甲苯咪唑的新咀嚼配方安全预防性化学疗法干预治疗儿童的国家Moderate-to-High土壤传播寄生虫感染的患病率

文摘

的主要目的是评估新的咀嚼片的安全性和耐受性制定甲苯咪唑治疗土壤传播寄生虫(某事)≤10岁儿童感染的目的使用该配方在预防化疗方案和扩大治疗孩子无法吞咽固体平板电脑。在这个非盲、单臂,第三阶段研究奔巴岛,桑给巴尔,坦桑尼亚,2到10岁儿童(平均年龄:4岁)被接种一剂甲苯咪唑500毫克咀嚼片。安全评估剂量后30分钟,3天后。的390名儿童(98%)完成了研究中,195名(55%)≥157(45%)没有某事感染和感染基线。最常见的某事感染鞭虫trichiura(51%)、钩虫(16%),和蛔虫(7%)。治疗诱发不良事件(流泪),11%的儿童。没有差别比例的儿童经历之间流泪的年龄层2 - 5年,6 - 10年。只在2 - 5岁儿童腹泻被报道。之间没有相关性观察的类型或百分比AEs和存在或感染的严重程度。甲苯咪唑的单剂量500毫克咀嚼片是安全的和良好的耐受性在2 - 10岁儿童。

1。介绍

土壤传播寄生虫(某事)感染(例如,蛔虫,鞭虫trichiura,和钩虫(Necator也和钩虫属duodenale)),一群被忽视的热带疾病(被忽略),影响全世界约14亿人,主要在热带和亚热带地区的孩子(1]。经常被这些肠道寄生虫感染导致腹泻、营养不良、贫血、发育不良、认知发展障碍,减少儿童的入学率和性能,和,因此,降低生产率作为成年人(2,3]。

根据最近的世界卫生组织(世卫组织)估计,全世界约有8.83亿儿童需要治疗这些疾病,其中3亿已经严重的发病率4]。为了控制这些感染,她发起了一个预防化疗(PC)策略基于大规模药物治疗项目(mda)除寄生虫脆弱的高危人群,如学前儿童学龄儿童和育龄妇女,通过几个公私伙伴关系与制药公司(5]。孩子们就是这样一个倡议没有蠕虫(CWW)计划,成立于2005年,是一家合资企业工作组的儿童生存和发展和强生(Johnson & Johnson),已用500毫克甲苯咪唑固体口服平板电脑在2007年以来的mda (6,7)现在已承诺每年捐款2亿平板电脑的甲苯咪唑扩大某事控制。

甲苯咪唑500毫克片剂单剂政府批准某事感染的治疗在儿童和成人人口8),已经销售了超过40年。尽管甲苯咪唑对某事感染有效,再感染几乎肯定会发生在流行地区由于受污染的水和卫生设施不良。出于这个原因,某事PC程序的目的不是疾病的治疗,而是控制疾病严重程度减少和感染者的虫负荷低于阈值与发病率相关联通过定期驱虫治疗(8]。此外,减少虫负荷减少疾病传播到家庭和社区成员。

单剂量方案使得本产品适合PC干预措施。唯一公认的限制这种药物提供一个坚实的平板电脑的年轻的孩子,特别是那些< 5岁,可能无法吞下平板电脑。世卫组织建议儿童咀嚼片< 5岁;对于那些3岁以下,咀嚼片被压碎,用少量的水管理减少窒息危险(8]。新的甲苯咪唑500毫克咀嚼片因此开发扩大岁下儿童的治疗1年电脑活动,提高易用性在年轻的孩子可能不能或愿意吞下平板电脑。

的临床药物动力学500毫克咀嚼甲苯咪唑片曾在18名健康成人志愿者学习。等离子体浓度(最大浓度()和曲线下面积(AUC)的甲苯咪唑500毫克咀嚼片被发现是高63%和100%,分别比目前市场上甲苯咪唑500毫克固体平板(数据文件)。然而,由于固有的药物的生物利用度差(< 10%),绝大多数的咀嚼甲苯咪唑仍然在发挥其疗效的肠道流明(9,10]。由于甲苯咪唑是吸收不良,增加血清药物浓度峰值和总药物暴露63%到100%的观察与新甲苯咪唑500毫克咀嚼片配方不太可能大幅改变管腔内的胃肠道甲苯咪唑的浓度,而且,因此,与咀嚼功效配方将类似于固体配方的平板电脑。然而,由于咀嚼片与一个更高的系统性风险,目前的研究进行评估这个咀嚼片的安全性和耐受性的年龄在2 - 10岁儿童为某事moderate-to-high流行区感染,才可以考虑电脑干预MDA项目。

2。材料和方法

2.1。研究人群

这项研究包括2到10岁儿童生活在一个高流行区域(奔巴岛,坦桑尼亚)寄生虫感染的流行。根据病史、体格检查和生命体征,所有入学儿童健康;所有能够咀嚼甲苯咪唑咀嚼片。所有的女孩premenarchal参加这项研究。排除标准包括历史临床上重要的肝或肾功能不全;疑似大规模肠道寄生虫感染;过敏症在咀嚼甲苯咪唑或任何惰性成分配方或其他在苯并咪唑类药物;西咪替丁治疗疗法和抗癫痫药物,如苯妥英,这可能影响甲苯咪唑的生物利用度;历史的食用含有甲苯咪唑的任何药物或其他治疗某事进入研究之前30天内感染。

研究协议是桑给巴尔医学研究理事会批准的伦理委员会,研究符合伦理原则源于赫尔辛基宣言和按照国际会议协调良好的临床实践指南,适用的监管要求,符合各自的协议。孩子的父母或其合法接受代表前提供书面知情同意参与这项研究。

2.2。研究设计

这是一个非盲、单中心,单剂量、安全研究在桑给巴尔奔巴岛,坦桑尼亚组成的筛查期和非盲治疗阶段的3天。在第一天的非盲阶段,符合孩子们管理甲苯咪唑500毫克咀嚼片的研究人员确保平板电脑是正确咀嚼和吞咽。

感染的程度取决于蛋数量基线粪便样本,Kato-Katz评估的方法(11]。孩子们认为没有感染如果没有鸡蛋出现在评价;光感染如果鸡蛋每克粪便样本的数量是1 - 4999答:蛔虫,1 - 999t . trichiura钩虫,1 - 1999;中度感染,如果鸡蛋每克粪便样本是5000 - 49999答:蛔虫,1000 - 9999t . trichiura钩虫,2000 - 3999,根据世界卫生组织的分类(12]。儿童感染多种寄生虫的分类是根据最严重的感染。

2.3。安全评估

安全分析集包括所有儿童接受研究药物。安全评估在两个年龄层(2 - 5岁儿童老人和孩子年龄在6 - 10岁)通过检查发生率、严重程度、关系来研究药物和类型的不良事件,并改变从基线到研究结束时,尽早撤军/访问在体检和生命体征测量。治疗诱发不良事件(流泪)记录在30分钟后剂量和3天后。流泪是评估的直接观察孩子,家长或监护人报告的,或两者兼而有之。粪便样本收集在基线(剂量之前)被利用来关联程度的感染时,这些患儿的流泪的频率和严重程度。安全数据分析和分层的基线蛋。甲苯咪唑的药物可能会影响生物利用度是不允许的。其中包括,但不限于西咪替丁、抗癫痫药苯妥英等ethotoin和卡马西平。

2.4。统计分析

总共有375名儿童被计划加入到研究假设退出率20%,以确保大约300名儿童将完成这项研究。这将给一个90%概率检测发生的不良事件发生率为百分之一。

不良事件的频率和严重程度与寄生虫感染强度基于基线粪便样本量化评估。对于每一个不良事件,孩子有经验的比例至少1总结了给定事件的发生。

3所示。结果

3.1。病人性格和基线特征

本研究从2010年2月24日到2010年3月12日进行。总共有396名儿童被录取的390名(98%)完成了这项研究。396年入学的孩子,271(68%)的孩子们的年龄在2年到5年(平均(SD)年龄:3.5(1.07)年),125(32%)孩子们年龄之间6年至10年(平均(SD)年龄:7(1.2)年)。儿童在性别的分布类似于52%的男孩和48%的女孩。大部分孩子是黑人和非洲(99%)(表1)。

接受研究的396名儿童药物,193名(49%)儿童服用研究药物和水,其中包括141个(73%)2 - 5岁的孩子和52例(26.9%)6 - 10岁的孩子。甲苯咪唑片闯入了一半或季度,可以更加轻松地使咀嚼为31个儿童(7.8%)总体而言,包括29(93.5%)2到5岁的孩子。六个孩子都退出研究由于不服从,平板电脑不是咀嚼却吞下;在这些孩子的第2,平板电脑是分散在水中促进吞咽而在剩下的4药物未被执行。

3.2。基线某事感染

基准蛋数量评估在粪便样本是352年(89%)儿童进行确定基线某事感染(表1)。总共有195(55%)儿童1或更多某事感染基线,主要t . trichiura感染((51%))其次是十二指肠虫((16%))和答:蛔虫感染([7%])。双重感染被报道在38(11%)的孩子t . trichiura和钩虫,13(4%)儿童答:蛔虫和t . trichiura感染。三重感染(答:蛔虫,t . trichiura和钩虫)报告了8例(2%)儿童(表2)。

更多的孩子的年龄层(6到10岁)(71%)有一个或多个某事感染(s)与年幼的孩子(2至5岁)(48%)。的双重感染的频率t . trichiura,钩虫是高6至10岁的儿童相比,2到5岁的儿童(16%和8%)。三重感染的频率答:蛔虫,t . trichiura和钩虫也更高(4.5%)在6至10岁的儿童相比,2到5岁的儿童(1%)。

3.3。安全评估

总的来说,44(11%)最常见儿童报道的至少一个TEAE流泪(≥5报道儿童)包括腹泻(3%)、发热、淋巴结病(2%),和咳嗽(1%)(表3)。流泪的频率相似的两个年龄组之间,除了腹泻,报道仅在2至5岁儿童(10个孩子(4%))。其中,5儿童没有寄生虫感染,而4孩子们光寄生虫感染和寄生虫强度的评价不了一个孩子。9(2%)儿童报道至少有一个TEAE 30分钟后剂量(6 2至5岁儿童和3 6到10岁儿童)与10(2.5%)儿童(9 2至5岁儿童和1 6 - 10岁的孩子)报告至少一天TEAE 4。30分钟后发生的流泪剂量包括肿胀颈/颌下淋巴结()、发热和咳嗽(每个),腹泻,黄疸、呼吸困难和呼吸速率异常(每个)。流泪都是轻度至中度强度。

没有特定的存在之间的相关性观察或基线寄生虫感染的严重程度和频率的流泪,意味着生命征值和体格检查。流泪的孩子的比例相似的光寄生虫感染基线(23(13%)的181名儿童)和那些没有寄生虫感染在基线(18(11%)的157名儿童)(表4)。

流泪,只有适度差别的比例与光寄生虫感染发热的孩子(7(4%)的181名儿童)与孩子没有感染(4(3%)的157名儿童),中度感染(0的14个孩子)。4个孩子没有任何感染的发热,两个孩子有发热后30分钟内剂量而其余的孩子有或没有寄生虫感染和发热,发热开发甲苯咪唑治疗后1 - 3天内。14个孩子中就有一个温和的寄生虫感染的报道头晕并没有报道其他组(表4)。

没有死亡或严重流泪在本研究报告。没有流泪了中止学习。

4所示。讨论

桑给巴尔岛的热带气候,是高度密集,岛屿上的100万人生活在不卫生的环境中生活。所有这些因素维持高患病率、高某事感染的传播。奔巴岛桑给巴尔、坦桑尼亚、某事感染的发病率高(约70%)13),因此一个研究中心在奔巴岛能够提供足够数量的学龄前和学龄儿童与某事感染被选为研究。在桑给巴尔岛,寄生虫控制程序基于周期化疗在学校儿童甲苯咪唑(500毫克)阿苯达唑(400毫克),或吡喹酮(40毫克/公斤)是1995年以来持续。消除淋巴丝虫病等干预措施基于社区每年治疗+阿苯达唑伊维菌素进行了从2001年到2006年。由于这些驱虫药干预之前,完成某事感染强度在这项研究中被发现主要光;然而,这一发现仍然相对较高的患病率特别的t . trichiura反映了这种生物的高再感染和低敏感性的单剂苯并咪唑治疗。

目前,四个antihelmintics通常用于治疗某事感染是左旋咪唑、噻嘧啶,苯并咪唑驱肠虫剂(甲苯咪唑和阿苯达唑)(14]。其中,左旋咪唑和噻嘧啶显示的影响有限t . trichiura(15]。政府的公共卫生安全的社区或学校活动及其安全性回顾这些药物可以由nonhealth人员(如教师、社区药物分布)经过简单的训练和以最小的医务监督5]。

甲苯咪唑证明效率和耐受性,适合电脑活动由于其单剂量500毫克的平板电脑方案。甲苯咪唑有一个健壮的安全性(16]。然而,必须使用的配方,这样它可以治疗最年轻,最脆弱的时候,孩子们处于危险之中。年幼的孩子(即。,those <5 years old) may not be able to swallow the 500 mg tablet and the WHO recommends that these children be treated with chewable tablets in PC programs. Since only 500 mg mebendazole solid oral tablets are currently available for use in these programs, children with STH infections may go untreated, which could lead to compromised growth and development in addition to reinfection of their treated older siblings and other family and community members. In an effort to treat the younger children, sometimes tablets are crushed and administered with water; however, this requires additional work and the medicine is bitter, making this a less-than-ideal method of treating the youngest children. Liquid formulations or suspensions available for young children are not practical for use in the MDA programs due to cost concerns and storage limitations. A chewable tablet formulation, which can be crushed and administered with a small amount of water for those under 36 months, can be administered successfully to young children with a low rate of choking. Data from Madagascar’s vitamin A plus deworming round in October 2006 and Rwanda’s measles campaign in September 2006 reported choking of the deworming tablet in 1% and 0.1% respectively of the children aged 1 to 3 years [8]。值得注意的是,没有窒息的报告500毫克咀嚼甲苯咪唑片在当前的研究中。

500毫克咀嚼甲苯咪唑的平板电脑,因此,开发治疗儿童感染为某事这样MDA项目。在最近的研究中,这个咀嚼甲苯咪唑片的安全性证明是类似于目前市场上甲苯咪唑固体口服平板电脑(6]。

尽管没有孩子有严重感染包括在当前的研究中,可用数据表明,甲苯咪唑的安全性咀嚼片不是与感染的类型或学位。本研究报告的不良事件的发生率很低(11%)和比较与先前的研究与阿苯达唑(17]。一般报道流泪在这项研究包括发热、腹泻、淋巴结病,咳嗽。这些发现与甲苯咪唑(类似报道18]。因为该研究没有安慰剂比较器,没有药品不良反应可能的决心。然而,应该注意的是,只有一个不良事件(腹泻)被研究者认为是可能与甲苯咪唑相关的管理。

所有6个孩子(2%)从研究停止这样做由于不遵守这项研究药品管理局(6个孩子所吐出的研究药物,拒绝咀嚼和吞咽药物,或悬浮在水中的药物来促进吞咽)。此外,近一半的孩子(49%)服用研究药物和水的73%是2到5岁的儿童。对于一些孩子来说,特别是那些年龄在2到5年,打破了甲苯咪唑片成碎片,使他们可以更加轻松地咀嚼平板电脑。是否不服从或咀嚼或吞咽困难的味道,质地,或大小的平板电脑是未知的。在那些不合规的年幼的孩子,十分谨慎合作和他们的照顾者(主要是母亲)说服孩子咀嚼和吞咽药片。孩子们从来没有被迫咀嚼或吞咽药片,然而,在某些情况下,需要大量的时间来完成这个过程。这方面应该考虑在活动当数以百万计的孩子对待,时间可以是一个迫切的需求。

本研究将促进咀嚼甲苯咪唑的生产,可以更容易地管理孩子的年龄范围2到10年某事流行地区。在这些孩子们,尤其是年轻一辈的,某事感染可能会影响大脑和认知发展19,20.),这对他们的工作能力产生重大影响和富有成效的生活。因此,某事感染儿童中产生巨大影响个人、社区和一个国家的经济生产力使这些感染严重的全球卫生问题与深远的健康和经济后果19]。强生公司的年度捐赠承诺的甲苯咪唑500毫克片剂自2011年以来,已从50到2亿扩大和咀嚼片,一旦获得批准,将治疗个人的年龄范围扩大到封面学龄前儿童与健康有关的好处。

5。结论

单剂甲苯咪唑管理局500毫克咀嚼片被发现是安全的和良好的耐受性在2 - 10岁儿童。这种替代配方可能有助于PC运动治疗年轻吞咽有困难的孩子目前使用固体平板电脑。

信息披露

詹森研发,lC(原强生制药研发L.L.C.)为这项研究提供了资助,包括收集、管理和分析数据。赞助商也提供了一个正式的审查。a·j·弗里德曼是詹森的员工研发并拥有强生公司的股票。m . Albonico和s·m·阿里coprincipal研究调查人员并没有得到补偿在本文的准备时间。m . Albonico已经从伊德Carneri基金会顾问和伊德Carneri桑给巴尔分支收到詹森研究支持研究和开发研究。所有作者达到了国际标准和满足这些条件的人列为作者。这项研究是在ClinicalTrials.gov注册(NCT01173562)。

确认

作者感谢所有的孩子参与了这项研究,他们的父母,和老师的可兰经的学校,Almadrasat Nnur点头,和Al-Khairriya Al-Islamiyya,研究调查,Deborah Cocorullo萨利赫J穆罕默德说,m·奥马尔和它们与m卡欣和他们的团队在该领域研究促成了好的结果,以及员工的公共卫生实验室,Ivo de Carneri尤其是寄生虫学实验室,研究实施和数据录入团队本研究没有他们就没有完成。Michael Katwere博士(乌干达Makerere大学传染病研究所)协调研究设置和数据收集。舒如提Shah博士(Clinpharm赛络pvt Ltd .)和布拉德福德Challis博士(詹森研发)为本文写作提供帮助。

引用

1. b . Liese m·罗森博格和a . Schratz”项目、伙伴关系和治理消除和控制被忽视的热带病,”《柳叶刀》,卷375,不。9708年,第76 - 67页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. p . j . Hotez d·a·p·邦迪k . Beegle布鲁克,l·德雷克n . de Silva et al .,“寄生虫感染:土壤传播寄生虫感染和血吸虫病”在发展中国家疾病控制优先d·t·贾米森,j·g·Breman a . r . Measham g . Alleyne m . Claeson d·b·埃文斯et al .,。世界银行出版物,华盛顿,美国,第二版,2006年版。视图:谷歌学术搜索
3. p . j . Hotez t·g·汤普森,“通过被忽视的热带疾病控制发动和平:最底层的美国外交政策,“《公共科学图书馆·被忽视的热带疾病,3卷,不。1,文章e346, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 谁。全球卫生观察站(GHO),“土壤传播helminthiases-situation和趋势,”世界卫生组织,2012年,http://www.who.int/gho/neglected_diseases/soil_transmitted_helminthiases/en/index.html。视图:谷歌学术搜索
5. c . Urbani和m . Albonico”驱虫剂药品安全药品监督管理局在控制土壤传播的蠕虫病在社区活动,“Acta Tropica,卷86,不。2 - 3、215 - 221年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 2008年10月安乐士、包装信息。
7. 约翰逊和约翰逊”合作为治疗和预防肠道worms-children没有虫子,”2011年,http://www.childrenwithoutworms.org/。视图:谷歌学术搜索
8. 对蠕虫,“行动”,世界卫生组织(WHO),通讯,6卷,2007年,http://www.who.int/neglected_diseases/preventive_chemotherapy/PCTNewsletter12_En.pdf。视图:谷歌学术搜索
9. j.p. Brugmans特区Thienpont, van Wijngaarden o . f . Vanparijs v . l . Schuermans和h l . Lauwers“甲苯咪唑蛲虫病:放射化学和飞行员在1278例临床研究,“美国医学协会杂志》上,卷217,不。3、313 - 316年,1971页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m·道森,t·r·沃森“剂量形式对甲苯咪唑的生物利用度的影响人,”英国临床药理学杂志》上,19卷,不。1,第90 - 87页,1985。视图:谷歌学术搜索
11. n . Katz A·查维斯和j . Pellegrino”,一个简单的装置定量凳子thick-smear技术曼氏血吸虫病”,航空杂志上做研究院药物热带de圣保罗,14卷,不。6,397 - 400年,1972页。视图:谷歌学术搜索
12. c·d·蒙特莎一个大厅,d·A·p·邦迪和l . Savioli”指导方针的评价土壤传播蠕虫病和血吸虫病在社区层面,“技术。众议员/ cd / SIP / 98.1,世界卫生组织,1998年瑞士,日内瓦。视图:谷歌学术搜索
13. h·j·哈吉·d·古德曼,问:d Bickle et al .,“比较的方法检测蛔虫的卵,tichuris,钩虫婴儿粪便,和感染的流行病学在桑给巴尔的婴儿,“美国热带医学和卫生杂志》上,卷76,不。4、725 - 731年,2007页。视图:谷歌学术搜索
14. j . Bethony布鲁克,m . Albonico et al .,“土壤传播寄生虫感染:蛔虫、鞭虫病、钩虫,”《柳叶刀》,卷367,不。9521年,第1532 - 1521页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. r·r·梅塔DK h . v . Hogerzeil先生,《世卫组织标准处方集》2004瑞士日内瓦,世界卫生组织,2012年。
16. m . Albonico h·艾伦,l . Chitsulo d .恩格斯a·f·加和l . Savioli”控制土壤传播的蠕虫病在学龄前儿童通过预防性化疗,”《公共科学图书馆·被忽视的热带疾病,卷2,不。第三条e126, 2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j·霍顿,c·威特·e·a·奥特森et al .,“单剂量的安全性的分析,两种药物治疗方案用于消除淋巴丝虫病,计划”寄生虫学补充卷。121年,S147-S160, 2000页。视图:谷歌学术搜索
18. m . Albonico大肠Renganathan, a Bosman, m . Kisumku k . s .阿拉维和l . Savioli”功效的一剂甲苯咪唑的患病率和强度的土壤传播线虫在桑给巴尔岛,“热带医学和地理,46卷,不。3、142 - 146年,1994页。视图:谷歌学术搜索
19. a . Jardim-Botelho废料,r . de Avila罗德里格斯et al .,“钩虫、蛔虫感染和polyparasitism在巴西学生认知能力较差有关,”热带医学与国际卫生,13卷,不。8,994 - 1004年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. c·埃皮格、c·l·芬奇和r .桑希尔“寄生虫患病率和认知能力的全球分布,“美国生物科学学报》上,卷277,不。1701年,第3808 - 3801页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012年安德鲁·j·弗里德曼等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。