榄仁毛白杨树皮可改善大鼠卡拉胶致炎模型和弗氏佐剂致炎模型的炎症和关节炎

抽象

榄仁毛白杨树皮属于竹科。这种植物的树皮是收敛和有用的治疗溃疡，vata，骨折，出血，支气管炎和腹泻。植物化学的研究t . tomentosa树皮证实了类黄酮，多酚和单宁的存在。该植物的抗炎和抗关节炎活性尚未得到研究。本研究旨在探讨其可能的抗炎和抗关节炎活性。测定了黄芩树皮醇、水提取物的抗炎活性在活的有机体内方法。体内提取物的抗关节炎的潜力被完全弗氏佐剂（CFA）在大鼠诱发关节炎评估。Our findings showed that the alcoholic and aqueous extracts exhibited anti-inflammatory activity at 500 mg/kg oral dose in carrageenan-induced hind paw edema and carrageenan-induced air pouch inflammation models. We also found alcoholic as well as aqueous extracts of the bark restored the altered blood and serum parameters caused by the Complete Freund’s Adjuvant-induced arthritis in Wistar rats. This study shows that thet . tomentosa树皮提取物具有抗炎活性，对辅助关节炎也有明显的作用。进一步的研究是必要的，以提供更深入的机制作用的抗炎和抗关节炎的活动t . tomentosa。

1.简介

每一种生物体都通过一种称为炎症的复杂宿主反应来消灭外来入侵者，如感染性病原体或受损组织。炎症是一种旨在消除细胞损伤原因的保护性反应。急性炎症是对损伤、微生物或其他外来物质的快速反应。慢性炎症是一种持续时间较长的炎症反应，炎症反应与组织损伤同时发生[1]。慢性炎症导致各种病理状况，如动脉粥样硬化、代谢综合征、关节炎、过敏、癌症和各种其他自身免疫性疾病。目前，没有实质性的治疗方法来治疗大多数这些疾病。一般治疗依赖于使用甾体类和非甾体类抗炎药(NSAIDs)，这些药物会产生几种不良反应[2]。除了非甾体抗炎药，还有一些治疗炎症和自身免疫性疾病的替代疗法。单克隆抗体(单克隆抗体)是一种治疗方案，给予积极的希望在管理慢性炎症相关疾病。Adalimumab(商品名:Humira)是目前用于治疗自身免疫性疾病的一种人体单克隆抗体。

由于观察到甾体类药物和非甾体抗炎药等的主要副作用，人们对治疗炎症的天然草药和膳食补充剂产生了新的兴趣[3.]。厂榄仁毛白杨怀特岛和攻击。属于鳄鱼皮科，也被称为鳄鱼皮。众所周知，树皮含有碳水化合物、类固醇、类黄酮、三萜类、单宁和皂苷。它具有抗白带、抗高血糖、抗氧化、抗真菌、抗腹泻等多种药理作用。这种植物的树皮有收敛作用，有助于治疗支气管炎、溃疡、出血、vata、骨折和腹泻。4]。植物化学的研究t . tomentosa树皮证实了类黄酮，多酚和单宁的存在。抗炎和抗关节炎活性的研究尚未开展t . tomentosa据我们所知。本研究旨在探讨其可能的抗炎和抗关节炎活性[4]。

2.材料和方法

2.1。植物采集

该植物的树皮采集自印度卡纳塔克邦马尼帕尔的Someshwara forest Hebri(2014年9月)。该植物由印度卡纳塔克邦乌杜皮普尔纳普拉吉那学院植物学分类学研究中心的Gopalakrishna Bhat博士鉴定。一份代金券标本(标本编号PP 600)存放于印度卡纳塔克邦马尼帕尔市马尼帕尔高等教育学院马尼帕尔药学院生药学系。2015年12月15日，人们在www.theplantlist.org网站上查看了这种植物的名称。

2.2。提取物的制备

的树皮t . tomentosa在37℃的空气循环烘箱中干燥。它是用金属研磨机磨成粉末的。使用干燥的树皮和粉末t . tomentosa含水萃取液用浸渍制备。用于水提取物的制备中，我们使用含有氯仿和水在2:98的比例7天使其经受偶尔摇动的溶剂体系。过滤并蒸发该制备的水萃取物。

同时，以干树皮和粉状树皮为原料，制备了醇提物t . tomentosa到索氏提取用乙醇作为溶剂。过滤制得的醇提取物，并通过蒸馏蒸发。浓缩萃取液在真空。提取液在4-5℃冰箱中保存。

2.3。总酚含量和总黄酮含量

采用福林- ciocalteu试剂测定提取液中总酚含量。我们用没食子酸作为标准。提取液中总黄酮含量按前文方法定量[5]。我们使用槲皮素作为标准标记。

2.4。高性能薄层色谱剖面(HPTLC)

用HPTLC对黄芩树皮的醇提液和水提液进行标准化t . tomentosa。我们用鞣花酸作为标准标记物。标准鞣花酸溶液(100μg/mL)和提取物(1mg/mL)采用高效液相色谱级甲醇制备。HPTLC在涂有60 F硅胶的铝背(10 cm X 10 cm)板上进行₂₅₄（默克，印度孟买）。制备标准鞣花酸溶液和提取物溶液通过使用CAMAG的（瑞士Muttenz）Linomat-5样品施配有100以带的形式施加在所述板 μ大号汉密尔顿（USA）注射器。升序发展在室温下（25±2℃）下进行，用流动相为甲苯：预先用流动相饱和的CAMAG玻璃双槽室乙酸乙酯：甲酸：甲醇（0.2 3：3：0.8）vapor for 20 min. After development, plates were dried and then scanned densitometrically at 280 nm with a CAMAG-TLC Scanner. The amount of ellagic acid was calculated using the following formula:

％产率=（样品x的曲线下面积的标准x%纯度/ AUC的标准x浓。样品)

2.5。实验动物

Male Wistar rats (180-200 g) inbred at Central Animal Research Facility, Manipal Academy of Higher Education, Manipal, were used in the study. The animal experiment protocol was approved by KMC Manipal, Institutional Animal Ethics Committee (IAEC), Manipal University, Manipal (IAEC/KMC/96/2013). Rats were housed in sterile polypropylene cages containing sterile paddy husk as bedding material. Animals were maintained at 23±3°C temperature with controlled conditions of humidity. All animals we maintained at 10/14-hour light and dark cycle. The animals were fed on autoclaved rat feed and water. The animal care and handling were carried out in accordance with guidelines issued by the Institutional Animal Ethics Committee, Manipal.

2.6。急性经口毒性研究

我们根据经合组织的指引，使用剂量分级(1000-4000毫克/公斤)的TTE和TTW进行急性口服毒性研究[6]。简单地说，就是给夜间禁食的Wistar大鼠口服药物。在最初的24小时内对动物进行一般的临床观察。在最初的4个小时里，他们受到了严密的监控。此后，对它们进行了为期14天的每日观察。我们进行了Irwin的实验，在实验中，我们观察动物的总体行为变化(自发运动活动、扭动、排便、排尿、勃起等)[7]。为提取物选择的剂量是急性毒性研究发现的最大耐受安全剂量的1/8。

2.7。卡拉胶诱导脚肿大鼠实验

TTE和TTW的抗炎作用在活的有机体内使用角叉菜胶诱导的后爪水肿模型在Wistar大鼠中进行了评估，如前所述[8]。将卡拉胶(0.1mL 1%生理盐水溶液)注射于大鼠右后足跖侧诱导水肿。在大鼠注射卡拉胶前1小时，先给药植物提取物TTE和TTW (500 mg/kg)、双氯芬酸钠(10 mg/kg)和溶剂对照剂(0.2% Na CMC)。按体重随机抽取每组6只动物(n=6)。我们测量了不同时间点的足爪体积，即卡拉胶挑战后0、1、3和5小时，使用数字胸腺测量仪。爪子体积增加的%计算公式如下:

爪子体积增加百分比= [(X-Y) /Y]×100

上式中，X为卡拉胶挑战后不同时间点的paw体积，Y为卡拉胶挑战前的paw体积。

2.8。角叉菜胶致Wistar大鼠气袋炎症

根据已确立的议定书[8，在第一天通过一个0.22 mm的过滤装置皮下注射20毫升空气，在大鼠背部制造了一个气囊。第三天向空腔内注入10ml空气，维持气袋的畅通。第5天，除对照组外，各组大鼠(每组6只动物，n=6)均在气袋内注射1 mL角叉菜胶(1% w/v)引发炎症。诱导炎症1小时后，口服药物/试验化合物(TTE 500 mg/kg、TTW 500 mg/kg、双氯芬酸钠10 mg/kg)。注射卡拉胶6小时后处死动物。然后用5毫升冰冷的生理盐水彻底清洗气袋。我们使用兽医血细胞计数仪(pc - 210vet, Erma Inc.，东京，日本)估算总白细胞和粒细胞。髓过氧化物酶(MPO)水平使用前面描述的方法进行评估[9]。

2.9。完全弗氏佐剂（CFA）性关节炎的大鼠实验

关节炎是由注射0.1 mL完全弗氏佐剂，CFA(热杀死)分枝杆菌butyricumin paraffin oil, 5.0 mg/mL) into the subplantar region of the left hind paw. After an initial measurement of paw volumes, we divided the rodents into different groups (six animals in each group, n=6) on the seventh day. They were classified into CFA control (positive control), diclofenac (10mg/kg, p.o.), TTE (500mg/kg, p.o.), and TTW (500mg/kg, p.o.). Dosing was carried out from the fourteenth day to the twenty-first day.

2.10。关节炎严重程度的评估

同侧的足容积（CFA注射爪）和对侧（CFA未注射爪）爪分别在CFA注射后7日，14日测得的，和21天。动物在外踝的水平划分，并通过体积描记器的数字测量。每只爪的关节炎的严重性记录为每先前描述的评分系统[10]。简单地说，关节炎的强度是根据关节的红斑、肿胀和畸形，将每个脚掌从0到4进行评分(评分定义为0 =无红斑或肿胀;1 =其中一个脚趾或手指有轻微红斑或肿胀;2 =超过一个脚趾或手指出现红斑和肿胀;3 =脚踝或手腕红斑和肿胀;4 =脚趾、手指、脚踝或手腕完全红斑和肿胀，脚踝或手腕不能弯曲)。一名未参与研究的研究人员熟悉该评分系统。研究人员对病情的严重性进行了评估，并给出了适当的评分。第21天，采用逆行眶穿刺法采血，使用细胞计数仪(pc - 210vet, Erma Inc.， Tokyo, Japan)评估血液学参数。血清c反应蛋白和类风湿因子的水平是用商业可用的ELISA试剂盒(MyBiosource，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)估计的。 The calcium level of serum was estimated with an autoanalyzer.

2.11。放射学和组织病理学分析

On the 21st day, images of the hind paws were taken using X-ray (the exposure time was 0.08s, the film focus distance was 45 inches, and the machine was operated at 60 kV peak, 8 mA) under anesthesia and evaluated for its radiographic changes. At the end of the experiment (22nd day) animals were sacrificed by asphyxiation using carbon dioxide. The brain, spleen, and thymus of all the animals were removed and weighed. The amputated hind paw ankles were fixed in 10% neutral-buffered formalin, decalcified in 10% formic acid, dehydrated, and then processed and embedded in paraffin. The 5μ切片用苏木精和伊红染色，盲法评估。组织病理学评价踝关节细胞浸润、滑膜增生、血管翳形成、骨软骨侵蚀[11]。

2.12。统计分析

结果以均数±SEM表示，使用单因素方差分析和Dunnett’s hock检验进行统计分析。这是使用GraphPad Prism 5.00版Windows执行的，GraphPad Software，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国。P < 0.05为差异有统计学意义。

3.结果

3.1。总酚、总黄酮含量及HPTLC分析

乙醇和水提物的总酚含量t . tomentosabark was found to be 457 mg/g and 352 mg/g of GAE (gallic acid equivalents), respectively, as depicted in Figure1(一)。乙醇和水提物中总黄酮的含量t . tomentosa定量QE(槲皮素当量)分别为12.53 mg/g和21 mg/g，如图1 (b)。干粉末的单宁含量被发现是5.8％重量/瓦特醇（TTE）和含水（TTW）提取物的鞣花酸含量被发现是0.712％w / w的和0.25％w / w的，分别。数字2代表TTE、TTW、鞣花酸的HPTLC谱图和色谱图。

3.2。急性毒性研究

经过14天的观察，再给药最大剂量为3500 mg/kg，我们没有发现明显的中毒症状，如自发运动、扭体、排便、排尿和勃起。

3.3。卡拉胶诱导脚肿大鼠实验

我们观察了大鼠足底内注射角叉胶后急性后爪炎症。与卡拉胶对照组(0.41±0.1 cm、0.69±0.1 cm、0.70±0.1 cm)相比，双氯芬酸可显著降低第1、3、5小时足爪水肿(0.15±0.0 cm、0.20±0.0 cm、0.35±0.1 cm)。TTE和TTW在第1小时(0.32±0.1 cm和0.30±0.0 cm)中度降低足爪水肿。双氯芬酸钠、TTE和TTW处理大鼠爪子体积百分比变化如图所示3.。

3.4。角叉菜胶致Wistar大鼠气袋炎症

我们观察到，双氯芬酸显著减少总白细胞，淋巴细胞和MPO但未能降低粒细胞和单核细胞计数。TTE和TTWat an oral dose of 500 mg/kg significantly reduced total WBC, lymphocyte, monocyte, granulocyte, and MPO activity in air pouch lavage when compared with those of the positive control, as depicted in Figure4。

3.5。完全弗氏佐剂诱导性关节炎大鼠实验

在cfa诱导的对照组中，同侧和对侧足跖炎症显著升高。与阳性对照相比，TTE和TTW显著降低了同侧和对侧足爪体积增加的%。如图所示5。

3.6。关节炎的严重性的评估

3.6.1。对器官重量的影响

与阳性对照组(0.68±0.10 g)相比，TTE和TTW均未能降低脾脏重量(0.89±0.08 g、0.76±0.05 g、0.95±0.08 g)。与阳性对照组(0.25±0.1)相比，TTE、TTW和双氯芬酸降低了胸腺和脑重量比(0.10±0.10、0.05±0.0和0.07±0.0)。与阳性对照相比，TTE和TTW改善了体重(3.6±1.5g和3.4±2.5g)(减少了2±0.7g)，而双氯芬酸未能改善体重(减少了1.2±1.8 g)。

3.6.2。对血液学参数，血清钙，RF，和C-RP

TTE和TTW提高红细胞计数，但在降低白细胞计数不合格，而双氯芬酸未能改善红细胞及白细胞计数。表2代表TTE、TTW、双氯芬酸对红细胞和红细胞的影响。我们发现TTE、TTW和双氯芬酸与阳性对照相比，降低了血清钙和RF水平，但没有降低C-RP水平，见表1。

3.6.3。对关节炎评分的影响

与阳性对照组相比，TTE、TTW和双氯芬酸治疗改善了关节炎评分，如表所示2。

3.6.4。对辐射变化的影响

大鼠在研究的21天不同处理的后爪的影像学和正常的画面显示在图6和7。

3.6.5。对组织病理学改变的影响

TTE(500 mg/kg), TTW (500 mg/kg), and diclofenac treated rats showed a lower level of soft tissue swelling, cystic enlargement of bone, extensive erosion, and bone destruction as seen from the radiographic impression and histopathological study. The differences were substantial when compared to CFA control. The efficacy of TTE and TTW is comparable to diclofenac as seen in Figure7。

4。讨论

本研究进行了调查急性和慢性抗炎活性t . tomentosa怀特岛和攻击。植物树皮在活的有机体内模型。炎症由一系列高度协调的事件组成，使组织能够对损伤做出反应。非甾体抗炎药的作用机制尚不清楚，但大多数非甾体抗炎药与血浆蛋白相互作用。大多数非甾体抗炎药可以稳定血清白蛋白和其他部分，防止热凝。低浓度的非甾体抗炎药不会直接改变蛋白质的构象，也不会抑制蛋白质的特定组合。但它们会影响构象变化，而构象的变化是受某些蛋白质加热的影响。这表明非甾体抗炎药以某种方式与蛋白质相互作用[12]。

TTE和TTW可急性炎症过程中减弱羟色胺和组胺释放的影响既是提取物显著降低在角叉菜胶诱发的炎症模型足肿胀期间水肿发展的第一阶段，但未能降低它在第二阶段。水肿取决于多形核白细胞和激肽及其炎症因子包括前列腺素的参与。水肿的发展是双相。在初始阶段羟色胺和组胺得到释放，并在第二阶段中，前列腺素样物质被释放从而加速膨胀的过程中。水肿的第二阶段是两个临床上有用的甾类和非甾体抗炎药[有用13]。

在角叉菜胶诱导的气袋炎症中，TTE和TTW显著抑制了中性粒细胞和粒细胞等细胞浸润到气袋液中(表现为主要的免疫反应)，也抑制了髓过氧化物酶从中性粒细胞的嗜氮颗粒中渗出，而嗜氮颗粒引起组织损伤。TTE和TTW作为mpo介导的组织损伤的治疗抑制剂具有相当大的潜力[8]。

大鼠佐剂诱导的关节炎是研究非甾体抗炎药和病情改变的抗风湿药物的常用动物模型。关节炎的发展可分为三个阶段。它开始于诱导期，没有任何滑膜炎的迹象，接着是早期滑膜炎，最后是晚期滑膜炎，关节逐渐破坏。有效的抗风湿药物应该能够阻断这三个阶段中的一个或多个阶段[13,14而两种提取物都能抑制关节炎症和滑膜炎。它还显示了对全身炎症的有效预防，最终减少了关节的破坏，从关节炎评分和图片中可以看出，如图所示6。

TTE和TTW通过改善体重治疗的动物相比，阳性对照动物显示抗关节炎效果。TTE和TTW治疗显著降低类风湿因子（RF）的血清水平和RF是类风湿性关节炎的公知的强的指标之一。

推测CFA诱导的大鼠关节炎是通过细胞介导的自身免疫发生的，是由于软骨蛋白多糖和软骨之间的结构拟态分枝杆菌在大鼠15]。佐剂注射后第7天对侧足跖骨继发病变(即未注射足跖骨的足跖骨体积增加%)的发生是细胞介导免疫的指示。TTE和TTW可减少继发病变。提示其具有免疫调节作用，具有抑制细胞免疫的作用[8]。两者的提取物降低所有的爪的关节炎的临床评分和降低的次级关节炎病变。这一发现进一步区分其抗炎作用的免疫抑制作用。

骨形成减少和骨吸收增加是佐剂诱导的大鼠关节炎骨破坏的主要原因。在这方面，放射影像可以清楚地了解疾病的状况和缓解。放射线照片澄清了治疗组与关节炎组相比骨丢失的减少。对于慢性关节炎的治疗，新的治疗策略必须以保护关节和抑制滑膜炎为目标。这些都被认为是有效的关节炎治疗的最终目标。与疾病控制动物相比，TTE和TTW降低了血清钙水平，这是骨吸收减少的指标[13]。

滑液中主要富含中性粒细胞。侵袭性巨噬细胞、T淋巴细胞、树突细胞和活化的成纤维细胞是关节炎患者的普遍现象。因此，佐剂引起的关节炎已被广泛用于药物试验。因此，与人类临床试验进行比较的数据是广泛可用的。关节囊和软骨(富含巨噬细胞)之间的滑膜连接处通常被称为血管，是不可逆组织损伤的主要部位。血管翳的细胞迁移到下面的软骨并进入软骨下骨。这可能导致随后的组织侵蚀。活化的淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞及其产物也能刺激血管生成，这可能导致类风湿关节炎患者滑膜的血管量增加。

组织病理学的研究表明在阳性对照（CFA控制）的动物，其指示关节破坏血管翳形成。这是在治疗组（TTE，TTW和双氯芬酸）缺席。相比于阳性对照组关节破坏是不是在处理组显着。在疾病后期阶段，血管翳（从肉芽组织，这是慢性和进行性并产生关节侵蚀膜）在关节软骨的表面延伸，从而导致纤维性强直。我们并没有在我们的治疗组观察这些。

植物提取物和单宁混合物对大鼠角叉菜胶诱导的急性炎症和佐剂诱导的慢性炎症(多关节炎)具有明显的抗炎活性。由于单宁在细胞膜上具有收敛性，它可能以非特异性的方式产生影响，从而影响细胞功能[14]。以上结果表明，多酚可能在抗炎活性中发挥了重要作用，因为中药中存在的多酚可以抑制IU和TNF-α，并刺激细胞释放IL-8 [16]。类黄酮素有不同的生物学作用。黄酮类化合物的抗炎活性在体外或在细胞模型中可能会导致不同的促炎性介质（细胞因子，类二十烷酸，粘附分子，和C反应蛋白）的合成的抑制。然而，作用机理不明确[17]。对提取物进行了初步的植物化学研究表明，鞣质，黄酮类，多酚类，糖类和皂甙具有减轻炎症的一个主要角色的存在。HPTLC提取的谱示出了鞣花酸的存在下，它提供了合适的标准为识别该植物材料的未来研究。证据通过抑制MPO的释放，从而显示其抗炎活性建议用中性粒细胞的功能鞣花酸干涉8]。许多天然化合物抑制以类似的方式来NSAIDs的炎症通路。尽管作用机理尚不清楚大多数消炎药的，显而易见的是，阿达木单抗的单克隆抗体抑制肿瘤坏死因子α表达式。肿瘤坏死因子-α是主要贡献者炎症自身免疫性疾病中的一种。除了COX抑制途径，许多天然化合物抑制核因子κB (NF -κB）级联[3.]。TTE和TTW的急性和慢性抗炎作用的确切作用模式尚不清楚。我们推测，一种或多种植物代谢物可能是其药理作用的原因。我们的研究表明，树皮提取物t . tomentosa拥有有效的水肿抑制，中性粒细胞浸润，并有这样毒性最小打在急性和慢性炎症的治疗有希望的作用的抗关节炎特性。在进一步的研究t . tomentosa是揭示行为的确切机制所必需的。

5.结论

最后，t . tomentosa拥有显著抗炎活性和对佐剂性关节炎以及显着的效果。未来的研究是必要的，以提供更深入的洞察的抗炎和抗关节炎活性的作用的确切机制t . tomentosa。

缩略语

%:	百分比
°C:	摄氏
μ旅客:	微克
μ李:	微升
方差分析:	方差分析
AUC：	曲线下的面积
CFA：	完全弗氏佐剂
cm:	厘米
浓缩的。	浓度
C-RP:	c反应蛋白
DMSO：	二甲基亚砜
ELISA：	酶联免疫吸附测定
旅客:	克
Hb:	血红蛋白
H2O2:	过氧化氢
效果:	高效薄层色谱法
集成电路50:	浓度产生50％抑制作用
国际单位:	国际台
公斤:	公斤
毫克：	毫克
分钟:	分钟
ml:	毫升
MPO:	髓过氧化物酶
纳米:	纳米
非甾体抗炎药:	非甾体类抗炎药
订单:	每个操作系统(口)
加拿大皇家银行:	红细胞
:	保留因子
射频:	类风湿因子
转:	每分钟转数
SEM：	平均标准误差
UV：	紫外线
t . tomentosa:	榄仁毛白杨
TTE:	榄仁毛白杨ethanolic提取
TTW:	榄仁毛白杨水提取物
V / V:	卷到卷
w / v：	按体积重量
W / W:	按重量
白细胞:	白细胞。

数据可用性

支持本研究结果的数据可从通讯作者处获得。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

致谢

作者感谢马尼帕尔药学院生药学系和马尼帕尔高等教育学院为开展研究工作提供了所有基础设施。

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