组织学、生物化学和血液Goniothalamin对选择性的影响内脏的男性Sprague-Dawley老鼠

文摘

Goniothalamin (GTN)是一个孤立的化合物从几个属的植物Goniothalamus对几种癌症,其抗癌作用。然而,没有科学数据对内部器官的高剂量的影响。因此,本研究旨在评估急性和亚急性更高的剂量效应GTN血液学、生化、组织学选择内部器官的男性Sprague-Dawley老鼠。在急性研究中,35老鼠被分布在5组(n = 7)这是腹腔内(IP)注射单剂量的100年,200年,300年,400年,GTN或500毫克/公斤,而额外的7大鼠作为正常控制。在亚急性研究中,7日剂量的老鼠IP-injected 42毫克/公斤GTN 14天,而另一个7大鼠作为正常对照组。正常对照组的研究都是同时IP-injected 2毫升/公斤10% DMSO PBS。最后的测试,老鼠牺牲收集血液学和血液生化和收获的肝脏、肾脏、肺、心脏、脾脏、组织学和大脑。在急性和亚急性暴露,没有异常变化观察血液学、生化和组织学的内部器官。然而,300、400和500毫克/公斤GTN期间急性暴露相关的发病率和死亡率。最终,GTN可以安全的剂量200毫克/公斤,和42毫克/公斤的GTN的剂量是容忍。

1。介绍

使用天然产品的知识来治疗人类和动物疾病传播从一代到另一个有经验的完善,近年来得到广泛的接受(1,2除了印象,天然植物药有副作用3,4]。世界卫生组织(世卫组织)估计,约70 - 80%的人口使用传统医学以某种方式或另一个在许多发达国家5]。同样的,还有一个草药越来越浓的兴趣在发达国家的人6]。然而,中药的安全性还不充分探索(5]。

事实上,使用草药吸引了批评很大程度上是由于缺乏科学的评估其毒性的一些草药以来发现有毒(7,8]。出于这样的原因,中药的毒性应评估特别是一些这种草药的药用价值已经被证实(9]。此外,毒性研究是关键在确定一个给定的毒性物质使用选择动物模型预测的副作用,这是外推到人类来确定物质使用的安全级别(10]。

广泛应用和研究植物衍生品之一是Goniothalamin (GTN)(生物活性styrylpyrone导数)隔离开Goniothalamus物种在番荔枝科家族,广泛分布在亚洲和用作药用植物(11- - - - - -14]。事实上,一些研究报道GTN对许多癌症细胞株的细胞毒性15- - - - - -17]。相比与其他抗癌药物(如阿霉素)、GTN显示细胞毒性与癌症细胞系,但没有毒性常对正常肝细胞(18]。尽管一些研究报道的强有力的抗增殖活动GTN对几种肿瘤细胞系在体外它是知之甚少在活的有机体内抗肿瘤活性。最近的一个研究塞来昔布的效果评估和治疗GTN形态,在前列腺垂体前叶激素,炎症反应在转基因小鼠前列腺的腺癌(流浪汉)。老鼠收到10毫克/公斤口服剂量的塞来昔布和口服剂量的GTN 150毫克/公斤。前列腺癌症延迟前叶塞来昔布和GTN治疗后观察频谱GTN更好的治疗前列腺微环境的信号通路,主要在雌激素受体α(19]。因此,缺乏信息GTN对抗癌症的有效剂量的剂量导致毒性和安全边际(MOS)。然而,Vendramini et al,20.)评估GTN固体Ehrlich肿瘤的抗肿瘤活性。Balb / C小鼠腹腔内剂量50报道,100年,300毫克/公斤GTN表示没有证据表明小鼠急性毒性或减肥后4小时以下15天(20.]。然而,这项研究并没有提供GTN对血液的影响,生化和组织学参数。此外,没有足够的数据GTN急性和亚急性暴露于高剂量的动物。因此,本研究旨在探讨组织学、生化,血液变化与GTN政府选择的内部器官的男性Sprague-Dawley老鼠。

2。材料和方法

2.1。Goniothalamin

Goniothalamin (GTN)获得Abdul Manaf阿里博士,生物教师和食品行业,大学苏丹。Abidin, Terengganu、马来西亚。GTN化合物溶解在磷酸盐和10% DMSO和储存在4°C。

2.2。GTN本身的理化特性

它是一种水不溶性固体结晶粉末的分子式GTN C₁₃H₁₂O₂,分子量200.237克/摩尔21)(见方案1)。

2.3。动物

男性Sprague-Dawley6到8周大鼠和平均体重200 - 230克从动物实验单位购买(AEU)医学院(FOM),马来亚大学(嗯),马来西亚。老鼠们被安置在塑料笼子,每笼三只老鼠,维护AEU一周在标准条件下的温度(25°C±2°C)和相对湿度( )和12小时的光暗周期。老鼠被喂食标准鼠丸,允许免费访问的自来水随意在整个实验。动物处理,从一开始到结束的研究中,进行的道德根据动物实验动物伦理委员会同意指南,FOM,嗯,马来西亚(道德没有。2016 - 190607 /削弱/ R / A)。随后的维护和照顾动物的国家研究委员会的指导方针22]。

2.4。急性毒性研究

实验协议的目的是根据一项研究艾哈迈德et al。23]。总共35老鼠被随机分为5组(n = 7老鼠)和每个组接受其指定的治疗GTN作为一个腹腔内(IP)剂量的100,200,300,400,或500毫克/公斤。额外的组大鼠(n = 7)作为正常对照组,而同时IP-injected 2毫升/公斤的车辆(10% DMSO的PBS)。管理剂量后,所有老鼠为4和6组观察24小时。最后24小时的观察期间,所有老鼠都牺牲了。在实验期间,每个6组大鼠的所有观测系统作为单独的记录和维护记录。在实验的最后,死老鼠每组数,和致命剂量(LD:剂量能杀死50%的动物)是计算根据米勒和平整度(420毫克/公斤24]。

2.5。亚急性毒性研究

总共14个老鼠用于这项研究和分为两组(n = 7)。其中一组作为实验组,另一组作为正常的控制。实验组大鼠的收到一个腹腔内每天剂量的42毫克/公斤(即。,1/10 of the LD) of GTN compound for 14 days, while the rats in the control group were simultaneously IP-injected with 2 ml/kg of the vehicle (10% DMSO in PBS) [23]。整个大鼠观察给药后连续4小时,然后每天一段14天。动物的身体重量记录治疗前最后的实验而食物消费和水摄入每日记录。

2.6。观察一般毒性的迹象

急性和亚急性毒性实验,观察大鼠的一般毒性症状如对运动的影响,行为(风潮,减少活动,嗜睡)、呼吸、唾液分泌,流泪、发绀、和死亡25,26]。的急性和亚急性毒性实验中,所有的老鼠都麻醉使用80毫克/公斤的腹腔内注射氯胺酮和7毫克/公斤的甲苯噻嗪(特洛伊实验室企业。有限,史密斯菲尔德、澳大利亚)和血液样本收集通过心脏穿刺和血液学的生化评价。此外,尸检在所有的老鼠进行了急性和亚急性毒性实验中,肾脏,肝脏,肺,心脏,脾脏,大脑被收获,缓冲福尔马林保存在10%。然后器官被嵌入在石蜡切片(4μ米)和染色的组织病理学评价用伊红和苏木精染色。组织病理学评价在本研究中进行了使用光学显微镜(尼康E50i)。一位经验丰富的病理学家不知道实验小组每个部分所属进行了分析。

2.7。统计分析

结果表示为一个平均值±标准偏差。组之间的差异的急性和亚急性毒性试验是由方差分析(ANOVA)和独立t以及比较两个变量,分别。差异意味着被认为是重要的P< 0.05。

3所示。结果

3.1。急性毒性

3.1.1。急性毒性的临床观察

没有中毒的迹象或死亡率观察或记录老鼠中,是100和200毫克/公斤GTN对待。然而,眼分泌物(治疗)的一个小时内,减少流动性(刺激没有反应),和震动(治疗后2小时)观察到的迹象在300毫克/公斤GTN-treated老鼠;然而,所有大鼠4小时后恢复治疗,死亡率并没有记录下来。在400毫克/公斤GTN-treated集团,只有两个老鼠遭受地震和呼吸困难,然后在4小时内死亡的实验,而其余五鼠眼分泌物(一个小时的治疗后),减少流动性(刺激没有反应),和震动(治疗)在两个小时内,四小时后恢复。500毫克/公斤GTN-treated组中的所有老鼠死后四个小时内处理发展中几个毒性的迹象在第一个小时的治疗包括震颤、呼吸困难,Straub尾巴,角弓反张,分散发作在治疗的第一个小时。因此,死亡率0%的老鼠接受100年,200年和300毫克/公斤GTN,而死亡率的400和500毫克/公斤GTN-treated老鼠是29%和100%,分别。

3.2。血液学的评价

表1显示所有血液学的参数的100、200、300、400和500毫克/公斤GTN-treated老鼠没有显著不同于对照组的老鼠。

3.3。生化评价

表2显示无显著差异在血清肌酐、尿素、白蛋白、球蛋白、总胆红素、碱性磷酸酶,丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶的100,200,300,400和500毫克/公斤GTN-treated老鼠相比与正常对照组大鼠。

3.4。组织病理学评价

显微镜检查组织的部分肝脏(图1)、肾(图2)、心(图3)、肺(图4)、脾(图5),和大脑(图6)处理的大鼠100,200,300,400,500毫克/公斤GTN显示正常架构不显明的所有器官的组织学和细胞结构的差异。在肝脏,肝细胞的细胞结构,正弦曲线,和中央静脉与对照组相似。在心脏,心脏肌肉细胞和结缔组织的细胞结构正常。在肺细支气管的细胞结构,肺泡,肺泡管,血管正常。同样,没有观察到异常后大鼠的脾脏和大脑GTN政府相比与正常对照组大鼠。

3.5。亚急性毒性

3.5.1。临床观察

没有观察到死亡14天的治疗后的大鼠42毫克/公斤GTN-treated组。

3.5.2。体重的变化

没有获得静态显著变化的体重之间GTN-treated组和正常对照组(表3)。

3.6。绝对的重量选择器官

的绝对权重选择GTN-treated集团的器官在正常范围内,没有观察到显著差异之间的绝对权重选择的器官GTN-treated组和正常对照组(表4)。

3.7。老鼠的食物消费和水摄入

没有明显变化,食品消费和水的摄入量之间GTN-treated组和正常对照组(表5)。

3.8。血液学的生化评价

没有明显差异在血红蛋白,白细胞计数、中性粒细胞百分比,淋巴细胞百分比,单核细胞百分比,嗜酸性粒细胞百分比,嗜碱粒细胞的百分比GTN-treated组较正常对照组(表的老鼠6)。

3.9。生化评价

无意义的变更可以检测到血清肌酐、尿素、白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶,丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶GTN-treated老鼠和老鼠相比,在正常对照组(表7)。

3.10。组织病理学评价

组织病理学评价进行了确认生化结果如表所示7并识别任何结构性变化。光显微镜检查的重要器官,包括肝、肾、心、肺、脾和大脑GTN-treated和对照组大鼠的亚急性毒性(数字7和8总值)并没有透露任何病理病变。肝脏和肾脏的显微照片的控制和GTN-treated组显示正常形态结构。在显微镜检查显示GTN-treated动物的肝脏正常的细胞结构和binucleation并没有任何扭曲与对照组相似。此外,受伤的迹象,坏死,拥堵,脂肪酸积累,或出血性肝脏中央静脉周围地区或正弦曲线并没有观察到。肝细胞排列成绳索都清晰可见。肝脏的横截面显示没有溶解血液中的细胞,或渗透的嗜中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞在亚急性口服毒性。至于肾脏,组织学上没有形态变化GTN-treated组。肾小球结构的外观是正常对照组相似。远端,肾小球和肾近端小管出现正常的两组。此外,没有间隙,intraglomerular拥塞或管状萎缩。 All the nephron cells were normal and showed clearly visible nucleoli with no degeneration, bleeding, necrosis, or infiltration with lymphocytes. In both the control and GTN-treated rats, the heart showed normal cardiac muscle fibers and lungs showed normal alveolar structure with no treatment-related inflammatory response. Similarly, normal structure and histology of the spleen was also observed in all the rats. Thus, the histopathological evaluations of the selected organs did not reveal any morphological abnormalities that could be attributed to the administration of GTN compound to the rats.

4所示。讨论

Goniothalamin (GTN)活性化合物是一种天然化合物来源于植物Goniothalamus macrophyllus分布在热带雨林的半岛,马来西亚、沙巴、沙捞越和其他东南亚国家。文献回顾表明GTN除了缺乏以前的毒性研究报道的一项研究Mosaddik和Haque27孤立GTN从Bryonopsis laciniosa林。在他们的研究中,GTN是大鼠腹腔内接种剂量的300μ克/天,14天显示没有毒性作用[27]。尽管如此,老鼠的剂量,管理他们的工作很低这可能使高剂量的毒性GTN及其致命剂量的不可预测的。因此,目前的研究进行了评估的影响高剂量的GTN血液和生化参数等的直接组织学影响剂量选择的内部器官的大鼠模型。

显著变异老鼠行为表明动物的一般状态的改变(28]。在急性毒性研究中,研究结果表明,GTN毒性增加剂量的增加尤其400和500毫克/公斤。因此,急性的研究使我们能够确定的致命剂量的GTN确定为420毫克/公斤。相反,血液标记显示出所有治疗大鼠无显著差异,不同剂量的GTN。然而,死亡发生率被解剖后依然模糊,特别是器官的组织学检查显示正常架构在肝脏,肾脏,心脏,肺,和不同剂量的治疗大鼠脾脏GTN,今后需要进一步调查。也许老鼠死亡400和500毫克/公斤组可能意味着GTN中央行动,妨碍呼吸能力导致呼吸困难,然后导致死亡。

在亚急性毒性研究中,我们的研究结果展示了一种无意义的体内不同权重的老鼠接受不同剂量的GTN较正常对照组大鼠的指示没有有机变化(28]。此外,无显著差异可能是在食物消费和水的摄入量发现老鼠服用不同剂量的GTN相比与正常对照组大鼠。也许不重要的食物和水摄入的差异可以解释无意义的体重的差异。等其他抗癌药物顺铂可以降低老鼠的体重。Atasayar et al。29日)报道,单剂量为7.5毫克/公斤的顺铂注入大鼠体重显著下降(29日]。同样,血液参数的老鼠服用不同剂量的GTN显示无显著差异,而与正常对照组大鼠,这可能表明代谢过程中没有异常,受伤或病变,剥夺,与毒品有关的压力30.]。因此,它可以假定测试剂GTN没有造成任何改变血液生物重要的参数。目前的研究结果相比,木材和Hrushesky [31日)与2毫克/公斤的顺铂治疗大鼠4周,观察到血红蛋白值只有5.9 g / dl和白细胞和血小板值也降低到较低的正常范围(31日]。

肝脏和肾脏是重要的器官,负责新陈代谢,排毒,存储和外源性物质及其代谢产物的排泄,易受损害由外部物质(32]。然而,肝脏是一个复杂的器官,由几个细胞类型执行各种功能,和这些细胞可以被不同的通路(33]。一旦肝细胞膜受损,胞质酶被释放进入血液,如天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP) (34];然而,AST和ALT都是血液中细胞内酶的外观是细胞损伤的一个象征35]。因此,血清中他们的决心可以用来评估任何事件有机损害,尤其是有建立正常的范围的通用标记检测的有机损害(30.]。否则,没有单一的生化标记,可以依赖的通用测试肝损伤(33),尽管AST和ALT的血清酶已被证明是最有效的和肝细胞损伤的敏感指标34]。不幸的是,AST也可以存在于许多器官包括心脏和肌肉;因此,发布不特定的急性肝脏疾病(36]。与AST、ALT主要是肝细胞(35]。关于血清水平的高山,这种酶是无处不在的几个器官包括肝脏、骨骼、肾、肠、和胎盘,其确切作用从一个组织到另一个不同;然而,血清的主要海拔高山与肝脏和骨骼障碍(37]此外,高山迅速升高是由于胆汁流动的障碍或广泛的不同类型的病变38]。此外,骨病的缺席可能反映了高山水平升高,可能是胆道功能障碍的指标或针对胆汁淤积39]。急性和亚急性研究我们的发现显示无意义的血清AST水平的差异,ALT,和高山老鼠服用100,200,300,400,或500毫克/公斤GTN相比与正常对照组大鼠。肝脏是药物的主要代谢和女性器官肝脏异型生物质损伤的常见目标除了一些显然的事实安全药物可能偶尔会产生严重liver-related不良反应(40),站在药物撤出市场最常见的原因(41]。然而,药品不良反应在肝脏很难诊断,因为药物引起肝损伤可以模仿几乎任何类型的肝胆的疾病(40]。另一方面,我们的发现肝组织学部分的大鼠急性和亚急性研究表明正常架构没有任何损伤,尽管它是几乎不可能区分组织学之间的肝损伤引起的药物和自发产生的一种疾病,由于药物引起的损害包括几乎所有类型的急性和慢性肝损伤(40]。我们的发现正常的ALT和AST水平被Palipoch不符合报告发现,Punsawad [42]谁发现老鼠注射单剂量顺铂的10,25岁和50毫克/公斤24、48、72、96和120小时可以增加血清ALT和AST水平由于肝肾诱导氧化应激(42]。此外,我们的研究结果正常水平的高山,AST、ALT因为注入老鼠有100,200,300,400和500毫克/公斤的GTN与血清水平的提高这类酶由于报道12毫克/公斤的顺铂腹腔注射大鼠(43]。

评估肾功能的老鼠在目前的研究中,尿素和肌酐水平测定。众所周知的肾脏执行三个主要功能包括消除代谢过程中产生的有毒物质,调节内部的液体培养基中止血,和生产的激素也可以用来评估肾功能状态(35]。当肾脏失败时,强烈或长期,氮代谢的最终产物积聚,提高非蛋白氮水平的形式可以表示海拔血尿素氮和血清肌酐(35]。因此,肾脏功能的血液可以通过尿素的测定来评估作为蛋白质代谢的最终产物形成在肝脏从氨,后来被肾脏44)或通过血清肌酐的测定,这是自然的产物磷酸肌酸的非酶的乳沟肌肉,通过肾脏排泄不变。在大多数物种发生这种情况只能通过过滤、血浆肌酐水平作为衡量肾小球滤过率。然而,一些extrarenal等因素大量肌坏死或长时间的剧烈运动可能会暂时影响的肌酐水平(11]。我们的研究结果表明,血清尿素和肌酐水平无显著差别在两个急性和亚急性研究的剂量的GTN相比与正常对照组大鼠;然而,血浆肌酐浓度不是肾脏功能障碍的敏感指标,除非肾小球滤液的流量已经降至50%以下(35]。

的绝对权重老鼠的内部器官(肝脏、肾脏、心脏、肺和脾脏)后亚急性研究也在正常范围内,没有明显的显著差异。此外,组织学的组织学检查的部分肝脏,肾脏,心脏,肺脏和脾脏表示正常架构没有病变可支持正常的血液和生化参数表明GTN是无毒的。然而,GTN的绝对安全的一天(急性研究)或14天(亚急性研究)调查的血液、生化和组织学参数的持续时间的急性毒性、亚急性毒性并不足以诱导异常显著增加血液和生化参数,甚至不同器官的组织学异常部分。因此,建议延长期间GTN毒性的研究尤其是GTN建议施加一个抗癌活性。

电流的组织学发现急性和亚急性毒性研究表明,GTN没有显示肾小管或管状坏死。比较这一发现其他抗癌剂、GTN显示高肾宽容。例如,许多以前的研究报道,顺铂肾毒性是在低端临床使用剂量的治疗范围。急性肾小管坏死、囊性肾小管扩张,管状再生,和肾组织炎症报道当顺铂被注射到老鼠的剂量7.5毫克/公斤体重(45]。其他研究人员管理的低剂量顺铂(0.4毫克/公斤)到老鼠每天8周和它导致不可逆肾损伤的急性肾小管坏死,肾小球萎缩严重,近曲小管明显扩大(46]。最近的化疗药物通常与肾毒性相关并发症导致减少治疗剂量,从而限制这些特工的抗肿瘤效应(47]。此外,在最近的一项研究中,里贝罗et al。48]研究肥胖的肾毒性效应的影响20毫克/公斤的顺铂对小鼠的体重。他们发现顺铂引起急性肾损伤尤其是肥胖老鼠(48]。检测不到肾毒性的可能的解释GTN可能是由于其抗炎活性。许多以前的研究报道GTN的抗炎活性。在1972年被隔离后,许多后来的研究报告不同GTN性能如抗炎,gastroprotective,对癌症细胞系细胞毒性,细胞凋亡诱导(15,49- - - - - -52]。关于肝脏,虽然肝毒性不是视为一个dose-limiting因素如肾毒性,先前的研究报道,高剂量顺铂也引起肝毒性(53]。

目前的研究结果表明,GTN更高的安全范围具有非常高的安全上限相比,已经建立临床抗癌药物如顺铂、三苯氧胺、阿霉素、紫杉醇、5 -氟尿嘧啶(研究者用)54,55]。与他莫昔芬或紫杉醇药物相似,GTN显示细胞毒性对卵巢癌细胞株(Caov-3),但对正常的肾细胞(MDBK)是有毒的,如被发现在它莫西芬或紫杉醇制剂(18]。另一项研究相比GTN毒性常与化疗药物阿霉素对正常肝细胞;更低的毒性GTN报道这些细胞(11]。考虑到上述,GTN可能被认为是一个有前途的化学治疗剂。

5。结论

腹腔内管理GTN老鼠血液参数没有变化,肝和肾功能的生化标记物在急性和亚急性暴露。然而,GTN是安全的剂量水平200毫克/公斤急性腹腔内接触GTN之后,虽然42毫克/公斤的剂量的GTN 14天被大鼠耐受良好。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

列出作者都做出了重大的科学贡献的研究手稿。法赫米Kaid进行实验,分析数据,写的手稿。a . m . Alabsi设计实验和监督和修订后的手稿。Nashwan Alafifi参与执行实验,修改了手稿。劳拉Ali-Saeed参与执行实验和修订后的手稿。可能Ameen Al-koshab参与表演的动物实验研究。Anand拉马纳坦参与执行实验和修订后的手稿。a . m .阿里Goniothalamin。合著者可能Ameen Al-koshab添加后接受,因为她促成了手稿,她参加了动物研究工作但错误不是在最初提交补充道。

确认

当前研究是由格兰特》项目没有。fp030 - 2015 a,马来西亚马来亚大学和研究生的研究资助(PPP)研究2014 b马来亚大学,马来西亚。

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