相关的活动减退反复接触莠去津和减少相关的特定绑定D1-DA受体大鼠的纹状体

文摘

除草剂阿特拉津(ATR)有潜在的毒性作用在大脑的神经回路,特别在两个主要的多巴胺能通路:黑和中脑缘的电路。在这项工作中,我们反复暴露成年男性Sprague-Dawley老鼠注射6 ATR 100毫克/公斤体重(两周)和一个盐水注射后两天ATR管理。运动活动评估15分钟和/或ATR或生理盐水注射后2小时和2个月后最终ATR管理。的特定的绑定³和[H] -SCH23390 D1-DA受体³H] -Spiperone D2-DA受体的背侧和腹侧纹状体是ATR评估2天,2个月后治疗。ATR管理导致立即,短期和长期活动减退和减少特定绑定的³H] -SCH23390背侧纹状体的老鼠最后ATR注射后2个月进行评估。的特定的绑定³H] -SCH23390腹侧纹状体和特定绑定的³H] -Spiperone背侧和腹侧纹状体保持不变在2天或ATR治疗后2个月。这些结果,加上之前我们组的结果,表明黑系统是一个优惠ATR暴露目标。

1。介绍

使用人造化学物质在环境中世界在过去的几十年里显著增加。杀虫剂用于农业是最有毒物质由于其化学稳定性高,抗代谢、易于纳入细胞环境由于其亲脂性的属性(1,2]。除草剂阿特拉津(ATR 2-chloro-4-ethylamino-6-isopropylamino-2 4 6-triazine), chlorotriazine家族的一员,在1950年代被引入作为一种广谱除草剂,今天它是常用的。其作用机制与抑制植物的plastoquinone-binding蛋白质(2),它是用来控制杂草主要发现在高粱、玉米作物还甘蔗和其他作物(3]。由于它的广泛使用,ATR是一个无处不在的水污染物(3]。几乎非易失性及其在中性条件半衰期约200天,但范围从4 - 57周根据不同的环境因素如pH值、含水率、温度、和微生物活动(4]。

几项研究指出,ATR的有害影响黑和中脑边缘多巴胺能系统(5- - - - - -7]。黑系统密切相关的运动机能,起源于透明的黑质致密部(SNpc)和预测发送给背侧纹状体(STR)。中脑边缘多巴胺系统,另一方面,源于多巴胺能细胞的腹侧被盖区(VTA)和项目腹侧纹状体(伏隔核;(NAcc)8),这是重要的激励函数包括奖励处理和强化学习(9,10]。研究表明,这些多巴胺能通路受损的ATR曝光,因为变化被发现在分子,细胞,和行为水平(5- - - - - -7,11,12]。在这种情况下,它已经表明,ATR暴露改变大脑多巴胺(DA)和5 -羟色胺(5)内稳态,这表明ATR修改酪氨酸和色氨酸代谢。此外,一些研究发现,ATR曝光(纹状体DA含量下降5- - - - - -7),影响与损失相关联的酪氨酸羟化酶(TH +)多巴胺能神经元变性积极SNpc [13在老鼠和老鼠在SNpc VTA [5]。ATR的负面影响多巴胺代谢被证明通过使用大鼠纹状体囊泡和突触体14),暴露于浓度范围的ATR (0.1 -250μ米),持续15分钟。存在剂量依赖的相关性观察疱疹DA吸收减少,显著减少1μM ATR。ATR的比例也增加了synaptosomal /水泡(DAT / VMAT-2)吸收剂量依赖性的方式。

暴露在ATR原因立即(15)和短期活动减退。这样的活动减退并不发生在24小时周期评估完成后10天ATR治疗,但老鼠表现出多动当硫酸注入安非他命ATR治疗2个月后,显示出隐藏的ATR在多巴胺能系统的影响(7]。

尽管ATR修改若干层次的多巴胺能神经传递、ATR暴露对DA受体的影响研究很少。D1和D2-like多巴胺能受体G protein-coupled受体遍布大脑,包括STR NAcc,嗅结节。几项研究已经表明这些受体的作用在电机控制,奖励和强化,学习和记忆16,17]。先前的研究表明,D1-DA mRNA的表达情况,D2-DA, D1-DA1a, STR和D4-DA受体保持不变,NAcc或黑质啮齿动物暴露在ATR (7,11]。然而,其他农药,如2,4 - d,对硫磷和草甘膦,可以修改其他受体的特点,例如,亲和力,密度,或膜易位18- - - - - -20.]。

本项目旨在分析替代ATR多巴胺能目标探索D1的绑定属性——黑D2-dopaminergic受体(纹状体)和中脑边缘系统(伏隔核)在两个老鼠ATR曝光后间隔。

2。材料和方法

2.1。主题

34男性Sprague-Dawley老鼠(250 - 300 g)获得从哈伦实验室Inc .(墨西哥城,墨西哥)。老鼠在12 h倒光/暗周期(灯在20:00 h)提供食物和水随意。动物习惯植物园条件实验开始前一周。实验经当地生物伦理学委员会批准和实施根据官方墨西哥动物园笔名- 062 - 1999标准制造,符合准则的机构动物保健和使用委员会指南(NIH出版80 - 23日,马里兰州贝塞斯达,美国,1996)。

2.2。化学物质

ATR是购买从化学服务(美国宾夕法尼亚州西切斯特)。试剂为西方墨点法所得BioRad(美国大力神,CA)。(³H] -SCH23390 (D1-like多巴胺受体拮抗剂)和(³H] -Spiperone (D2-like多巴胺受体拮抗剂)从优秀的购买(美国波士顿)。所有其他试剂获得Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州,美国),除非另有说明。

2.3。实验设计

老鼠被随机分为两组。一组6腹腔内注射(IP)的1%甲基纤维素(MC 1%、车辆),而另一方收到6 IP注射ATR 100毫克/公斤体重(BW)超过两周的时间(3每隔48小时每周注射)。48小时后过去的ATR或车辆管理,老鼠收到IP注射生理盐水。ATR是管理按照“健康影响测试指南OPPTS 870.6200神经毒性筛选,“可用的网站(https://www.regulations.gov/ ! documentDetail; D = epa - hqoppt - 2009 - 0156 - 0041)。运动前15分钟活动评估和2 h后立即每个注入车辆,ATR,或生理盐水。老鼠被分为两组,使安乐死被斩首。一群老鼠最后牺牲了2天后ATR注入,而其余老鼠牺牲ATR治疗后2个月。他们的大脑解剖在冰。整个背STR和腹侧纹状体(NAcc)分离和储存在−后分析80°C。十只动物在那里进行评估,等待运动活动一次,2个月后ATR治疗或生理盐水(15分钟)。

2.4。ATR接触运动活动的影响

评估ATR接触运动活动的影响,我们使用之前报道协议具有自动记录系统(Digiscan动物活动Monitors-Accuscan Inc .,哥伦布,哦,美国)(7]。简单,动物被安置在丙烯酸钱伯斯(40厘米×40 cm×40厘米)水平和垂直包围红外光束。运动前15分钟活动记录(探索性活动)和2 h后立即ATR管理局(ATR 100毫克/公斤体重)或1% MC。两天后过去ATR MC注入老鼠收到IP盐水注射,和运动活动记录相同的协议。一些老鼠只接受了下半场评估ATR治疗后2个月。参数用来评估ATR对运动行为的影响总距离(表示为距离在厘米的老鼠在一个特定的时期),垂直活动(称为梁的总数一定时期内垂直传感器的干扰),和机械重复计数(定义为梁的数量优惠由于重复动作发生在确定时间)。

2.5。Radiobinding化验D1 -和D2-DA受体

STR或从两个半球的每只动物(NAcc) 每组)均质在冰冷的50 mM Tris-HCl缓冲区(1:20 w / v, pH值7.4)包含1%的蛋白酶和磷酸酶鸡尾酒抑制剂(Sigma-Aldrich)。随后,每个均质样品被分为两个,每个一半被用来评估D1-like或D2-like DA受体如前所报道我们组(20.]。

2.6。统计分析

自发运动活动和体重进行了分析使用双向重复测量方差分析事后测试(学生的紧随其后以及主要影响重大或交互。绑定未配对试验进行了分析以及。数据分析进行了使用StatView版本5.0 (SAS研究所Inc .,卡里、数控、美国)。被定义为统计意义 。

3所示。结果

3.1。体重和通用的外观

治疗2周后,ATR接触没有导致体重改变或一般的老鼠暴露在100毫克ATR /公斤BW相比控制。关于体重,不影响ATR治疗( , )或交互(注射治疗号码)( , )被发现,但重大的影响注射号码( , )被发现,对老鼠的体重减少注射车辆或ATR如表所示1。

3.2。阿特拉津接触运动活动的影响

3.2.1之上。ATR敞口减少探索行为

在探索运动室(15分钟前注入车辆或ATR), ATR组与对照组不同总距离((18)= (−3.32)- (5.10−), -0.0001)和垂直活动((18)= (−3.53)- (4.69−), -0.0001)在第三个ATR注入。减少在机械重复观察到第四ATR注入((18)= (−3.88)- (5.36−), -0.0001)(图1)。

3.2.2。阿特拉津的接触减少自发运动活动

ATR政府造成重大活动减退后立即注射(图2)。所有ATR注射显示显著衰减相比汽车集团总距离((18)= (−2.82)- (6.79−), (-0.0005),垂直活动(18)= (−4.40)- (7.68−), ),和机械重复(18)= (−2.07)- (5.70−), -0.0001]。活动减退ATR-treated组一直持续到老鼠了盐水注入(总距离,(18)=−2.14, ;垂直活动,(18)=−2.35, ;和机械重复,(18)=−2.44, )。

3.2.3。阿特拉津的接触减少运动活动ATR治疗后2个月

老鼠亢奋的最后ATR注射后2个月。活动减退ATR-treated组在总距离确定,(8)=−5.051, ;垂直活动,(8)=−2.652, ;和机械重复,(8)=−2.493, (图3)。

3.3。阿特拉津的接触减少特定绑定的对手³H] -SCH23390 D1-DA受体STR ATR治疗后2个月

ATR治疗没有影响STR特定绑定的³H] -SCH23390 D1-DA受体2天后ATR治疗(图4(一))。然而,明显降低被确认在特定绑定的³STR的H] -SCH23390 D1-DA受体动物治疗和牺牲了ATR治疗后2个月(10)=−3.205, (图)相比,控制动物4 (b))。相反,没有观察到影响的特定的绑定³H] -Spiperone D2-DA受体2天或ATR治疗后2个月(数据4 (c)和4 (d))。与此同时,没有观察到的影响[特定绑定的³或[H] -SCH23390 D1-DA受体³H] -Spiperone D2-DA NAcc受体的组织收集ATR 2天或2个月后治疗(图5)。

4所示。讨论

目前的研究表明,反复接触100毫克ATR /公斤体重超过两周导致直接和短期和长期活动减退,以及减少特定绑定的对手³H] -SCH23390 ATR STR收集2个月后曝光。

活动减退与ATR治疗相关数据给出同意早期的研究在成年啮齿动物(7,11,15,21]。急性反复ATR在这方面,政府减少运动活动,持续48 h和引起活动减退后5天过去ATR管理(7]。在这项研究中我们发现,活动减退ATR曝光后仍然存在2个月。有趣的是,在之前的研究中,我们发现老鼠了多动症时收到一个IP硫酸注入安非他命,多巴胺受体激动剂,增加DA释放并降低它的再摄取进入突触前终端(15],露出一个隐藏的多巴胺能系统的变更(7]。ATR的治疗协议类似于使用在这项研究中,我们发现在纹状体DA水平降低,DOPAC, HVA和5-HIAA ATR结束治疗后5天(7]。在活的有机体内研究表明,(即多重曝光的场景。,acute, repeated, short-term, or chronic exposures and perinatal exposure to ATR) disrupt striatal DA homeostasis [5- - - - - -7,11- - - - - -14]。在体外研究利用PC12细胞孵化与ATR长达24小时显示除草剂处理产生剂量依赖性降低细胞内DA (22]。此外,另一项研究使用人类多巴胺能神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y报道,ATR导致细胞增殖减少(23]。综上所述,这些研究表明多巴胺对ATR的易感性在活的有机体内和在体外。

本文的一个重要贡献是ATR的影响的评估暴露在DA受体结合。我们这组报道,STR D1-DA和D2-DA受体信使rna的表达或NAcc没有修改ATR暴露(100毫克ATR /公斤,6每周注射2周)当老鼠牺牲ATR结束治疗后2天或3个月(7]。然而,我们的数据在图4表明,ATR可能改变其他D1-DA受体的特征。特别是,我们发现特定绑定在STR D1-DA受体减少,伴随着活动减退在老鼠ATR治疗后2个月。这个发现支持报告其他农用化学品,如2 - 4 D、对硫磷、草甘膦,因为他们可以修改亲和力,密度,和/或易位的D1或D2受体在大脑中18- - - - - -20.]。如图4 (b)但不是纹状体,ATR影响纹状体D1-DA受体D2-DA受体或accumbal D1-DA或D2-DA受体。

在这项研究中,ATR暴露引起的所有通过实验活动减退,这活动减退ATR治疗结束后两个月。此外,ATR接触减少了特定绑定的D1 DA受体,ATR曝光结束后2个月,但不是在48 h的接触。的结果可能是由于ATR导致多巴胺代谢的作用,如减少DA的含量及其代谢产物(5,6,11,13,15]。虽然早期的运动活动减少可能是由于ATR pharmacological-type效应和长期影响活动,以及减少在特定绑定的疾病很可能是由于细胞损失或塑料农药引起的变化。缺乏具有约束力的变化在早期暴露在这项研究中观察到类似林等。11和罗德里格斯等。15观察到的。这些作者没有发现信使表达的变化D1或D2型DA受体后,评估结束后10天的ATR治疗或2天ATR治疗。

减少特定绑定的³H] -SCH23390 STR的可用性可以理解为减少D1-DA相关受体,可以活动减退引起的ATR曝光ATR治疗后2个月。在这方面,D1-DA受体之间的关系和运动控制已经彻底研究[24- - - - - -28]。急性或慢性的多巴胺D1-like拮抗剂(SCH23390)在大鼠引起强直性昏厥29日,30.),而政府D1-like多巴胺受体激动剂(SKF)造成刺激的运动活动31日]。

一般来说,ATR除草剂导致突触前影响以后的更改报告主要是对纹状体DA合成、再吸收,或存储。然而,我们的研究结果的影响与纹状体D1-DA表明ATR也可能导致突触后受体改变,因为纹状体D1-DA受体主要是局部的神经元突触后纹状体gaba ergic [32),这表明gaba ergic神经传递可能会受到影响。

在目前的手稿,DAergic通路在农药暴露的漏洞是显而易见的。在这方面,我们发现STR D1-DA受体的减少而不是NAcc ATR治疗后。一些农用化学品毒性比ATR的不同机制,如百草枯、草甘膦、据报道,导致多巴胺能通路的变化。百草枯暴露影响黑通路,产生多巴胺能改变标记(24,33,34]。相比之下,除草剂草甘膦修改特定绑定的³H] -SCH2339 NAcc,但不是在STR (20.]。这些行为可以解释为形态和生理差异黑或中脑边缘通路如神经元soma大小、神经元密度,DAT表达式,和突触传递25- - - - - -28,35]。

总之,本研究表明,反复接触除草剂ATR诱导大鼠活动减退,这可能与减少STR D1-DA受体的水平。这些结果进一步支持的潜在毒性ATR黑多巴胺能系统。

信息披露

提交的手稿的观点是作者自己的而不是制度的资助者的官方立场。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突的有关这一研究的文章。

确认

作者承认博士玛格达佐丹奴这个手稿的对她的评论;医学杂志。玛丽亚孤独门多萨Trejo,单元。Maria de卢尔德劳拉Ayala,硕士莱昂诺Casanova Rico的技术援助;和地方政府投资公司。杰西卡·冈萨雷斯诺里斯对她仔细修改英文的手稿。维罗妮卡·m·罗德里格斯属于儿童环境健康网络(CONACYT-251229/271626)和接收CONACYT批准号251510和UNAM-DGAPA-PAPIIT资助nos。IN214608 IN203916。何塞·亚伯拉罕Marquez-Ramos是项目的博士生Doctorado en Ciencias基于,大学根据墨西哥(自治),并获得了奖学金从CONACYT 231660/210341。

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