Hydroalcoholic提取的保护作用狗牙蔷薇水果Vancomycin-Induced在大鼠肾毒性

文摘

Vancomycin-induced肾毒性(VIN)据报道发生在5 - 35%的接收病人。这项研究的目的是评估的保护作用狗牙蔷薇(RC) VIN的老鼠。老鼠被随机分成5组:对照组,组II(收到凡400毫克/公斤/天,每12 h在剂量为200毫克/公斤/天,连续7天),第三组(VAN + RC 250毫克/公斤/天,连续7天),第四组(VAN + RC 500毫克/公斤/天,连续几天),和组V(收到RC 500毫克/公斤/天,连续7天)。在第八天麻醉的动物后,血液样本来自于心,然后,肾脏被调查肾功能,氧化应激和组织病理学标志。此外,RC提取物的化学成分是用气相色谱-质谱分析鉴定。口服剂量500毫克/公斤RC提取物显著降低血清水平的血液尿素氮(BUN)测定肌酐(Cr)、丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)和肾组织MDA、蛋白羰基,没有代谢物(亚硝酸盐)水平相比VAN-treated组( )。基于组织病理学分析,RC提取的剂量500毫克/公斤抑制货车在肾组织的破坏性影响。gc - ms分析表明,主要成分是乳糖(21.96%)、3-t-butyloxaziridine(20.91%),和5-oxymethylfurfurole (16.75%)。结果表明,口服RC能够减少VAN-induced在大鼠肾毒性,可能通过抗氧化途径。

1。介绍

万古霉素是一种广泛使用的抗生素,可以作为细菌细胞壁的合成抑制剂治疗耐甲氧西林引起的感染金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林葡萄球菌epidermidis(MRSE) [1]。

货车主要是通过肾脏排泄,这就是为什么它有潜在的致命副作用导致肾毒性。这些副作用限制其管理和有效性(2]。范治疗肾毒性两人被报道在5 - 30%的患者(3),虽然这可以提高20 - 35%,加上氨基糖苷类抗生素(2,4]。平均而言,肾毒性开发4 - 17天凡治疗后(5]。尽管的确切机制VAN-induced肾毒性是不清楚,研究表明,氧化应激(4,6),炎症过程,细胞凋亡可能参与的凡肾毒性的发病机制(2]。正如在文献中提到的,氧化损伤是不均匀的结果在活性氧(罗斯)和抗氧化剂导致细胞损害7]。ROS的产生会导致氧化应激和线粒体功能障碍相关和抗氧化系统扰动(8]。在肾细胞,通过增加ATP浓度和刺激的耗氧量,据报道,货车可以提高活性氧产量(9]。然而,ROS生产被认为是肾损伤细胞膜的重要原因导致脂质过氧化,蛋白质变性,和减少抗氧化的酶,包括超氧化物歧化酶和过氧化氢酶(3,10,11]。此外,一些抗氧化剂包括zingerone [12),姜黄素(13),百里香醌(3),咖啡酸苯乙基酯(角)和防治作用14]显示对VAN-induced肾毒性的保护作用。

玫瑰canina(RC),一个直立灌木,是一个草药,广泛分布在欧洲,西亚,非洲东北部,追溯希波克拉底的时间。二战期间,避免坏血病的糖浆RC水果是常见的,因为大量的抗坏血酸(15,16]。在一些国家,RC作为传统医学治疗各种疾病,包括维生素C缺乏症、糖尿病、末梢循环不良,痛风、痔疮、流感、普通感冒、胆道疾病、胆结石、类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿、和胃肠道和泌尿系统功能障碍17,18]。然而,众所周知,RC有许多活性成分如酚酸、类胡萝卜素、生育酚、原花青素、果胶、单宁、黄酮类化合物、不饱和和不饱和脂肪酸,磷脂,矿物质,galactolipids、维生素(主要是C, B1, B2, B3, K,和E) (17,19,20.]。基于先前的发现,槲皮甙、hyperoside、维生素C quercetin-3-o-glucoside beta-sitosterol,叶酸,野玫瑰果提取物中的β-胡萝卜素是主要的组件(18,21]。一些RC如抗炎的药理作用22),抗氧化剂(23,24,抗增殖25),和各类典型26已确认。更重要的是,据报道,保护作用引起的肾功能衰竭的RC缺血/再灌注损伤(16]。据我们所知,没有适当的和明确的治疗减少货车的肾毒性。此外,据报道,口服食用狗牙蔷薇臀部提取减少肾脏毒性在缺血/再灌注大鼠模型16]。因此,当前的研究旨在探讨口腔治疗的保护作用与hydroalcoholic RC水果的提取对VAN-induced在大鼠肾毒性。

2。材料和方法

2.1。植物材料

成熟RC水果收集2017年6月,从郊区Yasuj,伊朗,评估博士答:贾法里(植物学,自然资源、畜牧业研究中心Yasuj大学Yasuj,伊朗)(27]。种子被清理,灰尘和土壤使用蒸馏水被移除。然后,野玫瑰果的果皮在阴凉处晾干,然后用剪刀粉。

2.1.1。准备的提取

植物部分,RC粉,在EtOH-H浸渍₂O (50/50, v / v)在室温下48 h,然后,剩下50%乙醇添加到材料24小时,因此扩散通过列。最后,提取解决方案集中使用一个旋转蒸发器(Hyedolph、类型:HeizbadHei-VAP、德国)减压40°C。应该注意的是,提取存储在−20°C (28,29日]。

2.2。化学药品和试剂

一些材料从西格玛化工有限公司购买(圣路易斯,密苏里州,美国),包括货车、硫代巴比土酸(稍后通知),乙腈,5、5′-dithiols-2-nitrobenzoic酸(DTNB)和乙二胺四乙酸(EDTA)。其他材料都是来自默克公司(德国),如三氯乙酸(TCA), 2, 4-dinitrophenylhydrazine (DNPH)和甲醛。值得注意的是,实验中使用的化学药品和试剂都是分析级。

2.3。动物和实验条件

实验过程被接受的伦理委员会Yasuj大学医学科学(IR.Yums.REC.1395.115)。基于“实验动物保健原则”(NIH出版物编号86 - 23),动物是由使用指南提供的实验室动物。约35雄性Wistar鼠(体重205±25 g)提供Razi研究所的伊朗(德黑兰,伊朗)。在恒定的温度和湿度(24±2°C, 55±60%)在控制光暗周期与免费的食物和水,动物被保存。实验前的动物被改编为一个星期。适应后,老鼠被随机分为五组,每组七个如下:组(对照组):注射生理盐水腹腔内(I.P)连续7天第二组(VAN组):车是注入了我。每12 h P在剂量为200毫克/公斤/天连续7天(30.]第三组(VAN + RC):凡我注入。P每12 h在剂量为200毫克/公斤/天,和RC提取被口头管理填喂法在剂量为250毫克/公斤/天(28),连续7天。第四组(VAN + RC):范是注入了我。P每12 h在剂量为200毫克/公斤/天,和RC提取被口头管理填喂法在剂量为500毫克/公斤/天(28),连续7天。集团V (RC组):RC提取被口头管理填喂法连续7天的剂量500毫克/公斤/天。

24小时过去注射后,通过心脏穿刺都抽取了血液样本评估血液尿素氮(BUN)测定,肌酐(Cr)、一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)和代谢物。所有的动物都牺牲了,肾脏被移除和冰冷的生理盐水洗。右肾保存在10%福尔马林溶液对组织病理学检查,和左边是均质与Potter-Elvehjem PBS (10%, w / v)(10更易/ l, pH值7.4)。匀浆离心机在10000 g×5分钟在4°C,肾组织的上层清液储存在−20°C到使用,然后,没有代谢产物的水平,MDA、蛋白羰基(PCO)和总硫醇(tSH)内容确定。

2.4。组织学评价

组织学变化,评价肾组织固定在10%福尔马林。在一个提升四步脱水后乙醇系列(70、90、96,100%),右肾被冲洗掉二甲苯和嵌入在石蜡。使用切片机,部分被和沾hematoxylin-eosin根据标准程序(31日]。的部分被病理学家不知道光学显微镜下检查治疗组的状态。所有的部分都检查了在低和高功率的放大。组织病理学改变的肾组织进行评估4部分:小管(扩张,上皮细胞液泡化和坏死,投),间质(炎症、水肿),肾小球和船只。所有这些变化被评为(−)没有变化,轻微的(+)单个细胞坏死和空泡形成,扩张的一些焦点,投,炎性浸润、水肿,温和(+ +)为所有改变整个组织,在不同的焦点和严重(+ + +)广泛而显著的变化32]。

2.5。生物化学分析

2.5.1。测定面包和Cr的水平

使用标准的实验室程序,包子和Cr含量分析肾毒性取决于商业套件和一个自动分析器(奥林巴斯仪器,日本东京)。

2.6。氧化应激的标记

2.6.1。MDA测定

血清和组织MDA水平,脂质过氧化作用的指标,进行基于前面的研究(33]。颜色稍后通知之间的反应生成和MDA在535海里。血清和组织MDA水平被表示为μmol / L和nmol / g,分别用1,1,3,3-tetramethoxypropane作为标准。

2.6.2。PCO的确定内容

在组织匀浆、总蛋白质是由双缩脲反应34]。颜色是由DNPH和羰基之间的反应强烈吸收370纳米的光。所有样本稀释蛋白质浓度与PBS 1毫克/毫升。羰基的水平估计使用摩尔吸光系数为2.2×10⁴米⁻¹厘米⁻¹,并演示了在组织μ摩尔/ g (35]。

2.6.3。tSH测定

组织匀浆,用分光光度DTNB法内容总硫醇的决心。用细微的修改的描述,DTNB[执行测量36]。简洁、组织匀浆(25μ(150 l)混合Tris-EDTA缓冲区μl), 10毫米DTNB (10μl)和无水甲醇(790μl),超小型电子管。然而,试管保存在室温下15分钟,在412 nm和吸光度测定。通过使用摩尔吸收13600米⁻¹厘米^−l、tSH组计算。

2.6.4。决心的代谢物

在组织和血清、亚硝酸盐和硝酸盐含量测定的指数没有生产生物样本的基础上,格里斯反应法(37]。首先,样本脱去蛋白质与乙腈(1:2,v / v),然后,100μL的上层清液添加到微型板块,其次是格里斯试剂的加入。在37°C, 30分钟孵化后样品的吸光度检测到546海里。一氧化氮代谢产物的含量是决定从一个线性0 - 100定义的标准曲线μ摩尔/毫升亚硝酸钠。组织和血清,结果表示为μ摩尔/ g和μ分别mol / L。

2.7。提取的gc - ms分析

进行gc - ms分析惠普5973与质量检测器HP6890利用DB-1列(55 m×0.25毫米,膜厚度0.25μ米)。烤箱温度采用从40°C(1分钟)到250°C(30分钟)3°C分钟⁻¹。让与人气体氦流量的1.0毫升分钟⁻¹。美国质谱仪(惠普5973)被激活在EI模式70 eV。

2.8。统计分析

由单向方差分析测试结果进行了分析。图基的多重比较检验是用来定义统计学意义。实验进行了一式两份,数据被当作平均值±标准平均误差(SEM)。克鲁斯卡尔-沃利斯和Mann-WhitneyU测试是用来评估团体之间的病理损伤评分。对于所有的测试,差异被认为是重要的 。

3所示。结果

3.1。包子和血清铬含量

在血清、面包和Cr含量显著增加VAN-treated老鼠相比,对照组( )。RC hydroalcoholic提取的显著的剂量500毫克/公斤面包和Cr水平在下降 (图1)。

3.2。肾脏氧化应激标志物

结果表明不仅在tSH含量显著降低,MDA显著增加,PCO,没有代谢物在范组相对于对照组(表1)。显著减少MDA、PCO和没有观察到的代谢物,而hydroalcoholic提取的RC剂量500毫克/公斤的范+ RC组相比VAN-treated集团( )。应该注意的是,它对tSH含量没有显著影响范+ RC组相比,范组。

3.3。血清中氧化应激标志物

基于表2没有水平显著增加,MDA和VAN-treated组相比,控制( )。然而,在范+ RC 500毫克/公斤,MDA水平,没有VAN-treated老鼠相比明显减少。

3.4。组织病理学研究

在对照组,肾脏的组织病理学检查没有任何异常的形态。然而VAN-treated老鼠的肾脏,肾小管上皮细胞坏死、空泡形成、管状扩张和投射,间质水肿,鲍曼的扩张空间,炎性细胞浸润。大部分的变化有中度到重度的学位。下表3、口腔治疗RC提取物(250和500毫克/公斤)减少间质性肾炎,改善了肾小管的变化,并减少其他形态的变化,相比VAN组。应该注意的是,肾组织结构的范+ RC(500毫克/公斤)组(图附近保持正常2)。

3.5。gc - ms RC Hydroalcoholic提取的组件

RC提取物中的化学成分表4。然而,13个组件组成百分比已确定,RC总量的100.0%。gc - ms分析表明,主要成分是乳糖(21.96%)、3-t-butyloxaziridine (20.91%)、5-oxymethylfurfurole(16.75%),和2-chlororesorcinol (7.29%)。

4所示。讨论

在当前的研究中,的保护作用狗牙蔷薇在VAN-induced肾毒性研究,因为这种化合物被称为一个高度有效的活性氧清除剂(15,22]。在临床使用,凡最重要的并发症之一是肾毒性。尽管新药进入制药市场的引入,货车仍然扮演着重要的角色在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和MRSE13,38]。机制的底层VAN-induced肾毒性还不清楚;然而,氧化应激是l致病机制之一11]。

在不同的医学科学,找到一个合适的方法来预防或减少货车的肾毒性一直是研究人员关注的一个问题。在许多国家,除了化学药物,使用草药研究减少并发症由于更少的副作用,低毒性,价格合理。他们被用来防止药物毒性和加强内源性抗氧化剂保护和修复的最佳资产的绝大ROS (39]。RC水果的各种研究也被证明具有强大的抗氧化作用在不同组织(16- - - - - -18,28]。

大量的动物研究表明,凡对近端肾小管细胞氧化的影响,以及使用的抗氧化剂可以防止VAN-induced肾毒性(11,40]。根据这项研究的结果,政府的凡诱导的血清水平大幅提高面包和Cr。这些与其他研究结果一致41,42),表明肾脏开始失败甚至在几天的货车管理。也,组织病理学结果显示政府的车导致交通拥堵,肾小球结构的崩溃和扩张的肾单位的各个部分,包括亨利循环和近端和远曲小管与对照组相比。增加肾与肾小管损伤相关的生物标记支持氧化应激的作用VAN-induced肾毒性。这些发现可能是由于积累在近端小管的报告表明,范毒性发生在近端小管及其附近(2,3,6]。我们的结果与对应的早期研究报告VAN-induced肾毒性与氧化应激(11,32,41,43,44]。

狗牙蔷薇的剂量500毫克/公斤的水平降低Cr和包子在等离子体和逆转组织学变化。此外,目前的研究结果表明潜在的抑制作用RC VAN-induced肾毒性。

ROS的有害影响可以用几种机制来解释;他们可能产生细胞损伤包括膜的过氧化脂质,蛋白质变性,DNA损伤(45- - - - - -47]。最敏感的化合物对脂质氧化应激。更重要的是,结果证实了自由基引起的脂质过氧化作用中扮演主要角色VAN-induced氧化应激(32,43]。的过程中脂质过氧化反应,MDA生成的自由基为最终产品(3]。在目前的研究中,血清MDA含量和肾脏,显著增加VAN组与对照组相比。在协议与其他研究中,MDA水平增加二范肾毒性(13,40]。然而,在剂量500毫克/公斤,RC提取降低血清MDA的水平升高增加了范毒性和肾脏,表明脂质过氧化抑制RC。值得注意的是,狗牙蔷薇显示renoprotective效应,减少脂质过氧化反应,符合变化的研究表明,钢筋混凝土防止肾脏和肝脏脂质过氧化过程(16,48]。结果表明,类胡萝卜素狗牙蔷薇是一个来源的脂溶性抗氧化剂和抑制脂质过氧化的负责不仅猝灭单线态氧分子也清除ROS (49,50]。活性氧在生物系统生产过剩的情况下,蛋白质氧化是一个重要的结果显示蛋白质是活性氧的攻击(51]。此外,为了证明蛋白质的氧化严重,PCO是生物样本的指标(52]。符合我们的结果,在哺乳动物系统,越来越多的证据显示直接损伤蛋白在氧化应激可以增加PCO [51,53]。我们的研究结果显示,口服治疗RC抑制PCO海拔由于货车在肾毒性。此外,PCO内容略增加只是提取组相对于对照组;可能,它是一个意想不到的提取效果。测定tSH组可以是一个很好的指示器显示蛋白质氧化应激的影响。研究人员表明,羟基和一氧化氮自由基可以与tSH团体和中和反应。然而,似乎tSH组与小分子如谷胱甘肽能有效地参与这些反应(54]。在组织中,高浓度的谷胱甘肽对氧化剂保护脆弱的分子。应该注意的是,tSH水平的内容表明身体的抗氧化状态(55]。因此,细胞内的浓度tSH团体视为行列式估计VAN-induced肾损伤的关键。很明显,减少肾tSH组织是主要因素之一,过氧化脂质和蛋白质(提供条件13]。在我们的研究中,老鼠接受范,tSH组与对照组相比,较低但没有统计学意义,与其他研究者的结果一致。我们的发现表明,在范处理老鼠,一氧化氮代谢产物的水平明显增加血清及肾组织与控制。此外,增加肾一氧化氮水平由RC VAN显著抑制大鼠被范+ RC。值得注意的是,生产高VAN组一氧化氮可能与炎症反应有关的组织56,57和氧化应激介导的范32,41]。因此,关于这个中介的重要作用,钢筋混凝土可以抑制VAN-induced肾毒性通过改善氧化应激和炎症。当前研究的局限性之一是GC确定提取的重要组成部分,它是更好的我们使用LC质量这一目标。

5。结论

许多证据都支持氧化应激的作用作为一个重要的潜在机制VAN-induced肾毒性。口服的RC减少VAN-induced小鼠肾毒性降低过氧化脂质和蛋白质以及一氧化氮的生产。这些数据表明潜在的RC作为补充治疗减少肾toxicity-induced范。然而,还需要更多的研究来证实这些发现的临床试验。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由Yasuj大学医学科学研究理事会Yasuj,伊朗,(3008)。在财务上,这项研究受到了研究的部分Vice-Chancellery Yasuj大学的医学科学,起始点,伊朗。

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