建模在体外细胞对银纳米粒子的反应

文摘

工程纳米颗粒(NPs)已被广泛证明诱导毒性不同的细胞类型。在体外细胞暴露系统潜力高可靠,高通量筛选的纳米颗粒的毒性,使关注特定的通路,同时剔除了不必要的影响由于其他细胞或组织剂量测定法。这里介绍的工作包括一个详细的生物基础和NPs细胞相互作用的计算模型;它利用测量人类细胞培养系统中执行在体外开发一个机械的数学模型,可以支持分析和预测在活的有机体内NPs的影响。模型考虑基本的细胞机制包括增殖、凋亡和细胞因子的生产对NPs的回应。这个新模型实现对巨噬细胞和参数化的使用在体外测量细胞生存能力和mRNA水平的细胞因子的变化:TNF, IL-1b, il - 6,引发和il - 10。该模型包括在体外由于纳米颗粒细胞剂量测定法传输和转换。此外,这里的模型优化基于基本细胞参数在体外测量,并提供一个“跳板”,更高级的发展在活的有机体内模型将包含额外的细胞和NP交互。

1。介绍

在体外测试细胞对外源性物质的反应是一个重要的动物实验替代方法的人类健康风险评估。这种方法支持的2007年国家研究委员会(NRC)的报告,“毒性测试在21世纪:愿景和战略”(1],它呼吁转换的毒性测试系统基于整体动物实验主要关注在体外方法。这种方法包括选择的使用在体外化验在细胞培养系统风险筛查和定量结构活性模型的发展,有限的动物研究对于理解动力学和药代动力学模型的使用结果的外推在体外来在活的有机体内物种之间,在敏感的人群(1]。Tox21倡议[2共同)转发的国家毒理学规划处(NTP)和美国环境保护署(EPA)也建议使用的增加在体外为人类的毒性评估分析。自2007年出版的美国核管理委员会的报告,有相当多的研究工作在更换使用动物实验在活的有机体内模型与目标细胞的结合在体外实验和计算模拟,生成人类风险估计,从而节约时间和精力,减少跨物种比例的不确定性。图1显示了一个简化的示意图表示之间的互补关系在体外和在活的有机体内动物和人类的方法。整个过程包括多个实例之间的信息交换互补策略导致一个完整的理解的人类健康风险评估环境像NPs外源性物质。这里介绍的工作属于一个模型,旨在改善不良相互作用的理解发生在一个在体外系统,从而构建一个图的框架的重要组成部分1,可用于开发在活的有机体内评估在动物和人类。

两个主要的步骤与外源性物质参与细胞间的相互作用是细胞吸收(包括粘附细胞表面和内化)和细胞免疫反应由于入口的异型生物质3]。在暴露于纳米颗粒免疫反应变得非常关键,可能导致细胞凋亡或改变细胞功能,以应对二次刺激。哺乳动物的炎症反应系统由一系列的级联事件了几种类型的细胞和蛋白质介质如细胞因子和趋化因子(4]。主要类型的肺细胞巨噬细胞参与炎症反应系统(英里/小时),树突细胞,肺泡上皮I型和II型(AT1和at₂)细胞,和各种炎症细胞如poly-mono-nuclear中性粒细胞(中性粒细胞),淋巴细胞和嗜酸性粒细胞5]。外源性物质会引起细胞因子和趋化因子的生产在当地的环境,一旦进入细胞。释放,这些化学介质信号的涌入更多的巨噬细胞和炎症细胞进入肺的血液循环,进一步诱发一连串的事件,包括炎症反应,导致纳米颗粒的去除(NPs)由于吞噬作用和炎症细胞的内吞作用[6]。这样的反应预计恢复体内平衡后切除坏死细胞的异型生物质化学和补给。在正常情况下,炎症反应是严格控制释放的赞成和抗炎介质(7]。然而,在某些情况下,可能无法恢复体内平衡的反应,导致组织脓毒症(7]。

早期的炎症,消除的异型生物质(如NPs)吞噬作用是反应系统的优先级8]。巨噬细胞(Mph)扮演了重要的角色在吞噬NPs,之后他们迁移到淋巴腺通过淋巴和血液循环系统或可能通过黏膜纤毛的清除系统转移到喉咙,吞下或咯血。NPs也其他细胞内源性的肺泡。在细胞内部,大量的活性中间体(活性氧和氮)产生的早期阶段建立一个适当的反应和中和有害异物(9]。然而,过量生产的活性中间体也引发二次机制可能会导致细胞凋亡(6]。如前所述,NPs的存在信号的涌入更多的吞噬细胞为删除NPs肺泡地区,部分涉及释放的细胞因子和趋化因子,是由细胞如英里每小时,免疫细胞(Imm),包括中性粒细胞和淋巴细胞在不同数量(10]。随着炎症的发展,有一个系统的细胞计数增加由于大量英里和Imm以及化学介质浓度的增加。炎症化学介质可以促炎和抗炎或两者兼而有之,取决于他们的浓度11]。从本质上讲,促炎介质(如TNF -和il - 6)移植和抗炎介质(il - 10)下调炎症反应。在理想情况下,NPs已经从系统中删除后,抗炎反应将帮助恢复体内平衡系统11]。这是伴随着细胞凋亡,减少促炎细胞因子的浓度,并从组织间隙的免疫细胞迁移或细胞凋亡(7]。图2总结了由各种信号影响肺泡细胞针对异型生物质曝光。

纳米粒子的细胞剂量测定法在体外细胞培养基是经常被忽略但至关重要的评估粒子进入细胞的实际数量问题[12,13]。媒介属性影响扩散、沉降、集聚和粒子的溶解造成明显的粒子分布在中随着时间的变化。粒子特征,如大小、形状、表面涂层、密度、和聚集状态和属性的媒介,如密度、粘度、影响particokinetics液体媒体和需要考虑显式(14]。聚合的NPs培养基原因NPs的大小和形状的变化,从而影响NPs的细胞吸收。解散银NPs导致生产的银离子是一种已知的氧化和细胞毒性剂。

数学建模的细胞动力学已经完成机械化利用常微分方程组(常微分方程)来模拟细胞过程15,16]。这里开发的模型结合了NP转换过程的影响和细胞动力学和已经实现了巨噬细胞组成在体外文化。细胞对外源性物质的数学建模需要大量的估计考虑特定细胞类型的参数。在体外细胞对外源性物质的毒理学研究允许一个简化的系统,排除混杂因素引入的其他细胞和流程参与组织剂量测定法。评估的风险由于NPs对NRC范式构成严峻的挑战,特别是在细胞的面积剂量测定法(17)和外推的一个真正的人类2]。推导等参数的研究可以促进建模首先在体外情况下,结合基于结果的参数优化在体外实验。这些信息可以提供后续的基础在活的有机体内在动物细胞反应系统的建模。

2。方法

2.1。在媒体文化建模传输和转换的粒子

需要考虑粒子的相互作用在体外系统研究对生物的毒性媒体这些交互影响粒子剂量测定法细胞,影响粒子与细胞相互作用的实际数量在任何给定的时间(17]。粒子凝聚也是一个重要的过程,尤其是对纳米粒子的表面积与体积比大导致结块倾向增加,以减少整个系统的表面能。在实际的在体外中,重力沉降的过程,扩散、聚集和解散同时发生。前两个过程是粒子运输过程和最后两个粒子转换过程。全面模型命名ADSRM (agglomeration-diffusion-sedimentation-reaction模型)已经开发了这个目的(18),同时量化在体外NPs的发展随着时间的推移,考虑凝聚,沉淀和溶解。模型实现了柠檬酸和PVP(聚乙烯吡咯烷酮)涂布NPs估计在体外细胞培养的剂量测定法。纳米粒子用Ag20和Ag50 citrate-stabilized银纳米粒子产生根据Leo et al。(19]。纳米粒子甜、P20 C110, P110获得(和物理化学性质的特征)的纳米技术表征实验室(NCL,弗雷德里克,国家癌症研究所SAIC-Frederick, Inc .,弗雷德里克,MD)下NIEHS-NCL协议。PVP的两种不同分子量被用作稳定剂,与10 kD PVP在20 nm 110海里唠叨唠叨和40 kD PVP。唠叨的属性用于研究总结在表1。为在体外文化与细胞,唠叨样本稀释RPMI1640补充10%汇集人类AB血清和用近3510年布兰森水浴超声发生器2分钟前细胞培养。ADSRM使用直接模拟蒙特卡罗(出发)方法模拟进化的一群NPs介质和明确包括相互碰撞、扩散、沉降,NPs与其他化学物质的反应介质。涂料化学物质的反应如柠檬酸和PVP也被包括在模型中。解散被建模为表面反应控制过程和影响的接触表面积变化由于柠檬酸氧化的唠叨20.]和解散PVP [21]。硫的唠叨已被证明是一个主要的过程影响银沉淀在生物媒体(22]。硫可能作为一个潜在的排毒过程,将银离子从溶液(23,24]。刘等人。24]显示硫继续通过两种机制:直接涉及表面oxysulfidation硫化物银纳米粒子,和间接,包括降水的可溶性硫化物银银离子。硫的过程都包含在ADSRM占中硫化物的存在细胞培养基,利用动能的硫化作用(直接和间接)从刘et al。24]。

2.2。炎症反应的数学模型

2.2.1。模型方程

巨噬细胞(英里/小时),肺泡I型(AT1)和肺泡II型细胞(at₂)和炎症细胞(Imm)炎症反应系统的关键组件的肺泡地区肺。细胞室负责清除和摄入NPs和生产反或促炎介质的化学物质。在一个在体外系统中,存在的只有一个细胞类型允许的分析影响由于特定类型的细胞,细胞间无干扰信号的影响。图3显示了巨噬细胞的影响考虑在模型中(英里/小时)。模型认为巨噬细胞增殖和细胞凋亡和四个关键细胞因子的响应从培养基的唠叨。为在体外过程模型,旨在从最初使用的细胞数量在每个样本中。细胞计数控制细胞凋亡和增殖。细胞的增殖是假定不存在有限的营养在中。这些过程可以用下面的方程: 在哪里是细胞增殖和细胞凋亡率。

IL-1b,细胞因子TNF、il - 6和il - 10被认为是由细胞分泌的在体外文化基础并降低速度。细胞因子通过细胞的生产受到外源性物质或细胞因子存在于环境的影响。规定使用Hill-type动力学建模。这里假定,监管是统一在每个单元格类型。考虑 在哪里表示细胞因子的调节作用在细胞因子。监管影响建模通过Hill-type方程如下: 的力量控制调节效应的强度。

2.2.2。细胞吸收的纳米粒子

NPs是通过内吞作用或被肺泡细胞吞噬作用。这种现象发挥了至关重要的作用估计暴露和命运的NPs生物系统的肺泡上皮细胞形成循环系统的网关,因此整个身体。赖et al。25]表明,木炭NPs明显被I型细胞,II型细胞和巨噬细胞。细胞吸收的粒子是影响粒子类型,大小和表面电荷(26]。细胞吸收一直被认为是由两个过程:交付和NPs到细胞的粘附和NPs通过吞噬细胞吸收。附着力NPs在细胞表面上是一个函数的粒子大小、表面ζ电位和细胞类型。粘附概率,根据苏建模等。26],在那里是组织为英里每小时,孔隙度细胞的直径,是一个细胞类型相关的参数,,粒子粘附细胞的相对亲和力是由于他们的尺寸和表面电动电势,分别。的孔隙度值和平均细胞直径英里从克莱格et al。27]和摩根和托尔伯特[28]。是NP直径的函数;的关系已经得到了肺泡英里从Oberdorster et al。29日]。是一个函数的NPs的表面ζ电位;肺泡的关系得到英里从Tabata Ikada [30.]。英里吞噬作用被Michaelis-Menten动力学建模,吞噬率参数估计从Beduneau et al。31日]。NPs的吸收是由细胞 在哪里和,在那里。

2.3。细胞培养的测量

测量细胞生存能力是用细胞效价96水一个解细胞增殖测定(MTS, (3 - (4 5-dimethylthiazol-2-yl) 5 (3-carboxymethoxyphenyl) 2 - (4-sulfophenyl) 2 h-tetrazolium)]与人类与人类monocyte-derived肺泡巨噬细胞以及巨噬细胞(mdm),孵化具有不同剂量的20和110 nm唠叨24小时。肺泡巨噬细胞主要人类细胞,培养和暴露在无血清DCCM-1唠叨媒体,与约100000个细胞/。96年进行的实验——在体积200孔板μl .人类mdm是孵化与唠叨RPMI1640介质(补充汇集人类AB血清谷酰胺和10%)总量的1.5毫升。与人类mdm细胞因子进行了研究。NP方案准备,20、50μ克/毫升,用3510年布兰森水浴超声发生器2分钟前在体外细胞接触。0.75毫升的媒体被加入到细胞总量1.5毫升。这导致了一个实际的NP剂量的1.5,和37.5μg细胞中含有约44000个细胞。总RNA提取暴露mdm被定量rt - pcr分析描述Sarkar et al。32]。

3所示。结果和讨论

3.1。ADSRM模拟

ADSRM运行时间的24小时内,使用NP属性总结表1总结在表和参数值2。ADSRM模型实现了一个模拟猎鹰6-well板细胞培养板,如图4。图5显示了唠叨平均直径和粒度分布的变化超过24小时。在在体外文化,培养板的底部的细胞存在,因此不暴露于整个人口的NPs在中。只有一部分的NPs(图5 (c))与细胞相互作用。数据显示,由于集聚NP平均直径增加。20和110 nm唠叨,唠叨对沉降有更高的偏好,导致相对高剂量的细胞培养板的底部。

3.2。在体外细胞模型的结果

结果的数学模型在体外电池系统上面描述的介绍和比较在体外测量值表现为这个目的。参数值一直在总结表3。细胞生存能力测定在体外人类使用MTS化验肺泡巨噬细胞。图6显示了四个模型预测和测量值之间的对比剂20和110 nm citrate-coated唠叨。有很好的模型预测和测量值之间的协议,除了剂量为6.25μg / mL 110海里的唠叨的测量显示异常高值也相应的错误。图7显示了模型预测和测量值之间的比较促炎细胞因子(IL-1b, TNF -和il - 6)水平的细胞培养基。在细胞培养中细胞因子mRNA水平测量介质与人类mdm 4小时孵化后20 - 50 nm citrate-coated唠叨。模型预测和测量值似乎同意对IL-1b和TNF -;然而模型似乎一直低估了细胞因子il - 6的水平。图8抗炎细胞因子il - 10显示了相同的比较。模型预测与测量值吻合较好,除了最高剂量的20 nm唠叨,测量值显示了高度的不确定性。此外,该模型被处决NP agglomeration-diffusion-sedimentation-reaction模型的使用和不包含(ADSRM),来确定影响的程度因在体外细胞的NPs剂量测定法。图9显示了一个比较模型的预测,没有ADSRM-based调整和测量值的比较四种不同的细胞因子建模。结果显示相当大的增加水平的促炎细胞因子和抗炎细胞因子减少当ADSRM不考虑。缺乏细胞剂量测定法计算假定一个混合培养基,所有的粒子立即接触到细胞,给效应比例高于观察的测量值。

3.3。讨论

速率常数的模型参数化来获得值对细胞增殖,细胞凋亡,细胞因子的分泌。NPs在细胞过程的影响也被参数化。参数优化的研究中可以用来支持预测中在活的有机体内细胞炎症模型会考虑各种细胞在生理和模拟实际的肺泡微环境的交互。在活的有机体内建模的NP毒性可以了解细胞参数估计这项工作当然需要包含其他细胞相互作用和信号的影响。炎症过程在活的有机体内是由多个细胞信号调节细胞因子的分泌和细胞迁移的影响组织(4]。图2提出了一种图总结了关键信号和监管过程发生在肺泡子系统包括I型细胞,II型细胞,巨噬细胞和免疫细胞。免疫细胞如淋巴细胞和中性粒细胞招募了来自网站的血液炎症。巨噬细胞动力学也受到复杂性的影响,没有考虑这一点在体外模型。众所周知,巨噬细胞存在明显不同的表型在组织系统中,一小部分人处于“休息”阶段和其他人在一个“活跃”阶段。他们还证明众所周知M1和M2表型(11]在他们支持促炎和抗炎行动,分别。各种基底动率和细胞间监管利率的圈图2。表4总结了数学炎症通路模型的实现框架在活的有机体内使用参数值和信息在体外这里描述模型。巨噬细胞和免疫细胞的招募,巨噬细胞激活,细胞因子分泌,和各种细胞间激活和抑制过程会造成NP曝光在活的有机体内和这些过程将使用微分方程建模表所示4。这些过程也会受到等参数的影响和反过来是NP的函数和单元属性部分中详细讨论吗2.2。2。预计监管过程遵循的基本方案显示巨噬细胞在方程(2)和(3),但会更复杂,涉及其他监管参数。在活的有机体内细胞动力学的建模也需要一个完整的全身毒性动力学模型来预测NP移位和保留利用在活的有机体内数据在啮齿动物33- - - - - -35]。特别是,表所示4将捕获的易位率NPs吸入后进入肺泡地区。图1显示了一个简化的表示一个框架利用来自不同的信息在体外和在活的有机体内研究结合在网上本文中描述的模型,支持纳米toxicodynamics的更好的理解。的组合在体外和在活的有机体内模型和合适的在vitro-in体内外推法可以帮助利用信息从高吞吐量在体外毒理学研究和整合这些信息建立详细的预测模型(36为复杂的生物过程提供新的见解。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Dwaipayan慕克吉执行这项研究作为他的博士论文的一部分,开发和实现了数学模型,分析了结果,起草。史蒂文·g·罗伊斯进行数据分析和优化的参数值。Srijata Sarkar和安德鲁·托雷·进行实验在体外细胞培养和测量细胞标志物的可行性和毒性。玛丽·p·莱恩和亚历山德拉·e·波特提供了纳米粒子和分析他们的特点。Stephan Schwander Kian粉丝涌,特蕾莎修女d泰特利测量协议设计,实验计划,关于细胞动力学和提供反馈和指导。Junfeng张导致的工作计划和提供反馈和指导研究。乔治欧普罗斯帕诺斯g .构思研究监督工作,起草。所有作者阅读和批准。

确认

支持这项工作主要由NIEHS提供资助RESAC中心(银和呼吸的影响碳纳米材料,批准号U19ES019536-01)。NIEHS赞助提供的额外的支持一直是环境因素和疾病中心(ce,批准号在EOHSI NIEHS P30E5S005022)。这项工作没有了,并不代表资助机构的意见。作者感谢鲍里斯·a . Katsnelson博士他深刻的评论和有用的建议。作者要感谢乔斯林·亚历山大(Rutgers)与数据管理和帮助琳达埃弗雷特(Rutgers)编辑援助和帮助准备数据。

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