苯并[a]芘及其神经毒性作用可能与6-Hydroxydopamine诱导大鼠神经行为变化在青春期早期时期

文摘

暴露在持续genotoxicants像苯并[a]芘(B(一)P)在产后天引起神经行为改变动物模型。然而,神经毒性的潜力B[一]P及其与6-hydroxydopamine协会(6-OHDA)诱导神经行为改变是有待探索。老鼠大脑的生长高峰在出生的第一个星期开始,并且持续到一个月的成就青春期。因此,目前的研究是在雄性Wistar鼠进行产后第五天(患产后抑郁症的5)后单脑池内的管理B[一]P与神经行为和神经递质变化引起6-OHDA患产后抑郁症的30。自发运动活动显著增加了6-OHDA B[一]P政府后表现出类似的趋势。总路程小说开放领域的舞台和高架+迷宫后显著增加B P和6-OHDA管理局。纹状体的多巴胺神经递质估计显示显著减轻后B P和6-OHDA管理局。组织病理学研究纹状体的苏木精和伊红染色(圆))揭示了神经退行性B[一]P和6-OHDA的潜力。我们的研究结果表明,B[一]P-induced自发运动过度活跃的老鼠显示与6-OHDA症状相似之处。总之,产后早期暴露于B(一)P老鼠引起神经行为改变可能导致严重的神经退行性后果在青春期。

1。介绍

暴露在环境污染物对正常生长和分化构成重大威胁的大脑发育1]。它也被报道,神经系统也会受到有毒化学物质和后续发展的扰动可能会导致长期的不可逆转的后果,影响成年动物神经系统功能2]。苯并[a]芘(B[一]P),一个多环芳烃(PAH)闻名潜在神经毒性导致动物模型(神经行为改变3]。报告还表明,暴露在B[一]P通过产后早期发育导致损伤在运动活动在青春期4]。最近的一份报告显示,subchronic口服B[一]P的老鼠导致自发运动多动(5]。行为和运动功能障碍后暴露在环境毒物如B(一)P是有据可查的,但这些化合物的神经退行性潜力不容忽视。

暴露在B[一]P产生神经肌肉,生理、自主神经异常和还显示减少响应感官刺激(6,7]。早些时候有报道称,显微镜下注射含有多环芳烃的柴油废气分数成鼠海马和纹状体神经病变导致(8]。流行病学研究也显示,父母的职业暴露于PAH与儿童neuroectodermal肿瘤的风险增加(9]。母亲怀孕期间暴露在空气中的多环芳烃与头围的减少,降低智商,减少儿童认知功能(10]。

调查持续暴露后病理生理表现人为神经中毒,如苯并[a]芘可能解决新的洞察他们的神经退行性潜力。研究也解决了非常具体的影响神经毒素6-hydroxydopamine (6-OHDA)含有儿茶酚胺的神经元广泛和不可逆损失的中脑多巴胺神经元与行为有关赤字(11- - - - - -13]。调查潜在环境神经中毒,如B[一]P在动物模型提供了一个新的见解严重的人类神经退行性疾病。

本研究的目的是探讨B[一]P后潜在的神经毒性脑池内的政府在产后发展早期阶段,其后果在青春期早期的老鼠。我们还研究了苯并[a]芘的神经毒性作用及其可能与6-hydroxydopamine诱导神经行为变化在青春期早期时期。

2。材料和方法

2.1。化学药品和试剂

本实验中使用的化学物质从Sigma-Aldrich采购化学品(圣路易斯,密苏里州,美国),除非另有提到如苯并[a]芘(B[一]P,目录编号B1760),玉米油(目录C8267数量),盐酸6-hydroxydomine (6-OHDA目录H4381数量)和多聚甲醛。

2.2。实验动物

怀孕Wistar鼠(鼠形)保持在国内笼子在标准实验室条件和美联储实验室周润发和过滤水随意。动物受到光12小时和12小时黑暗周期在标准实验室环境。温度和湿度保持在25 - 28°C和60 - 65%,分别。

2.3。实验设计和毒物管理

理解男性纯种幼崽被随意丢弃的哺乳期大坝和脑池内的B(一)P和6-OHDA是在产后第五天14]。[一]B P被溶解2刚做好的解决方案μ克/公斤体重的B P为10μL玉米油和随后用于脑池内的政府虽然控制老鼠只有玉米油(10μL)。老鼠6-OHDA组注射25克/公斤,100年去郁敏μL (i.p),前30分钟6-OHDA注入。150μ6-OHDA溶解在10克/公斤体重μL(生理盐水(包含0.2%抗坏血酸的抗氧化)被注入大鼠6-OHDA组大鼠的对照组收到10μL盐溶液,分别15]。理解男性纯种幼崽被指定为四组(12个雄性幼崽/组),即控制(玉米油);B (a) P (P B(一)溶解在玉米油);控制B(生理盐水);和6-OHDA (6-OHDA溶解在盐水)。我们旨在研究B[一]P的神经退行性潜力及其与6-OHDA诱导神经行为改变的症状相似,而不是解决混杂效应的结果共同服用这些神经中毒。

2.4。评价自发运动活动(SMA)

评价的标准实验范式之后SMA与轻微的修改5]。SMA的老鼠患产后抑郁症30单独测量在家里笼Supermex系统(室Kikai、Ikeda、日本)。传感器监测动物的运动和运动。老鼠维持在12 h:黑暗周期期间记录和总距离覆盖一段24小时记录和数据代表在2小时间隔为绝对时间。食物和水供应在录音的开始和老鼠从来没有打扰。

2.5。开放的现场试验

开放现场试验进行了评估老鼠的探究的行为(16]。户外活动是在一个圆形的场地监控(75米直径和高度1.5厘米)与灰色墙颜色漆。动物被单独放置在一个特定的一面墙上的领域和所花费的时间在中央区域和总行驶距离为5分钟自动监控使用任何迷宫软件(美国Stoelting有限公司)。设备清洗和70%乙醇溶液后测试每一个主题。

2.6。高+迷宫测试

短暂,升高加上迷宫由两种截然相反的张开双臂(50厘米×10厘米宽)和两个封闭的武器(50×10×40厘米),从一个共同的中央平台(10×10厘米),离地面高75厘米。在开放时间胳膊,总路程记录和视为一般运动活动独立于焦虑的指标(17]。电视系统(美国Stoelting有限公司任何迷宫软件)定在5分钟的录音。设备清洗和70%乙醇和干纸巾与另一个啮齿动物在测试之前。

2.7。样品制备和分析

行为记录完成后,所有实验的大鼠组牺牲深度与戊巴比妥钠麻醉后灌注,随后intracardially与冰冷的0.1米磷酸缓冲盐(PBS)其次是4%多聚甲醛(18]。大脑样本cryoprotected 30%蔗糖在PBS 48小时,然后串行cryosectioning进行组织病理学研究。在生化和分子研究中,老鼠被颈椎脱位牺牲和必要的大脑区域立即被解剖在4°C在PBS冰冷的0.1米,然后在液氮快速冻结。样品被储存在−80°C,直到进一步的分析。

2.8。定量估计多巴胺的测定

纹状体多巴胺水平的量化是由高效液相chromatography-electrochemical检测器(测定)和次要的修改(19]。短暂,100毫克湿脑组织(纹状体)均质由sonification HClO 0.5毫升的0.2米₄(高氯酸)含有异丙肾上腺素作为内部标准物质。均质组织被保存在冰浴30分钟。然后受到离心2分钟。在20000×g然后的上层清液添加1 M醋酸钠调节pH值3.0。在那之后10μL的样品溶液注入分离柱(Eicompak SC-5ODS, ID 3.0×100毫米)的测定系统测定多巴胺和结果表示为ng /毫克的蛋白质。

2.9。组织病理学研究苏木精和伊红染色

大脑在4%多聚甲醛后缀24小时,然后洗下的24小时运行自来水和分级系列脱水乙醇浓度(50%,70%,90%,100%)(20.]。然后他们清除了在二甲苯中,嵌入在石蜡,在7毫米厚的连续切片,苏木精和伊红染色())。幻灯片显微镜下观察和图像与必要的纹状体区域被放大的帮助下数码相机(奥林巴斯、BX43F、日本)。神经元的面积和周长测量与目镜测微计的帮助。

2.10。统计分析

每组的均值的均值和标准误差,也就是说,控制,B[一]P控制B,和6-OHDA计算。所做的事后分析Newman-Keuls测试在所有实验小组用单向方差分析。低于0.05的概率水平差异被认为是具有统计学意义。B Bonferroni后续测试的影响进行了研究[a] P和6-OHDA SMA通过使用双向方差分析和不同概率水平以下被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。评估的自发运动活动

B (a) P政府鼠新生儿患产后抑郁症的5导致显著增加自发运动活动期间24小时记录(F₍₃₅₂₈₎= 380.8,)大鼠相比,控制一组(图1)。同样,脑池内的6-OHDA管理局老鼠幼崽显著增加自发运动活动(F₍₃₅₂₈₎= 380.8,)对控制B和B P治疗大鼠(图1)。

3.2。开放的现场试验(OFT)

大田试验显示显著增加停留时间在中心B[一]P组与控制(F₍₄₄₎= 11.71,)(图2(一个))。然而OFT显著增强后的总路程6-OHDA管理局(F₍₄₄₎= 14.69,)相比,控制B组(图2 (b))。同样,有一个显著增加总行驶距离B[一]P治疗组相比,控制(F₍₄₄₎= 14.69,)。结果显示显著增加总路程后经常6-OHDA管理局(F₍₄₄₎= 14.69,)显示类似的效果后B P政府。

3.3。高+迷宫测试(EPM)

保持时间的分析在开放臂后B[一]P政府显示相比显著增加控制一组(F₍₄₄₎= 84.96,6-OHDA之间)而无显著差异观察和控制(图B组3(一个))。[一]B P和6-OHDA政府还显示显著增加总路程EPM (F₍₄₄₎= 28.23,)作为控制和控制B相比,分别(图3 (b))。

3.4。测定纹状体的多巴胺(DA)

纹状体多巴胺(DA)水平显著(F₍₂₀₎= 14.79,)拒绝在B[一]P治疗组相比,控制(图4)。可比损耗的检测在纹状体脑池内的管理B[一]P相比6-OHDA集团(F₍₂₀₎= 14.79,)(图4)。

3.5。纹状体组织病理学评估通过苏木精和伊红染色())

)染色后纹状体区域的组织病理学检查显示,B显著增加纹状体神经元形态学异常[一]P和6-OHDA治疗组(图5(一个))。平均区域(F₍₂₀₎= 7.985,)和范围(F₍₂₀₎= 8.603,)纹状体神经元显著减少B[一]P治疗组相比,控制和减轻类似意味着区域(F₍₂₀₎= 7.985,)和范围(F₍₂₀₎= 8.603,)纹状体神经元也观察到6-OHDA组相比,控制B(数字5 (b)和5 (c))。然而,在致密的细胞计数显著增加6-OHDA与B组相比P。

4所示。讨论

多环芳烃(多环芳烃)主要是人为源和解放由于部分燃烧含碳的有机化合物(21,22]。苯并[a]芘(B(一)P)是广泛应用的原型PAH这表明重要的基因毒性。此外,人类和啮齿动物的区别在于其敏感性不同剂量的B(一)P和以前的研究结果表明人类10 - 100倍对毒性更敏感的B P比啮齿动物(23]。此外,婴儿和儿童特别容易受到环境神经中毒水平远低于已知危害成年人(24]。产后生活的早期阶段参与快速增长和发展的阶段,它变成了一个目标暴露于环境的神经中毒的快速增长时期鼠新生儿横跨前(1 - 2)周的生活获得无数新奇的运动和感觉能力在开发的早期阶段(25]。

B (a) P感应电动机功能障碍导致自发运动过度活跃的啮齿动物的地址可能的后果严重的神经系统问题(5]。几项研究已经显示自发进行运动功能障碍及其与神经退行性症状管理有效的神经中毒后(26,27]。大量证据表明,产后早期暴露于B P大大改变了运动功能(28]。这相关的神经退行性倾向可能是缓解在纹状体多巴胺水平(29日]。在产后早期发展纹状体多巴胺能神经元调节多巴胺的存储和释放。血脑屏障是没有完全开发的老鼠新生儿,6-OHDA,有力neurotoxicant,可能影响大脑发育在青春期早期时期。

因此,目前的研究是在男性患产后抑郁症的5进行纯种幼崽后单脑池内的管理B[一]P显示显著增加患产后抑郁症的自发运动活动30。上述结果与先前的研究一致(5]。进一步的调查显示,新生儿6-OHDA管理导致自发运动过度活跃的幼龄鼠和研究结果与之前的报道相一致30.]。小说开放探索研究领域也被认为是解决自发运动活动(31日]。我们的研究结果表明,6-OHDA管理导致显著增加总路程经常和EPM和类似的行为变化后还发现B P政府。B后的运动功能障碍[一]P政府被发现与强有力的neurotoxicant诱导的神经行为表现呈正相关,也就是说,6-OHDA,上述研究结果与之前的报道相一致(32,33]。行为观察的时间呆在经常和EPM显著增加的组中B[一]P管理与控制。然而,没有观察到显著差异6-OHDA政府后,从中可以推断出,脑池内的B P[一]政府抗焦虑的潜力和发现是在协议与以前的报告4]。

我们扩展我们的研究结果来确定可能的神经行为表现的关系引起的脑池内的管理B[一]P与青少年大鼠纹状体的多巴胺水平。我们的结果显示显著减轻纹状体多巴胺水平后B[一]P政府从以前的报告,结果发现支持20.]。同样,6-OHDA管理导致显著降低多巴胺水平比B[一]P和上面的结果与以前的报告(协议34,35]。可能影响新生儿B[一]P政府纹状体多巴胺水平在青春期被发现与6-OHDA的效果。纹状体多巴胺的结果由B[一]P政府明显减轻与改变相关的组织病理学观察。我们的结果显示明显降低在纹状体神经元的周长、面积及B P政府。上述结果与神经退行性表现出的症状类似6-OHDA和我们的研究结果支持以前的报告15]。可能的神经退行性后果后B[一]P政府在幼龄鼠患产后抑郁症的5及其神经行为表现可能与纹状体多巴胺水平降低有关。本研究的基本研究结果表明6-OHDA产生改变的行为类似于由B P。

5。结论

总之,早期的研究结果表明,产后生活极易受环境神经中毒导致神经行为扰动在青春期。早期暴露在强大的环境神经中毒像B[一]P可能导致减少多巴胺神经递质水平,会导致纹状体神经退化。我们解决了一个先锋B[一]P暴露的影响在早期产后生活导致神经退行性过程及其与进行性神经退行性疾病的症状相似。

伦理批准

实验中所有协议遵循伦理委员会批准的研究所(Odisha SOA大学印度)根据指南的“委员会的目的是控制和监督实验动物”政府的印度。最大的护理是减少痛苦的动物在整个采样和药物管理局。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

研究经费的科学和技术,我们团契(没有。SR / WOS-A / LS-22/2009)马洛马帕特里承认。作者承认的贡献Ritendra Mishra先生,DIHAR, DRDO协助现任和校对。

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