评估的影响Tetrachloro-1 4-benzoquinone,五氯苯酚的活性代谢物,在人类乳腺癌细胞的生长

文摘

Tetrachloro-1 4-benzoquinone (TCBQ),一个活跃的代谢物的五氯苯酚(PCP),是基因毒性和潜在致癌。作为一个亲电和氧化分子,TCBQ可以在DNA分子共轭与脱氧鸟苷和/或细胞内氧化应激。在目前的研究中,我们调查了TCBQ对细胞内活性氧的影响生产、细胞凋亡、细胞毒性对人类乳腺癌细胞的三个不同的亚型。腔的一个亚型MCF7 (ER⁺,公关⁺,HER2⁻)细胞保持了很高的细胞内ROS水平和受到TCBQ-induced ROS减少,细胞凋亡,细胞毒性。HER2亚型Sk-Br-3 (ER⁻,公关⁻,HER2⁺)细胞具有细胞内ROS水平最低。TCBQ提升ROS生产、抑制细胞凋亡,细胞毒性升高对Sk-Br-3细胞(由于坏死)。三阴/官腔亚型mda - mb - 231细胞对TCBQ治疗不敏感。因此,长时间暴露于卡式肺囊虫肺炎的影响及其活性代谢物在肿瘤生长高度cancer-cell-type具体。

1。介绍

五氯苯酚(PCP),氧化磷酸化的强有力的解偶联剂,被广泛用作低成本和有效的农业农药在农业和木材防腐剂在木材行业在上个世纪(1- - - - - -5]。由于其高毒性鱼,农场动物,和人类,卡式肺囊虫肺炎是农业禁止使用在1980年代(3,5- - - - - -8]。卡式肺囊虫肺炎是高度耐生物降解由于高、阻塞性卤化的引入,使它的一个最持久污染物在环境中(9,10]。此外,卡式肺囊虫肺炎是合理的可溶(10 - 20毫克/升),可以扩散到未受污染的地区通过雨或人类活动,使其连续源污染的水果、蔬菜和谷物(3,11,12]。

卡式肺囊虫肺炎的每日净摄入量约为0.05μ和16克/公斤μ克/公斤体重的加拿大人,美国人,分别为(12,13]。然而,它可能高达24000人μ为人们职业性暴露卡式肺囊虫肺炎(即g。,282年μ克/公斤人与加拿大国家的平均体重85公斤和343年μ克/公斤为一个女人与加拿大国家的平均体重70公斤)14]。因为它的高亲油性,卡式肺囊虫肺炎很容易穿过皮肤,呼吸道和胃肠道和被分布在不同的组织3]。半衰期(t_1/2卡式肺囊虫肺炎的范围从33小时在人体(16天14]。肝脏和肾脏包含卡式肺囊虫肺炎曝光后的最高水平(14]。延长接触卡式肺囊虫肺炎可能会导致严重的疾病,如神经紊乱,免疫疾病和癌症15- - - - - -17]。卡式肺囊虫肺炎还发现母乳中,可以传递给婴儿哺乳18,19]。卡式肺囊虫肺炎风险敞口已隐含因果因素女性反复流产,内分泌紊乱,甚至乳腺癌[20.- - - - - -22]。卡式肺囊虫肺炎的毒性是最有可能由于形成高度活性代谢物,tetrachloro-1, 4-benzoquinone (TCBQ) [23,24]。作为亲电分子,TCBQ形成加合物与DNA分子脱氧鸟苷,导致基因毒性效应细胞(23- - - - - -25]。此外,TCBQ是容易快速还原生成tetrachlorosemiquinone (TCSQ)自由基和细胞内氧化应激。已经表明,TCBQ增加人类肝癌细胞内ROS水平约10倍HepG2细胞后24小时的暴露(23,24]。这些研究表明,TCBQ基因毒性和潜在致癌的人类和动物。

与卡式肺囊虫肺炎的研究基因毒性和细胞毒性效应及其活性代谢物TCBQ正常人类细胞,知之甚少如何持续接触卡式肺囊虫肺炎或TCBQ可能影响肿瘤细胞的生长。作为一个基因毒性和氧化化合物、TCBQ可能是一把双刃剑。一方面,它可能启动致癌作用在正常细胞和/或促进癌细胞的生长,提高细胞内ROS水平。另一方面,TCBQ可能引起细胞死亡通过与癌细胞DNA分子形成加合物和/或诱导细胞凋亡通过增加细胞内ROS水平高于癌细胞的凋亡阈值。看透如何扩展卡式肺囊虫肺炎风险可能影响乳腺癌患者肿瘤生长,我们进行了一个在体外研究阐明TCBQ对氧化应激的影响,细胞凋亡,细胞毒性对人类乳腺癌细胞。尽管形态差异大,经济增长,生存、迁移、侵袭性和转移,乳腺癌细胞通常分为4个亚型,鲁米那(ER⁺和/或公关⁺,HER2⁻(ER),腔的B⁺和/或公关⁺,HER2⁺),HER2 (ER⁻,公关⁻,HER2⁺),三阴/官腔(ER⁻,公关⁻,HER2⁻),基于表达式的三个细胞表面受体,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),和HER2 / neu受体(HER2)。弱入侵腔的一个亚型MCF7 (ER⁺,公关⁺,HER2⁻)细胞株,弱入侵HER2亚型Sk-Br-3 (ER⁻,公关⁻,HER2⁺),高度侵袭性三阴性mda - mb - 231 (ER⁻,公关⁻,HER2⁻本研究选择。

2。材料和方法

2.1。材料

TCBQ和2′,7′二氯荧光素二乙酸(DCFH-DA)从Sigma-Aldrich购买加拿大(奥克维尔,加拿大)。人类乳腺癌MCF7细胞行(ER⁺,公关⁺,HER2⁻),Sk-Br-3 (ER⁻,公关⁻,HER2⁺)和mda - mb - 231 (ER⁻,公关⁻,HER2⁻)从美国购买类型文化集合(写明ATCC)(美国弗吉尼亚州马纳萨斯)。ATCC-recommended每个细胞株细胞培养基从Cedarlane购买加拿大(伯灵顿,加拿大)。细胞凋亡检测装备,Caspase-Glo®3/7化验,和细胞毒性试验装备,CytoTox96®非放射性细胞毒性试验,从Promega购买公司(美国麦迪逊,WI)。

2.2。细胞培养

人类乳腺癌细胞系MCF7、Sk-Br-3和mda - mb - 231在t - 75培养瓶培养ATCC-recommended细胞培养条件下在37°C的形式系列二水套有限公司₂孵化器ThermoFisher科学公司(美国沃尔瑟姆,MA)。细胞系MCF7和Sk-Br-3养殖有限公司为5%₂,而mda - mb - 231细胞株培养公司为0%₂。文化媒体改变了每个细胞每隔2 - 3天。

2.3。细胞内ROS测量

所有实验在当前的研究中进行了一式三份。细胞内ROS水平测量使用探针DCFH-DA MCF7, Sk-Br-3, mda - mb - 231细胞有无TCBQ治疗常氧条件下。DCFH-DA准备库存解决方案10毫米的二甲亚砜(DMSO)。工作解决DCFH-DA由各自的细胞培养基稀释股票的解决方案最终浓度为0.1毫米。细胞的细胞系上镀黑色的平底96孔板在10000细胞/好,孵化37°C 18 h。工作方案(5μL)添加到每个好,被允许与细胞反应30分钟前吸气。与200年的细胞被洗µL 1 x PBS(磷酸缓冲盐)缓冲两次。最后,100年µL 1 x PBS缓冲被添加到每个好,荧光在灭绝485 nm和发射的528 nm)使用一个安捷伦8453 e紫外可见光谱分析系统(安捷伦科技加拿大,米西索加,,加拿大)。

2.4。细胞凋亡和细胞毒性分析

培养乳腺癌MCF7、Sk-Br-3或mda - mb - 231细胞被镀在96 -孔板(10000个细胞/)和增长到70 - 80%融合在处理之前TCBQ(最终浓度:0.16µ0.31米,µ0.63米,µ1.25米,µ2.5米,µ5米,µ10 M,µ米)18 h。最佳的曝光时间是由一个试点研究。治疗DMSO, TCBQ原液制备,作为消极的控制。细胞凋亡(细胞凋亡蛋白酶3/7水平)和细胞毒性(乳酸脱氢酶)测量使用Caspase-Glo 3/7化验和CytoTox96非放射性细胞毒性试验,分别。

2.5。统计分析

实验数据处理使用Microsoft Excel 2010和平均值±标准偏差。单向方差分析与Dunnett比较与GraphPad posthoc分析棱镜6 (GraphPad软件公司,拉霍亚,CA,美国)。一个P值小于0.05的被认为是具有统计学意义。

3所示。结果与讨论

3.1。细胞内ROS水平Normoxia之下

活性氧(ROS),这是短暂的,通常生成作为线粒体能量代谢的副产品,扮演了一个重要的角色在细胞生长,细胞信号,在正常细胞内稳态26- - - - - -28]。持续升高的ROS水平是肿瘤发生的特征现象,癌症肿瘤的生长和转移(26,29日]。然而,测量和对比不同类型的癌症细胞或组织细胞内ROS是一项具有挑战性的任务是ROS水平显著影响肿瘤微环境,调节细胞内的信号,类型和程度的缺氧。在最近的研究中,我们测量了在人类乳腺癌MCF7细胞内ROS水平,Sk-Br-3, mda - mb - 231细胞常氧条件下。虽然我们测量不一定代表病理生理情况下,它允许我们cross-compare细胞内ROS的不同类型的乳腺癌细胞在相同的规模和做出合理的预测的影响管理人员如氧化化合物和化疗药物体内活性氧的生产。如图1,弱入侵腔的一个亚型MCF7细胞保持了很高的细胞内ROS水平在所有三个癌症细胞系。各自的细胞内ROS水平弱入侵HER2亚型Sk-Br-3细胞和高度侵袭性三阴性mda - mb - 231细胞仅为3.5±0.3% (P< 0.01)和15.3±0.6% (P< 0.01)的MCF7细胞。我们的研究结果与观测一致,Sk-Br-3和mda - mb - 231细胞表现出更低的基底耗氧量水平,更多依赖糖酵解而不是氧化磷酸化对能源生产、更高的F¹⁸氟脱氧葡萄糖(FDG)比MCF7细胞(30.- - - - - -32]。降低氧化磷酸化将导致减少ROS Sk-Br-3和mda - mb - 231细胞。此外,MCF7细胞可能更容许ROS和可能有凋亡阈值远高于Sk-Br-3和mda - mb - 231细胞。

3.2。TCBQ对细胞内ROS水平

作为氧化化合物,TCBQ显示增加人类肝癌细胞内ROS水平近10倍HepG2细胞5µM浓度后24小时的暴露(23]。更高浓度的TCBQ没有进一步增强活性氧生成,暗示,TCBQ已经到达了一个高原HepG2细胞ROS生产它的功能。因此,我们调查了在MCF7 TCBQ对活性氧的影响生产,SK-Br-3,和mda - mb - 231细胞与它的浓度从0.16µ米到10µ米(39 ~μ克/公斤到2459μ克/公斤,覆盖的范围之前报道卡式肺囊虫肺炎暴露水平和假设所有卡式肺囊虫肺炎可以代谢TCBQ迅速)。有趣的是,TCBQ抑制而不是促进活性氧产量MCF7和mda - mb - 231细胞(数字2(一个)和2 (c))。MCF7细胞做了一个钟形响应对TCBQ ROS的最大抑制生产(控制相比下降57%,统计学意义)为0.63µM,而mda - mb - 231显示一个u型的反应对TCBQ治疗减少ROS大约36%和42%相比,控制在0.16(显著)µ米和10µM,分别。至于Sk-Br-3细胞,TCBQ增加了细胞内ROS浓度的方式生产活性氧产量减少以及TCBQ浓度升高(图2 (b))。细胞内ROS水平控制在0.16相比增加了66%µTCBQ M;和TCBQ失去功能ROS生产当其浓度超过2µm .然而,ROS水平的变化而TCBQ浓度控制在统计学上并不显著。最近,据报道,醌化合物能够调节人类HEK293细胞ROS产生正面和负面(33]。我们当前加强和补充研究结果,醌类对活性氧的影响生产高度以及复合型特定和特异性。然而,未知如何TCBQ MCF7减少ROS生产和mda - mb - 231细胞和Sk-Br-3 ROS增加生产细胞即使ROS增加在统计学上并不显著。据报道在以前的研究中,谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的表达水平高的Sk-Br-3和mda - mb - 231细胞MCF7细胞和GPx-1的表达比增加在卡式肺囊虫肺炎治疗小鼠黑色素瘤B16F10细胞(34,35]。因此,我们推测的不同影响TCBQ ROS生产可能与改变细胞内谷胱甘肽(GSH)的能力水平,而反过来,是由GSH-related酶的表达水平,如GPx、谷胱甘肽还原酶(GR)、谷胱甘肽S-transferase(销售税)。我们将进行进一步的研究来确认是否确实对ROS TCBQ影响生产通过改变GSH-related酶的表达。

3.3。凋亡的影响

最近的一项研究显示,1,4-benzoquinone (BQ)浓度的方式诱导细胞凋亡在小鼠骨髓细胞(36]。然而,另一项研究报道,TCBQ诱导氧化应激而不是雄性昆明小鼠细胞凋亡(37]。低水平的氧化应激可能引发蛋白激酶D1 - (PKD1)介导的细胞生存,而高水平的氧化应激可以启动细胞凋亡通过激活c-Jun n端激酶(物)各种凋亡蛋白表达下调(38- - - - - -41]。考虑我们目前的观察TCBQ对活性氧的影响生产,它是合理的假设TCBQ的凋亡效应也可能是特异性的。检查我们的假设,我们测量了凋亡效应(半胱天冬酶水平3/7)TCBQ兑三个乳腺癌细胞系。如图3MCF7细胞,细胞凋亡增加(显著),但减少Sk-Br-3和mda - mb - 231细胞(统计微不足道)整个TCBQ浓度范围。

一般来说,MCF7细胞反应浓度对TCBQ(图3(一个))。细胞凋亡增加了超过59%至0.31 TCBQ浓度的控制µ米,到达了一个高原TCBQ浓度达到5 108%µm .我们推测MCF7细胞的活性氧产量下降可能缓解PKD1激活,这反过来,提升细胞凋亡通过表达下调凋亡蛋白的表达。至于Sk-Br-3和mda - mb - 231细胞,细胞凋亡减少TCBQ治疗。Sk-Br-3细胞表现出反向钟形反应对TCBQ治疗的最大抑制细胞凋亡(~ 30%)浓度在1µM(图3 (b))。有可能增加细胞内ROS水平在TCBQ治疗引发PKD1-mediated细胞生存。mda - mb - 231细胞对TCBQ治疗和维护相对平坦的抑制细胞凋亡的不到15%(图3 (c))。强烈怀疑TCBQ采用相同的机制引起的凋亡功能Sk-Br-3和mda - mb - 231细胞,引起细胞内ROS生产这两个相反的影响类型的肿瘤细胞即使凋亡功能未达到统计上的显著水平。还需要进一步的研究来确认是否TCBQ具有凋亡效应对Sk-Br-3和mda - mb - 231细胞在不同文化条件下如缺氧和识别潜在的机制如何TCBQ提示其proapoptotic或对不同的人类乳腺癌细胞凋亡的功能。

3.4。细胞毒性作用

积极分子亲电,TCBQ配合2′脱氧鸟苷的DNA分子形成dichlorobenzoquinone-1, N²-etheno-2′脱氧鸟苷(25]。这种共轭反应可能引发人体内两种截然相反的结果。首先,它可能会导致基因突变,随后导致致癌作用。然而,它仍然是值得商榷的氯化农药及其代谢物如TCBQ可以启动致癌,卡式肺囊虫肺炎是促进而不是诱导hepatocarcinogenesis B6C3F所示₁老鼠(42]。其次,TCBQ之间的接合和2′脱氧鸟苷可能引发细胞凋亡或坏死,一个共同的机制通过烷基化像卡铂化疗药物杀死癌细胞。在此,我们对TCBQ能否实施细胞毒性效应(坏死+细胞凋亡)对乳腺癌细胞。如图4,TCBQ只有MCF7细胞毒性(TCBQ浓度> 0.3µ米)和Sk-Br-3细胞。MCF7细胞给log-shaped响应对TCBQ最多增加31%的细胞毒性治疗相比,控制浓度高于2.5µM(图4(一))。然而,TCBQ展出它的浓度降低到0.16时对细胞健康有保护作用的效果µm是未知的什么因素促成了对细胞健康有保护作用(扩散或生存)的影响。观察到的低细胞毒性效应(少于31%的增长相比,控制)比凋亡效应(59 -控制相比增加109%)是由于不同的机制的分析工具。细胞凋亡的检测装备,Caspase-Glo 3/7的试验,测量半胱天冬酶活动的3/7,而细胞毒性试验装备,CytoTox96非放射性细胞毒性试验,测量乳酸脱氢酶(LDH)释放细胞溶菌作用。因此,18 h TCBQ治疗结束时,一些MCF7细胞进行了细胞凋亡可能仍然活着与完整的细胞膜,导致较低的细胞毒性。Sk-Br-3细胞显示了一个很浅的钟形反应对TCBQ与细胞毒性增加最多19%浓度为2.5µM(图4 (b))。mda - mb - 231细胞不太敏感TCBQ治疗和维持一个稳定的边际对细胞健康有保护作用的效果(~ 12%减少细胞毒性控制相比,除了在0.16,具有统计学意义µ米)在整个TCBQ浓度范围(图4 (c))。因此,TCBQ的细胞毒性效应以及对人类乳腺癌细胞特异性。

4所示。结论

在目前的研究中,我们表明,TCBQ、卡式肺囊虫肺炎的活性代谢物,在细胞内ROS生产、细胞凋亡和细胞毒性对人类乳腺癌特异性。三阴mda - mb - 231细胞TCBQ治疗不敏感。我们的结果与细胞类型是决定性因素在决定是否继续暴露在卡式肺囊虫肺炎以及其活性代谢物如TCBQ会促进或抑制肿瘤的生长。当然,卡式肺囊虫肺炎的暴露水平在肿瘤生长也起着重要的作用。据我们所知,这是第一个研究调查如何持续暴露的卡式肺囊虫肺炎可能影响乳腺癌细胞的生长通过其高活性代谢物TCBQ表明乳腺癌细胞类型是卡式肺囊虫肺炎或TCBQ效果的决定性因素。进一步细胞系和鼠标异种移植的影响的研究是必要的建立关系持续的卡式肺囊虫肺炎和TCBQ接触和四种常见乳腺癌分子亚型(腔的a, B、HER2和三阴/官腔)。底层机制的影响,卡式肺囊虫肺炎和TCBQ增殖,细胞凋亡,细胞毒性,以及代谢的卡式肺囊虫肺炎在正常和乳腺癌细胞,也会调查。

缩写

ROS:	活性氧
呃:	雌激素受体
公关:	孕激素受体
HER2:	HER2 / neu受体。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突的存在。

确认

这项工作是支持的部分研究从加拿大乳腺癌基金会的资助和内部格兰特药学院和营养,萨斯喀彻温省大学。

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