亚疟疾个人严重贫血(172年]。然而,之间没有联系NOS2多态性和易感性疟疾是描述166年]。
FcgR受体和疟疾是重要的分子参与的结果,和一些研究试图将这些基因的突变与开发恶性疟疾的敏感性。然而,结果是相矛盾的,而结论尚未确定。
4所示。Cytoadherence机制
的一个特有的特征恶性疟原虫介导的粘附是疟疾感染红细胞毛细管内皮(173年]。这种联系有助于恶性疟疾的病理,因为它会导致微血管阻塞和抑制免疫反应对寄生虫(174年,175年]。这粘连是一种可能的机制恶性疟疾的发病机理,如脑、胎盘疟疾(176年- - - - - -178年]。粘附分子包括细胞间粘附分子1 (ICAM-1 CD54),血小板和内皮细胞粘附molecule1 (PECAM-1 CD31),血管细胞粘附molecule1 (VCAM-1),血小板反应蛋白,E-selectin, P-selectin, CD36,硫酸软骨素179年]。致命的表现型的另一个特点,导致的发病机制恶性疟原虫是能够形成圆花饰,感染红细胞的属性绑定未感染的红细胞形成的这些细胞团(180年]。负责花结的毒性的机制包括微脉管系统阻塞的血液寄生虫血症高,有利于入侵裂殖子和免疫逃避181年- - - - - -183年]。花结的过程是通过配体介导的绑定的恶性疟原虫红血球膜protein1 (PfEMP1)表达了受感染的红细胞的膜在各种感染红细胞受体,如血清组件,血型抗原a和B, glucosaminoglycans,补体受体1 (CR1) [184年]。
解剖的研究致命的脑型疟疾或严重的疟疾患者贫血显示感染红细胞的封存疟原虫对大脑血管内皮细胞粘附分子的表达增加,尤其是ICAM-1 [185年]。Killifi的一项研究的结果(肯尼亚)证实了这种联系,表明感染红细胞的粘附是最高的脑型疟疾而无症状组(186年]。ICAM-1 (CD54)是一种免疫球蛋白super-family的成员,在疟疾易感性及其作用不仅限于与PfEMP1[的交互187年]。ICAM-1结合淋巴细胞抗原关联(LFA) 1、促进白细胞的运动和活动期间血脑屏障以外的自然杀伤细胞恶性疟原虫感染(188年,189年]。两个单核苷酸多态性中描述ICAM-1的基因,ICAM-1 Killifi(rs5491)的结果替换的赖氨酸蛋氨酸在56个编码序列的位置,那么可以多态(rs5498 K469E) [187年]。的ICAM-1 Killifi多态性与有关电阻(190年,191年和对恶性疟疾的易感性192年]。然而,后来的研究在冈比亚、泰国、塞内加尔、尼日利亚和肯尼亚报道之间没有明显的联系疟疾表型和ICAM-1Kilifi或外显子的SNP确认6 (rs5498) [187年,193年- - - - - -197年]。
大多数恶性疟原虫绑定到CD36抗原分子,因此内皮受体CD36被认为是最重要的隔离受感染的红细胞(186年]。CD36是一个88 kda糖蛋白表达内皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。然而,在ICAM-1相比,这个分子不是脑毛细血管内皮细胞的表达(198年]。作为受体CD36几个配体,包括低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),胶原蛋白,thrombospodin,阴离子磷脂和参与巨噬细胞融合诱导通过il - 4 (199年]。突变CD36受体基因与保护相关或对恶性疟疾的易感性。CD36的缺乏可能是通过两个snp诱导CD36基因(T1264G外显子10,rs3211938和G1439C外显子12日没有rs指定可用),它编码的截短蛋白表达在高频率严重疟疾患者在冈比亚,坦桑尼亚和肯尼亚的病人199年- - - - - -201年]。本协会是在印度的一项研究证实,显示一个协会的存在突变等位基因杂合的个体(1264 t > G外显子10)防止严重疟疾(202年]。的筛选CD36基因来自泰国的疟疾患者确定了两个单核苷酸多态性在启动子区域(−14 C和−53 g > T, T >没有rs指定可用),防止脑型疟疾和一个微卫星多态性基因内区3和12 TG重复,与降低脑型疟疾的风险(203年]。基因改变的CD36基因影响疟疾的结果,无论这个分子的多态性确定不同的结论,也许反映了种群差异和临床疾病的光谱。
Platelet-endothelial细胞粘附分子1 (PECAM-1 / CD31)表达在造血和内皮细胞。粘附分子被确认为感染红细胞的内皮受体恶性疟原虫(204年]。的PECAM-1基因多态性,多态性几个曾被描述在细胞外的域(外显子3 rs668 L / V,外显子8 rs12953 S / N, rs1131012外显子12 R / G)和启动子区域(GATA-2) [205年]。纯合子个体与L125V S563N snpCD31基因与风险增加有关开发脑型疟疾在泰国206年]。然而,在肯尼亚和巴布亚新几内亚,观察L125V SNP的疟疾没有联系(205年]。此外,一个SNPPECAM-1基因外显子3 rs668 L / V)被确认为一个风险因素对疟疾流行地区,但这种基因表现出显著与防止疾病协会nonendemic区域(202年]。的第3外显子的突变CD31基因可能影响炎症的规定,因为它是目前在第一IgG-like域PECAM-1分子,已与嗜血的附着力和调节白细胞轮回(207年,208年]。因此,尽管基因改变的影响水平的粘附分子,多态性也可能改变蛋白质分子结构和损害其他分子的亲和力与疟疾的免疫发病机理有关。
补体受体1型(CR1 / CD35)是一个膜糖蛋白表达在不同的细胞,包括红细胞,单核细胞,B细胞和T细胞,单核细胞,树突状细胞(209年]。CR1高亲和性结合C3b和C4b组件并扮演着重要的角色在清除免疫复合物(210年]。CR1中也扮演了重要的角色在调理素作用和补体激活的控制209年]。相关的表达对红细胞CR1花结的形成,这一现象的结果表面粘附PfEMP 1感染红细胞的膜受体未感染红细胞(180年,211年,212年]。这个过程会导致严重疟疾的发病机制,因为它会导致脑毛细血管和阻塞的增加对重症疟疾贫血(186年,213年]。此外,血液中的红细胞CR1结合免疫复合物通过免疫粘附和移除的过程通过白细胞均摊在肝脏和脾脏214年]。学科水平较高的红细胞CR1是更有可能形成圆花饰和导致细胞团的封存在大脑和其他重要器官的微脉管系统(180年]。此外,高水平的CR1还携带免疫复合物,这可能被单核细胞和内皮细胞产生促炎介质(184年]。对红细胞CR1基因决定的水平和相关HindIII限制片段长度多态性(RFLP)的突变CR1基因。7.4 kb纯合子的主题HindIII基因组片段(H等位基因)高水平的红细胞CR1,而6.9 kb基因纯合个体HindIII片段(l等位基因)表现出低表达霍奇金淋巴瘤杂合的个体表现出中介水平CR1红细胞的膜(211年]。协会的多态性与敏感性或耐药性疟疾是矛盾的。在冈比亚和其他非洲人口,一个重要的关联l等位基因和保护从重症疟疾没有被观察到193年,215年]。在泰国,噢严重疟疾的基因被证明是一个风险因素(216年,在巴布亚新几内亚,个人的杂合的l等位基因(霍奇金淋巴瘤)与防止重症疟疾(217年]。一个新的启动子区域的多态性CR1基因(rs9429942)与更高水平的红细胞CR1的表面上,防止脑型疟疾在泰国218年]。不同的关系CR1与疟疾基因型可能与疟疾的地方的特性在不同地区和下或高估CR1的实际水平和之间的相互作用CR1和其他基因改变(184年]。
5。结论
在过去的几年中,科学出版物的数量的增加与遗传易感性相关的疟疾和严重形式的这种疾病已被观察到。由于技术的进步,研究snp的交换研究使用先进的分子生物学与复杂的基因测序和分析软件。的基础上发现新的功能基因突变改变一些蛋白质的表达从根本上与疟疾发病机理,可以个性化病人护理取决于宿主基因型,正如前面演示(219年]。然而,分子流行病学研究的解释总是应该谨慎,因为不同的功能和频率的多态性观察到不同人群的不同民族之间不同的进化压力。
疟疾的临床表现主要是被受感染红细胞的溶解和随后的免疫和炎症反应。因此,它是理解的关键的角色在这个通路中基因改变可能影响疟疾的疾病严重程度的结果。此外,它应该被观察到,不仅仅是一个遗传改变,而是一组遗传因素的组合可能会影响敏感性或耐药性疟疾(图1)。研究结果已经表明,个体遗传因素必须考虑预防严重疾病和个人对治疗的反应。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者要感谢西班牙de Ciencia e Tecnologia (INCT)财政支持。作者还要感谢Jorge Tolentino Marcio桑塔纳,Adorielze雷特技术和后勤支持。从我们的实验室工作了这是通过从FINEP赠款,支持CNPq, FAPESB。m . s . Goncalves和m . Barral-Netto CNPq高级调查员。