MeHg导致线粒体超微结构的变化和脊髓细胞自噬的鸡胚胎

文摘

甲基汞(MeHg)是一个已知的神经发育毒物,导致变化的各种结构的中枢神经系统(CNS)。然而,超微结构的研究对发展中中枢神经系统的影响仍然稀缺。在这里,我们调查的影响MeHg脊髓超微结构的细胞层。鸡胚在E3上治疗蛋中蛋0.1μg MeHg / 50μL在E10生理盐水和分析。然后,我们使用透射电子显微镜(TEM)来识别可能造成的损害MeHg脊髓细胞的结构和细胞器。MeHg治疗后,我们观察到,在脊髓地幔层,相当数量的改变线粒体膜与外部中断,嵴瓦解,线粒体基质肿胀,线粒体膜和液泡的形成之间的内部和外部。我们还观察到高尔基氏复合体相呼应,内质网水箱和myelin-like细胞质内含物的外观。我们观察到线粒体数目没有差异之间的控制和MeHg-treated组。然而,MeHg-treated胚胎显示改变线粒体的数量增加和减少数量的线粒体融合配置文件。此外,不同寻常的线粒体的形状被发现在MeHg-treated胚胎以及自噬空泡类似mitophagic概要文件。与非晶态此外,我们观察到自噬空泡,均匀,和电子致密的内容,类似于自噬。我们的研究结果显示,第一次的神经毒性效应MeHg脊髓超微结构的发展。用TEM表明endomembrane系统的变化,线粒体损伤,线粒体动力学扰动,增加mitophagy是由MeHg接触造成的。

1。介绍

甲基汞的毒性(MeHg)是一种证据确凿的现象;对发展的影响中枢神经系统(CNS)一直在研究人类自1970年代以来,环境事故后(1- - - - - -5]。不同的实验模型,如老鼠(鼠形)[6- - - - - -8),老鼠(亩骶)[9- - - - - -11),小鸡(背带家)[12,13),鱼(鲐鱼类)[14),和两栖动物(非洲爪蟾蜍光滑的)[15)也被用于调查这个有机金属细胞毒性的影响。即使在低浓度MeHg发展中中枢神经系统,引起细胞损伤可能会导致永久性损伤(16- - - - - -21]。提出了这些严重影响的主要原因是大窗口的易感性相关外生代理发展中提出的中枢神经系统(22,23)在最初的阶段是不受血脑屏障保护(24- - - - - -26]。发育神经毒性的研究通常使用大脑结构(大脑、小脑、海马)作为一个器官模型,考虑到证据确凿的行为(学习和记忆缺陷)和运动变化引起的MeHg中毒(16,17,21,27- - - - - -29日]。然而,脊髓神经发育毒性研究也是一个有趣的模型,因为它的结构组织比脑不那么复杂和更少的组织层,允许观察神经毒性的影响细胞在分化的不同阶段(14,15,30.]。

MeHg可观测到的影响神经发生的不同阶段;这些影响可以观察到神经祖细胞在最初的阶段(31日)后减少核扩散接触金属(15,20.,30.,32在以后的阶段;当神经和神经胶质血统被建立,MeHg扰乱细胞分化过程,导致相关基因的表达变化维持神经元和神经胶质细胞谱系的特点15,33,34]。程序性细胞死亡的增加也发生在神经细胞暴露于MeHg [15,31日,33,35),尤其是在前体相比,似乎更易受到更多的分化细胞(21,31日]。

事实上,许多神经发育毒性的研究表明神经源性疾病之间的直接关系,增加生产活性氧(ROS) (19,36- - - - - -41]。也与活性氧产量的增加抗氧化防御系统的失衡与谷胱甘肽,谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽还原酶浓度(11,38,40]。此外,抗氧化防御系统的失衡可以增加脂质过氧化,破坏细胞膜和DNA(核和线粒体),和损害线粒体活动(38,40,42]。

线粒体似乎是一个重要的目标MeHg神经组织细胞毒性和考虑到发展使精力充沛的要求高,损伤线粒体可能导致细胞的生存风险(13,20.,27,30.]。

此外,线粒体发挥重要作用还存在细胞死亡信号通过激活,这似乎是受到MeHg接触(20.,31日,39,43),通常导致凋亡细胞死亡(15,32,33,35,42]。这种类型的细胞程序性死亡可以同时激活多个信号通路,有或没有线粒体的参与(20.,43,44),并显示某些特定的特征与形态和生化变化,如细胞收缩,染色质凝聚和调节细胞内降解过程维护质膜完整性(44,45]。为了应对这种损害,其他类型的细胞程序性死亡可以被触发,例如,死于自噬,以前观察到系统暴露于重金属(46- - - - - -48]。我们观察到DNA损伤与细胞死亡鸡胚脊髓的早先研究中(30.]。虽然我们没有观察形态学变化,减少脊髓层的厚度显著,证明MeHg发展神经毒性,即使在很低的剂量。

考虑到以前的数据在中枢神经系统的小鸡胚胎13,30.)和一些研究MeHg在中枢神经系统超微结构的影响4,49),我们的目标在这个研究是分析细胞器的超微结构,特别是线粒体,鸡胚脊髓细胞的接触MeHg,为了更好的理解这个有机金属在发展中中枢神经系统的影响。

2。材料和方法

2.1。MeHg治疗蛋中蛋

受精卵的g .家获得从一个商业孵化器(巴西泰森食品有限公司、巴西)。鸡蛋是重(66.6±4.7 g),转移到孵化器为38.0°C,湿度65.0%。产前急性MeHg暴露在胚胎第三天(E3) [50]。胚胎接受单剂量为0.1μg氯化甲基汞二世(美国Sigma-Aldrich)稀释50μL(生理盐水,管理到蛋黄素血管附近的卵黄囊。未经处理的控制胚胎只有50μL(生理盐水(氯化钠0.9%)。本研究中使用的剂量的MeHg决定根据亨氏et al。51,52)和一项研究的基础上,由我们组(13,30.]。治疗后,每个鸡蛋都回到了孵化器和胚胎每天监测蛋中蛋到胚胎第十天(E10)。E10,胚胎被冷却麻醉为15 - 20分钟4°C,从蛋壳中删除,并在生理盐水洗。胚胎的形态和地貌形态示量分析后,脊髓是解剖和提交过程。实验根据伦理委员会进行动物研究的大学联邦德圣卡塔琳娜州(UFSC),弗洛,巴西(n°批准。355 / CEUA / UFSC)。

2.2。透射电子显微镜(TEM)

观察下透射电子显微镜(TEM)、脊髓片段在2.5%戊二醛和4.0%多聚甲醛固定稀释0.1钠甲次砷酸盐缓冲24 h在4°C和1%的四氧化锇2 h后缀。脱水进行丙酮梯度系列和样本嵌入在性欲的树脂。Semithin部分(700海里)分析了1%甲苯胺蓝和薄脊髓部分(60 - 90 nm)沾水5%醋酸双氧铀,其次是1%柠檬酸铅。材料分析和图像捕获进行JEOL jem - 1011透射电子显微镜在80千伏(操作)。

2.3。数据分析

通过TEM线粒体超微结构的比较分析和量化,5胚胎(3节/胚胎,5随机领域/部分)在20000 x放大进行了分析,共有50 ultramicrographs每组。定量线粒体分析据格拉泽et al。49]。ImageJ软件使用(NIH)和线粒体/数量的比率μ米²在脊髓成立。定量数据分析使用Statistica Windows®10.0。MeHg-treated和未经处理的控制胚胎与学生的未配对t检验进行了分析。所有数据都表示为±SEM,被认为具有统计显著性,P < 0.05。

3所示。结果

3.1。总论

在我们先前的研究表明,一个注入0.1μg MeHg / 50μL E3的生理盐水鸡胚的减少引起的脊髓层的厚度,但没有在E10导致细胞结构形态变化(30.]。在这项研究中,我们使用TEM分析了E10脊髓,我们观察到的变化在某些地幔层细胞的膜性细胞器MeHg-treated胚胎。这些胚胎也显示改变内质网(ER),高尔基氏复合体(GC)和线粒体(数据1和2)。myelin-like细胞质内含物,数字与mitophagy相似,和大液泡与自噬空泡相似,表明强烈的自噬,观察。

3.2。对计算单元Endomembranes MeHg效果

MeHg-treated胚胎脊髓细胞显示GC和ER(数字1(一)- - - - - -1 (d)),稍微扩张水池和更少的核糖体坚持ER膜。髓鞘像同心膜包裹体(数字1 (e)- - - - - -1 (g))和小泡(数字1 (f)和1 (g))在胚胎暴露于MeHg也被观察到。核膜显示MeHg-treated之间不存在差异和控制胚胎(数字1(一)和1 (c))。

3.3。汞影响线粒体的结构

控制胚胎细胞细长的管状显示线粒体与许多波峰内部线粒体膜(IMM)(数据2(一个),2 (c),2 (d))。线粒体中观察到MeHg-treated胚胎保持线粒体管状形态但展出损失波峰和肿胀在线粒体基质(数字2 (b)和2 (e)2 (h))。一些线粒体表现出在外部中断线粒体膜(EMM)(图2 (e))和大液泡化之间的空间(类似于泡沫)IMM和EMM(数字2 (f)和2 (g))。除了严重的线粒体损伤的观察,不同寻常的线粒体的形状也MeHg-treated胚胎中标识。线粒体形式很少控制胚胎中发现,如cup-like形状(图2(我))和环或donut-like形状(数字2 (j)和2 (k)),经常被发现在地幔层MeHg-exposed胚胎。虽然线粒体的数量控制和MeHg-treated胚胎没有差异,受损的线粒体的数量明显高于MeHg-treated脊髓细胞的胚胎(数据(P < 0.05)2(左)和2(米))。

3.4。聚变和裂变线粒体概要文件

聚变和裂变的线粒体概要文件被观察到在控制数据3(一个),3 (b),3 (d),3 (e))和MeHg-treated胚胎(数字3 (c)和3 (f))。降低线粒体融合在MeHg-treated胚胎(图3 (g))。然而,线粒体分裂并不是影响MeHg剂量使用;我们没有观察到一个控制和MeHg-treated胚胎(图之间的区别3 (h))。

3.5。自噬在MeHg-Treated胚胎

自噬体或含有线粒体空泡在MeHg-treated胚胎观察(数字4(一)和4 (b))。此外,线粒体膜的存在(IMM和电解加工)和电解加工中断。受损的线粒体外膜包围了,保持接触与内质网的膜(图4 (b))。

包含许多细胞自噬空泡的地幔层中发现了MeHg-treated胚胎(数字5(一个)- - - - - -5 (f))。线粒体自我分解的过程中被发现在一些液泡(数字5 (b)和5 (d));可以识别线粒体空泡的膜分隔的,类似于mitophagy(图5 (d))。在其他液泡,内容是无定形和电子密度,所以它是不可能确定任何结构(数据5 (b)- - - - - -5 (f))。一些细胞自噬的似乎是在一个高级学位(数字5 (c),5 (e),5 (f))。这些细胞液泡内只有无定形的内容,这似乎收敛于一个和大自噬小体(数字5 (c)和5 (f))。没有包含自噬空泡细胞MeHg-treated胚胎显示质膜破坏或胞质挤压。

4所示。讨论

我们的数据表明,单一剂量的MeHg造成重大的endomembrane系统和线粒体超微结构的变化在鸡胚脊髓。这个神经发育毒性研究表明,线粒体是MeHg的一个重要目标。治疗胚胎显示更多的改变线粒体(中断、肿胀或液泡化)和不同寻常的线粒体杯,donut-like形状相比,控制胚胎。之前的研究使用光学显微镜分析表明相同剂量的MeHg[的有害影响30.),导致减少室管膜的厚度,地幔和边缘层。的影响主要是在地幔层,DNA损伤,减少扩散,增加观测到细胞死亡。其他作品,这里使用的相同剂量的MeHg,显示,浦肯野细胞的数量减少(13与神经运动的和学习有关赤字)。

研究在不同型号的神经发育毒性显示MeHg导致活性氧的增加,导致氧化应激和抗氧化防御系统的干扰,提高MeHg神经毒性(11,13,36,40,41,53]。脂质过氧化作用已被报道的结果MeHg毒性(38- - - - - -40,42,53,54)和过氧化氢及其前体有关超氧化物阴离子产生羟基自由基的形成,把氢原子从细胞膜的脂质链10,55]。另一个重要因素,导致氧化信号的出现大量的多不饱和脂肪酸在中枢神经系统;这些对过氧化反应更敏感56]。除了脂质存在于质膜,一些细胞溶酶体等细胞器(57)和线粒体膜也代表重要的过氧化反应目标(39]。

扩张ER潴泡和线粒体的变化一直在观察nonneural组织暴露于MeHg在活的有机体内(58)和线粒体和膜胞质内含物的变化观察肾细胞暴露出来在体外氯化汞(HgCl) (45]。在一起,这些数据表明,MeHg可能改变脂质代谢在发展中脊髓,造成破裂,线粒体的变化,膨胀水箱的ER和GC的,和myelin-like细胞质内含物的外观。线粒体细胞器MeHg氧化行动目标;这将导致损害线粒体的结构和妥协的活性蛋白质必不可少的功能,以及增加活性氧生成(40]。一些在脊髓损伤线粒体结构的观察胚胎可能是脂质过氧化造成的,但一些离子通道也已被改变,导致线粒体肿胀,空泡形成观察到在我们的研究和在其他使用汞作为细胞毒性剂(45,49,58]。一些研究中分析了汞对神经系统的超微结构的影响,格拉泽et al。49]表明MeHg引起的变化在成年大鼠的大脑皮层线粒体波峰。即使在nonneural组织,如肾脏和肌肉,汞对线粒体的影响似乎是典型的,我们观察到显示相同的特点,如矩阵肿胀,嵴的混乱,液泡化之间的内部和外部的线粒体膜(45,58,59]。

一个意想不到的结果,我们的研究是不寻常的识别杯,donut-like MeHg-treated胚胎线粒体的形状。线粒体正常状态可能会出现小管的网络形态,弯曲或杯状和环或donut-shape autofusion的结果。线粒体是非常动态的细胞器,可以改变其形状,保险丝或将在高能源需求或条件的压力。这些策略会保护他们的结构和优化他们的活动,以恢复细胞内稳态60,61年]。线粒体的形状的变化是细胞的重要指标压力(62年- - - - - -65年杯子的外观和donut-like MeHg-treated胚胎脊髓细胞的线粒体形式似乎表明在细胞内稳态扰动,因为这些线粒体形式经常出现在氧化应激(65年- - - - - -70年]。

在目前的研究中,更多的改变线粒体MeHg-treated胚胎观察,表明这种有机金属可能造成严重损害线粒体结构和功能在发展中脊髓。线粒体功能的多功能性,伴随着形态复杂性(71年)和重复周期的聚变和裂变线粒体动力学的基础。核裂变和核聚变动力学建立大小、数量和形状的线粒体,并允许线粒体的混合内容,包括蛋白质、脂类和DNA。神经元,由于他们的高能源需求,包含许多线粒体高度活跃的运动和核裂变和核聚变动力学(72年]。

格拉泽et al。49线粒体定量分析和评估它们的大小,确定更多和更大的规模的线粒体小脑皮层,表明MeHg可能改变了核裂变和核聚变线粒体动态的神经系统。核裂变和核聚变线粒体动力学控制的团体dynamins: gtpase [60,73年]其中杰出的DRP-1 (dynamin-related蛋白1),最惠国(Mitofusin), OPA(视神经萎缩蛋白1)[74年]。线粒体融合尤为重要的神经系统,帮助满足高需求的神经元ATP对神经功能和维持一个适当的水平的生物能源的能力(70年,75年,76年]。

线粒体不断产生超氧化物阴离子,高活性,子积的电子传递。活性氧导致破坏蛋白质,脂质,线粒体和线粒体DNA,因此蛋白酶消除受损的结构。这个修复系统是线粒体质量控制、检测和纠正轻微损坏,而不需要改变裂变或聚变率(77年]。另一个层面的质量控制包括消除线粒体自噬,这一过程必须保持健康的线粒体网络(78年,79年]。ER自噬泡形成的贡献是明显的在我们的分析。许多研究已经证明了ER参与泡形成和分子的交换与线粒体细胞内稳态的维护(70年,80年]。Mitophagy与线粒体有关可能发生裂变,通过分离线粒体功能受损的部分,导演Mitophagy后者。在微小的线粒体损伤的情况下,融合可能通过增加线粒体减少有害影响区域为了中和损害;更严重的损伤,线粒体是选择mitophagy [79年]。

获得的数据在脊髓MeHg-treated胚胎线粒体融合显示的数量显著减少配置文件。我们的结果是类似Lionetti观察到et al。69年在肝细胞氧化应激在体外,除了增加活性氧的形成,减少的观察进行Mfn2和OPA-1蛋白质的表达,以及减少线粒体融合配置文件。另一个减少融合途径是通过泛素化、膜萃取、和退化的线粒体外膜融合蛋白Mfn1进行Mfn2,通过水解酶(80年,81年]。

减少融合概要文件相关的增加mitophagy观察到目前的研究可能表明保护策略的组合的胚胎细胞脊髓MeHg,试图消除受损的线粒体。然而,由于线粒体融合是神经组织的重要机制,由于高能源需求,这线粒体动态的干扰可能损害脊髓发展。

在中枢神经系统的各种结构进行的研究显示凋亡细胞死亡所致MeHg导致改变中枢神经系统的细胞结构(7,15,20.,42]。在活的有机体内和在体外研究表明,MeHg可能增加凋亡细胞死亡在发展中中枢神经系统,有或没有的参与线粒体信号通路(15,30.,31日,33,42]。自噬细胞死亡一直在观察神经和nonneural细胞处理重金属如镉(46,47),水星(48),和砷(82年,83年在低剂量(小于10μMeHg-treated胚胎米)。在我们的研究中,我们观察到细胞内部隔间由膜分隔开的类似于自噬空泡或自噬小体。这些细胞是由质膜分隔的,没有挤压的内容,体积增加,或在膜破坏,表明这不是凋亡或坏死[死亡84年,85年]。

5。结论

我们的研究带来了新的见解MeHg的影响在发展中神经细胞的超微结构。在这里,我们表明,单一剂量的MeHg管理蛋中蛋,可以破坏系统的开发,导致线粒体超微结构损伤,这可能,反过来,导致自噬。

数据可用性

透射电子显微镜、光学显微镜和线粒体量化数据用于支持本研究存入以下存储库:https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/169627,http://lrda.ccb.ufsc.br/teses-e-dissertacoes/和http://catalogodeteses.capes.gov.br/catalogo-teses/费雷拉,菲比安娜de法蒂玛。形态和morphometrical分析和免疫染色(与细胞增殖、细胞周期和细胞死亡)除了抗氧化防御系统的定量分析分子(谷胱甘肽,谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽还原酶)的前一篇文章中报道我们组被用来支持这项研究和可用http://dx.doi.org/10.1155/2015/532691和https://doi.org/10.1093/toxsci/kfn158。这些以前的研究中提到有关地方的文本(13,30.]。关于本研究的附加信息可以从菲比安娜de法蒂玛费雷拉获得通过电子邮件:ffferreira@hotmail.com。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Evelise m . Nazari和亚拉·m·r·穆勒的贡献同样工作。

确认

我们应感谢教授马塞洛淀粉(生物化学、UFSC)和艾丽亚娜一直de Medeiros奥利维拉(电子显微镜实验室,UFSC)。

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