文摘
在过去的200年,采矿、冶炼和精炼铝(Al)以各种形式日益暴露这个自然物种丰富的金属。因为它的患病率在地壳,其最近使用它之前被认为是惰性,因此无害。然而,阿尔总是有毒的生命系统和生物系统没有任何已知的有益作用。人类越来越多的接触到艾尔从食物、水,医药公司,疫苗,和化妆品,以及从工业职业暴露。艾尔扰乱生物self-ordering、能量转换和信号系统,从而增加biosemiotic熵。从生物物理学的水,破坏进展通过生活至关重要的大分子过程(dna、rna、蛋白聚糖和蛋白质)。它伤害细胞,电路和子系统和可能导致灾难性的失败死亡中结束。艾尔形式有毒复合物与其他元素,如氟、消极交互和汞,铅,草甘膦。艾尔负面影响中枢神经系统在研究了所有物种,包括人类。由于全球影响的水动力学和biosemiotic系统,人类中枢神经系统障碍的是艾尔毒物的敏感指标,我们被暴露。
1。介绍
铝(Al)是最常见的金属和第三个最丰富的元素在地壳1- - - - - -3]。然而,它似乎没有任何生物的有益作用的生物化学(1]。直到1820年代的工业提取,主要从铝土矿矿石4),使人们有可能将艾尔带入食品加工、制造、药品、化妆品、疫苗和其他应用程序,几乎完全缺席的生物圈5]。摄入铝的毒性的担忧表示100多年前(6]。今天,生物摄入或注射形式包括铝盐在加工食品7和医药产品8如抗酸药,药光泽涂料,疫苗佐剂。最后使用,将铝化合物描绘成“助手”——英语翻译的拉丁词根佐剂——应该冲击接受者的免疫防御行动,表面上是为了增强免疫原性病原体(s)的疫苗(s) (9]。铝盐也发现在染料(10)、化妆品(5),止汗剂(11- - - - - -14),防晒霜15,16),和成千上万的材料产品,包括箔、食品容器、用具。
在本文中,我们将展示,对中枢神经系统有害,许多有害的方式行事和跨多个水平,诱导biosemiotic熵(17]。存在一个反补贴视图(18- - - - - -20.),但安全的主张总是基于弱流行病学设计,那些压倒重大的负面信号与噪声因素无关。这些研究未能发现重大负面结果经得起严格的审查和超过更好的设计研究,在一个巨大且不断增长的文学,显示显著负面影响持续的核心假设。无可辩驳的研究证据表明,铝暴露是有害的。进一步探讨结果表明,反事实的研究人员认为,艾尔是普遍安全或即使在微量有益。
艾尔是广泛用于食品加工,例如,在Al-mordanted食品着色染料的湖泊,在涂料制药平板电脑和维生素胶囊,乳化,增加代理,加厚肉汁,meat-binders,稳定剂和调质剂(18]。甚至饮用水的接触源,尽管饮用水中包含的数量通常远低于浓度在常见的制酸剂(21]。然而,有人担心Al饮用水中可能比吃饭更容易吸收,因为空腹促进吸收(21]。明矾(Al硫酸或硫酸钾)在水处理厂常用混凝剂使带负电荷的胶体粒子聚集,便于清除。流行病学研究表明,人们生活在饮用水中Al负担较高的地区更有可能被诊断为阿尔茨海默病(22]。
因为茶植物含有更高浓度的阿尔比其他植物,而且,因为茶饮料是在世界范围内,大量食用高发病率的Al接触来自喝茶(23]。铝含量茶范围从2到6 mg / L (24]。茶注入分析了物种形成的内容,它已经确定,通常绑定到多酚等大型有机分子或柠檬酸(24,25]。茶通常包含阿尔多水,所以茶成为艾尔重茶饮的重要来源。一个实验来评估口服Al生物利用度从茶涉及8老鼠是由注入柠檬酸铝茶叶,交付大约相同数量的Al茶叶中本质上是(0.5到1毫克/通用)26]。煮茶是通过胃内的输液管理的。输液后,峰值血清水平的1500倍以上的意思是预处理的价值观。
在一个实质性的和最近的研究,沃尔顿(27)得出结论,阿尔茨海默病是一种慢性的表现人类的神经毒性。因为类似于铁,获得访问iron-dependent细胞参与内存。随着时间的积累,在这样的细胞,它会导致微管损耗和禁用神经元传入和传出导致阿尔兹海默症病理多范围的萎缩的特点(27]。表1突出了一些人类一般的铝化合物暴露已知的有害影响中枢神经系统(CNS)的动物和人类28),而表2和3分别呈现“摄入数据及其物理性质与其他金属相比。表1还显示剂量和已知的每个源对动物的影响和/或人类。
艾尔的所有形式的研究,如表1显示,在生物体中产生有害影响:特别是损害中枢神经系统。研究中涉及在体外文化neuronal-glial细胞,一些生理上的ROS-generating功能相关的神经毒性因素比较(29日,30.]。发现Al-sulfate是最强大的单金属硫酸盐ROS的诱导物,以及最有效的组合诱导物与铁。铝的摩尔浓度足以诱导活性氧和促炎基因表达。摩尔浓度的Al-sulfate调节多个基因的表达与阿尔茨海默病,包括促炎和proapoptotic基因表达(30.]。
因为没有已知的生化反应要求,应该是奇怪,将它引入到生物通常会导致病理结果(31日- - - - - -46]?因为它的+ 3,艾尔吸引带负电荷的离子和电子,而是因为它不能过渡以外的其他氧化态+ 3,它不是一个组件在任何氧化还原反应。氧、碳、氢、氮、钙、磷和构成人类体重的99%,剩下的1%由钾、硫、钠、氯、镁、以及微量元素如氟、硒、锌,和异型生物质(生物外交和通常有毒)元素,如钛,水银,铅(47]。因此,铝可以最终在许多生化环境中理论上,但事实上一些原子和分子更容易与铝化合物反应(48]。最脆弱的分子是最直接参与self-ordering,像多层自组装系统的biosemiotics工作,相关的语言。最著名的大分子容易分钟但通常由铝化合物禁用损伤DNA分子,必须通过翻译的帮助下越来越多的RNA分子成蛋白质。后者反过来至关重要,整个社会的结构和功能的细胞(49),组织和器官系统。以前,它被认为,克里克教条(后50),通信基本上是一条单行道DNA, RNA和蛋白质,但它最近被认为(17,51,52)通信涉及更复杂的双向互动中大分子,这种基因组的通知关于环境中发生了什么。动态矩阵的负电荷密度硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs),调制在时间和空间的界面水,头几个溶解层之间的交换和体积,可能会被证明是超分子的物理基础通知基因组在距离(53]。
估计有20000 - 25000个蛋白质编码基因在人类基因组中(54和更多的变异蛋白可能通过转译后的修改估计超过100000。因此有许多的大分子3 +物种可以相互作用,直接或间接。真核蛋白质聚合物组成的各种组合,长度的数组的23个氨基酸通过肽债券加入。每个的23个氨基酸都有一个独特的侧链取代基不同的有机组成。铝可以与侧链(55),一些which-serine、苏氨酸和tyrosine-are磷酸化,使phosphoregulation与其他蛋白质的酶活性和绑定。艾尔可以破坏所有这些侧链和过程依赖于他们(56]。半胱氨酸、蛋氨酸、同型半胱氨酸、谷胱甘肽含有硫,他们中介在甲基化和transsulfuration通路,以及重金属解毒。这些过程可以由Al(中断57因为强烈的亲和力与硫oxyanions艾尔。谷氨酸和天冬氨酸的羧基酸有带负电荷的侧链。艾尔有更强的亲和力这些侧链,例如,无毒的阳离子,镁(58]。
因此,艾尔是无效的氧化还原反应,尽管它的+ 3电荷使它容易吸附悬浮胶体(例如,复杂蛋白质的聚合物分子结构或集群悬浮在流体)在无生命的系统中,导致其kosmotropic字符(见表4),这使盐析称为“絮凝。“这有用的倾向,例如在公共供水系统,可以,不过,是灾难性的血液和体液的生物体,在构建块必要的蛋白质往往变成无用的碎片与铝盐(59,p . 1410]和[60]。根据其路易斯酸度分类(61年),阿尔3 +属于类,小(硬)金属离子极化率较低(可变形性),优先形成离子复合物具有类似非极化配体,尤其是氧捐助者oxyanions等碳,磷,和sulfur-all丰富生活organisms-giving Al肆虐在生命系统的潜力。由于这些原因,艾尔当然不是“惰性”,也不是生物无害(29日- - - - - -48]。如表1显示,基地组织会导致障碍的植物,动物,和人类9,28,57),尤其是在动物和人类的中枢神经系统。
在人类中枢神经系统问题归因于Al脑病(DAE)[透析相关32,62年),自闭症谱系障碍(9,63年,64年),阿尔茨海默病、帕金森病和相关的痴呆症28,36)包括那些典型的唐氏综合症(18]。实验和临床数据显示中枢神经系统最敏感的器官系统负面影响。毒性作用表现在受损的精神运动控制、改变行为(即。、困惑、焦虑、重复性行为,睡眠障碍,赤字的言论,浓度,学习,和内存),可能致命的发作(18,28,38]。基地已被确认为有效引起全班的直接涉及中枢神经系统和免疫障碍称为佐剂引起的“autoimmune-inflammatory综合症”(亚洲)(65年- - - - - -68年]。将会看到在这篇文章中,艾尔有关联的疾病因果因素无处不在,因为他们首先涉及水的流体结构的破坏。也,虽然消极地影响身体的每一个层的biosemiotic系统健康所依赖,铝中毒的症状常常注意到当他们不可避免地达到和中枢神经系统的影响。
1.1。铝的神经系统
如表2显示,人类从食物中获得约95%的基地负担(69年]虽然估计2 - 25毫克每天每周总计14 - 175毫克(70年- - - - - -73年]。在城市社会中,每天摄入可以超过100毫克,4 - 50倍的平均值见表2。因为增加的消费Al-containing方便食品(74年),在2006年,食品和农业世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会(粮农组织/ WHO-JECFA)修改他们的临时每周耐受摄入量(PTWI)半岛从7毫克每千克体重(490毫克每星期平均70公斤人类)金额的1/7。委员会得出的结论是,“铝化合物有可能影响生殖系统和神经系统发展中剂量低于”之前应该(74年]。解释表的平均水平2,使用估计的摄入量在城市环境中作为高端的实际范围,指的是据说每周耐受摄入量基于2006后数字,重达70公斤的普通消费者之间的消费2初步估计安全量的100倍。
鉴于严重的毒性作用的发生在动物模型的浓度1.5 - 5毫克/公斤的湿重,独立的管理模式75年),它可能推断出人类致命的中毒可以发生在3 - 10倍的平均数量估计吸收成人消费者研究。这使得之间的微弱优势估计平均吸收和艾尔在人类中枢神经系统的致命的阈值。猫实验涉及注入Al大脑和监测响应行为和生理上(76年]。衡量组织水平的平均14毫克/克与广泛的神经原纤维缠结,这是广告的一个共同特征。这个水平仅略高于9 - 11毫克/克,已发现在一些地区的广告的大脑解剖。这种生理效应与观察到的障碍在短期记忆和收购的条件性回避反应(77年]。艾尔也会引起大脑染色质的凝聚破坏DNA转录(78年]。神经系统疾病的动物模型显然表明,普遍存在“人类牵连到艾尔毒物是有原因地参与卢伽雷氏症(肌萎缩性侧索硬化症)[44,45),阿尔茨海默病(20.,21,28和自闭症谱系障碍9,63年]。
1.2。作为疫苗佐剂铝的毒性作用
铝盐(氢氧化和磷酸盐)是最常用的疫苗佐剂,直到最近,唯一注册的佐剂在美国使用79年- - - - - -89年]。在缺席的情况下,根据他们的制造商,大多数疫苗的抗原成分(除了减毒活疫苗疫苗)无法得到所需的水平的免疫反应(66年,80年]。虽然艾尔是神经毒素,它是由支持者声称Al的浓度用于疫苗并不代表一个健康危害19]。因此,疫苗试验通常治疗阿尔adjuvant-containing注入作为一种无害的“安慰剂”(比较基准或控制治疗)或使用另一个Al-containing疫苗治疗对照组,“尽管证据表明Al vaccine-relevant曝光是普遍对人类和动物毒性9,90年,91年]。它的使用在一个所谓的“安慰剂”或在任何“控制”治疗疫苗试验是站不住脚的95年]。正是类似于比较火与火B,主张,因为没有温度比B,因此不是一个火。
在过去的十年中,在动物模型和人类的研究表明铝佐剂本身引起自身免疫和炎症条件(19,79年- - - - - -81年,90年,95年- - - - - -103年]。动物模型表明,皮下注射氢氧化的诱导凋亡神经元死亡和减少小鼠运动功能(2,37- - - - - -39和羊43]。在新生鼠与体重增加有关,行为变化,焦虑2]。所有这些发现似乎暗示艾尔在儿科疫苗佐剂因果因素增加自闭症谱系障碍的比例在多个剂量普遍实施的国家(9]。如图所示,由高盛和米勒在2011年和2012年发表的研究中,强大的婴儿死亡率之间的相关性和剂量的疫苗接种的数量还建议有害影响的多重曝光他们的组件104年,105年]。
后续实验关注铝佐剂在老鼠身上的汗et Al。106年)表明,佐剂不呆在肌内注射局部的肌肉组织。粒子可以前往脾脏和大脑,他们可以检测到注射后一年。这样的发现驳斥了所谓辅助纳米粒子保持本地化和通过一个“得宝效应。”相反,从疫苗佐剂穿过血脑和blood-cerebrospinal流动壁垒和煽动有害immunoinflammatory反应神经组织(1- - - - - -3,9]。老鼠的跟踪实验表明,一些铝氢氧化物纳米粒子逃离肌肉注射免疫系统细胞如巨噬细胞内,旅游区域引流淋巴结,可以退出血液中获得所有器官系统,包括大脑。汗et al。(106年)警告说,重复剂量的氢氧化Al”在不知不觉中安全,特别是在密集挑战呈现给一个婴儿或者有损坏或不成熟的人血脑或脑脊液屏障2]。由于巨噬细胞作为高度移动的“特洛伊木马”107年),汗等人的警告表明,累积Al重复剂量的疫苗可以产生与长期脑病和退行性痴呆相关的认知缺陷在人类40,99年]。
的最新研究Lujan et al。43)描述了严重神经退行性综合症在商业羊与Al-containing的重复接种疫苗。尤其是“羊佐剂综合症”在许多方面模仿人类神经系统疾病与铝佐剂。此外,结果在羊被首次发现大量的反对后蓝舌头,现在已经成功复制后在实验条件下政府Al-containing疫苗。值得注意的是,这种综合症的不良慢性阶段影响50 - 70%的对待羊群和高达100%的动物在一个给定的羊群。障碍是由寒冷的天气条件,提出协同与其他应力产生的因素。严重神经行为障碍的特点是outcomes-restlessness,强迫性的羊毛咬,全身乏力,肌肉震颤,丧失对刺激的回应,共济失调,四肢瘫痪、麻木、炎性病变在脑和艾尔的存在中枢神经系统组织,昏迷和死亡(43]。这些发现证实和扩展的汗et al。106年]谁证明铝佐剂穿过BBB的能力,和他们表明,大脑中会引发严重的长期的神经损伤。结果由Lujan et al。43和汗等。106年)也显示了如何以及为什么疫苗接种后的不良反应报道是最常见的神经和神经精神6,7]。
1.3。铝扰乱Biosemiosis
神经系统完全取决于相干信号从基因组向上的心理和社会行为和适合于诱导熵以及它们之间的水平。长期后果涉及许多分钟受伤,导致炎症、疾病,疾病,和某些神经元素的最终死亡,可能整个有机体。所记录的Gryder et al。108年]关于癌症,基因信号的中断和/或RNA转录机制诱导蛋白质形成一系列有害的结果。反过来,改变细胞功能蛋白质的影响。随着铝在体内和CNA,它可以创建不正常的细胞信号系统和神经回路犯规导致额外的障碍,甚至行为失常。立即和累计,Al-induced损伤往往表示为中枢神经系统异常趋势走向死亡(109年]。
2。生物物理学的铝毒性和对细胞过程的影响
kosmotropic的概念和离液序列高的溶质(水结构制造商和断路器),引入了柯林斯和Washabaugh 1985年,广泛使用的生物化学和生物物理社区(110年]。这些概念是本节高度相关。读者被称为表4(上图)总结的概念。Marcus(2012),当“结构熵根据[Barthel和]Krestov(1991)被柯林斯(1997)相比的熵纯水…碱金属和卤化物离子,(H2O),那些有大的表面电荷密度和被称为kosmotropes(水结构使)而有小的表面电荷密度和chaotropes(水结构破坏)”111年- - - - - -113年]。
2.1。艾尔3 +破坏水的动态生物禁区
艾尔是一个电抗元件中存在的大量自然但几乎完全绑定矿物盐。铝盐相对不溶性除了在酸性条件下,这是由有机酸在活的有机体内并毗邻禁区(ez)的生物膜(114年]。关于易之,所认为的灵(115年)(也看到他的引用),”在理想条件下,一种理想化的棋盘积极交流,和带负电荷的网站正确的大小和分布可以极化和东方的深层,水分子无限。基于定量数据从而获得和相关简单的统计力学定律,新理论预测,一层薄薄的水间举行两个并列的理想或接近理想的nanoprotoplasm (NP)的表面不会冻结在任何温度(实现)。另一方面,面向水极化和理想或接近理想的NP-NP系统也可能不蒸发温度数百名度高于水”的正常沸点(p。91)。然而,随着凌还显示,Al有权改变这些至关重要的ez扰乱他们独特的生物物理属性(116年]。或者,戴维森和他的同事们认为最近,毒物如Al总是倾向于为外生界面水分胁迫(应急注水)关键ez沉淀大量的分钟毒性损伤,并导致疾病,疾病,有时灾难性变化结束在死亡57,59,68年,117年- - - - - -119年]。涉及许多方面,毒物在附近和远处的影响还可以增加biosemiotic熵(见参数由轮胎式压路机(17,51),Gryder et al。108年],Ho (52])。肖et al。(2013)也提出了数据显示,生物水动力学最重要的是使所有biosemiotic量子相干系统(68年]。
2.2。艾尔3 +物种形成、溶解和吸附pH-Dependent
传统信仰对半岛安全(19根植于我们的知识,没有柠檬酸,不溶性化合物吸收甚少,即使摄入(91年]。然而,铝氢氧化物和磷酸盐的解决方案保持近饱和在中性pH值和标准温度下纯水表明他们可怜的溶解度并不能使他们在生命系统良性。许多其他配体除了水分子可以与Al吸入,摄入,局部吸收,或非肠道注入。软饮料等酸性饮料;大多数水果饮料。饮用水中的铝与化学药剂,把它拽出来像钳子建议的术语螯合可以增加胃肠吸收(107年),因此biosemiotic entropy-inducing趋势。此外,沉淀的不需要可溶性有毒,特别是在低pH值隔间,在活的有机体内,支持更多的移动水化3 +水合离子,[Al (H2O)6]3 +,而不是内部球面接触离子对。根据马丁,八面体六水合物(Al (H2O)6]3 +占主导地位的,四面体(Al (OH)4]−在,而有一个物种的混合物(120年,12页)。吸附和解吸3 +众所周知,物种长期以来证明(pH值依赖121年,122年]。铝水离子,[Al (H2O)6]3 +,在解决方案的特点和固态(123年]。马库斯提供数据表明,在1994年,而(Al (H2O)6]3 +表现得像一个典型的强kosmotrope,负的结构熵值和增强H-bond结构的水,(Al (OH)4]−证明chaotrope的性质,积极H-bond结构的结构熵值和减少水(93年]。因此,从这些数据很明显,pH值有一个很大的影响在决定物种形成,溶解、吸附、和他的行为(58,59的阿尔在活的有机体内。
2.3。Glyphosate-A无处不在的艾尔3 +螯合剂
被修改的甘氨酸phosphonyl和羰基化合物,草甘膦是已知螯合金属阳离子124年]。此外,艾尔笼草甘膦二聚体和配件砖(125年)很相似的柠檬酸铝螯合配合物。鉴于其对肠道生物群杀生的影响(126年,127年),导致炎症性肠道疾病通常被Al-containing制酸剂(128年),Al与草甘膦可能会增加其交叉互动的内生肠道生物膜屏障进入血液(129年,130年]。这样Al-induced泄漏内源性生物膜的内脏和血脑屏障可以增加积累在中枢神经系统。草甘膦损害色氨酸和蛋氨酸的生物利用度126年,显著降低血浆浓度的氨基酸被发现在阿尔茨海默氏症患者131年,132年]。
鉴于全球升级使用草甘膦和炎症性肠病的发生率增加133年和胃食管返流疾病134年],与动物模型研究[135年)需要评估潜在的草甘膦专门螯合和分发铝化合物在活的有机体内。精度高吸附量热法可能被证明是有用的研究基地的热力学biosequestration,一般来说,和草甘膦螯合络合,在体外(136年- - - - - -138年),具体建议,如图2从郭和弗里德曼(139年显示了钆(Gd3 +)在生物阳离子封存。中枢神经系统交付发生,至少在某种程度上,通过吸附transcytosis阳离子化蛋白质和肽(140年]。这个经验观察,因此,回避了问题:草甘膦促进吸附transcytosis Al,反之亦然;艾尔促进草甘膦吸附transcytosis,在肠道的保护生物膜和血脑屏障?
2.4。艾尔3 +导致氧化,基因毒性,界面水压力三重威胁
一个公认的效果3 +诱导的氧化应激(141年虽然它有prooxidant [142年凌]通过对水动力的影响效果显示(143年- - - - - -145年),它会破坏酶参与甲基化途径,增加应急注水(59]。因此,艾尔影响表观遗传相互作用和依赖他们的一切。早在1968年,雷迪克显示3 +通常促进集聚和降水的阴离子胶体二氧化硅(minusil)[细碎的小146年]。显然,它以同样的方式,在生物体,艾尔3 +破坏界面氢键(H-bond)协同和水的量子相干性细胞内稳态的关键。
2.5。艾尔3 +扰乱H-Bond协同生物水
中断引起的3 +可以被视为一个“红移”拉伸乐队的吸收光谱的水再wavelengths-thus“增色”转变的红外和拉曼光谱。1985年,牛顿和弗里德曼采用中子衍射方法(147年)表明,占主导地位的同位素效应+ 3离子是o - h键发出相关的水。转向较低的频率正比于离子电荷的平方在Na+、镁2 +,艾尔。3 +(或者,分别地。,1,4,和9), while the oscillatory motion—the “libration” frequency—increases linearly withz在同一系列(或者职责。,1,2,和3)。More recent confirmation of this expectation has been produced in a series of papers by Probst and Hermansson (1992), Desiraju and Steiner (2001), Joseph and Jemmis (2007), and Jemmis and Parameswaran (2007) [148年- - - - - -151年]。
光和电子显微镜还表明,细胞形态学应急注水(敏感152年]。Tielrooij et al。(2010)153年)采用太赫兹和飞秒红外光谱表明,离子和抗衡离子对水的影响可以强烈相互依赖和非相加,和,在某些情况下,扩展超出了第一个溶解壳周围的水分子直接离子(153年]。他们还发现,“如果强烈水合阳离子和阴离子结合,水分子的动力学影响,其中氢键网络被锁在多个方向(我们的斜体)”,如图1。
(一)
(b)
(c)
2.6。艾尔3 +扰乱了Neurolemmal膜的关键亚稳状态
艾尔3 +危险变化通常将大分子DNA,细胞内的平衡,RNA和蛋白质的分解,分解成一个语无伦次,无序离液序列高的混合物。这可能会导致血液细胞的解体例如溶血或,以同样的伤害,生物活性分子结合生物无用的方式进入kosmotropic沉淀,形成不正常的分子碎片沉积在血管壁上(如动脉粥样硬化,例如)或禁用神经元(如β淀粉样蛋白和/或过度磷酸化τ存款阿尔茨海默氏症的特征斑块和神经元纤维缠结)。在某种程度上,所有细胞的膜(plasmalemmal)材料,随着材料衬里的线粒体,神经元,神经原纤维,可以去极化的3 +;细胞骨架导电的损失,就像一个电路发生短路,烧伤,肯定会有害大分子和细胞。
一些分子损伤可以导致有序,通常是安全的,拆卸的细胞凋亡(154年或者,艾尔3 +毒性、无序解体可能释放以前含有病原体和/或额外的有毒垃圾,导致坏死和disease-enabling条件。注意的影响3 +可以毕业破坏大分子、plasmalemmal膜和整个细胞的破坏组织,器官,甚至整个有机体的死亡(155年]。研究植物幼苗显示立即影响的细胞骨架3 +引起钙通道封锁的膜电位去极化(156年]。在这两种植物和动物,3 +块电压门控钙通道,干扰正常的新陈代谢157年- - - - - -162年]。它也破坏了稳定水簇在高度结构化的多层ez发现作为存储车辆事件辐射能,柴等人已经显示(161年]。
普拉特et al。(1993)表明,哺乳动物的细胞外调节pH值al封锁voltage-activated钙通道电流(163年在浓度范围< 200)μm·普拉特和Busselberg(1994)调查的Al细胞外和细胞内效应voltage-activated钙通道电流(VACCCs)在大鼠背根神经节神经元(164年)和发现(a)应用细胞外地减少VACCCs浓度的方式,(b) Al pH值是高度依赖的影响在调查范围内(pH值6.4到7.8),和(c),有证据表明细胞内和细胞外的绑定。他们得出结论,不可逆性,使用依赖,pH值依赖,以及结合位点Al细胞内,导致其神经毒性。普拉特和Busselberg也研究了Pb的联合行动2 +、锌2 +,艾尔。3 +VACCCs (164年)显示,这些金属VACCCs下降,对于所有可能的组合,独立的应用程序。影响与两种金属添加剂和一致的行动在同一网站以及独立的离子通道的行为在不同的位置。特朗布利(1998)表明选择性破坏类的γ-氨基丁酸,配体的离子通道()受体,由半岛发生微小浓度的< 100年μ米在大鼠嗅球神经元的一种文化165年]。
同时,对于一些相同的原因,超快电子晶体学的界面水由朋友和Zewail(2004),其次是奥利维拉et al .(2010)表明,识别大分子水平的DNA, RNA和蛋白质是依赖于生物水动力学- 40微微秒范围(159年,160年]。基于biosemiotic函数这样的大分子,损失的识别总是会导致分子拟态,免疫功能障碍,和自身免疫性疾病的发生。神经病理状态涉及免疫紊乱从而可以分解的概念出现,或偏离,亚稳临界状态的生物神经元膜水动力学的间期。同样,对神经损伤,可以诱导神经细胞凋亡在活的有机体内以及在体外(166年]。
Sadiq et al。(2012)发现,金属离子等3 +总是倾向于目标信号通路,可以同时与不同的目标。的长期后果表明,离子相互作用与任何特定的分子靶可以破坏所有的过程依赖于它(162年]。对发育神经系统和其他沟通障碍,轮胎式压路机和同事(2010,2014)所描述的这种现象作为domino或级联效应(167年- - - - - -169年)和Seneff等人产生同样的理由生物物理水平(57]。同样,肖et al .(2013)表明,最低限度在neurolemmal界面水膜的稳定状态可以伤心,“噪声”3 +产生“多米诺骨牌”效应(68年)诱导长波长扰动导致一连串的能量耗散在所有尺度(170年]。
2.7。同时在不同层次生物水调节Biosemiotic熵
基本所有的上述证据,有良好的理论和越来越多的研究(部分总结在图1)显示,水,而不是一种被动的媒介生物反应发生,是一个活跃的参与者(59,60,171年]。考虑到这一点,这是显而易见的3 +必须破坏远程、动态界面H-bond协同和必须的量子相干干扰水,两者都是必不可少的细胞内稳态。提出的几何Tielrooij et al .(图1),水动力学是锁定在两个方向,表明阳离子和阴离子产生polarized-oriented多层(PML),证实了理论的凌(2003)(115年),排除区域(ez)的水由郑和波拉克(2003)114年,172年,173年),H-bond协同隐含在应急注水理论(59]。因为他们的化学性质和亲和力,3 +基于物种倾向于破坏水的疏水表面各种生物膜。艾尔3 +扰乱了这类影片通过分解复杂的疏水性部队绑定液体。这种崩溃中可以看到其影响液体电影包含独特的胶体被称为“团聚体”研究了过去150年由莉莉·[174年],·奥帕林和辛格[175年),以及其他的很多问题,讲述的是发现在凌的引用。它也有相同的崩解影响neurolemmal膜在整个身体,展示原浆中毒总是诱导在许多层面3 +物种。血液和大脑之间的壁垒和血液和脊髓,以及壁垒保护血液和身体的其他部位的组织从肠道的内容可以被认为是类似于“禁区”或分化“相干域”[172年,176年),组成部分或者全部的polarized-oriented多层膜的生物水如凌所述115年)(和看到他的引用)。
由于拉伸和H-O债券的再定位,广义动力学见图1,当地“unwetting”、“拉伸”,和疏水界面水的“崩溃”也可以破坏信号系统,导致免疫障碍和自身免疫性疾病,所有应急注水开始(59,68年]。已经部分地解释了原因,中枢神经系统特别易受铝毒性损伤,特别是考虑到biosulfates的至关重要的作用,无论是HSPGs,特别是等sulfoglycolipids硫苷脂(57,117年,118年,177年在中枢神经系统)。后者是至关重要的是参与髓鞘的形成,这对健康是至关重要的神经中枢神经系统的组织和功能和外围系统。髓鞘反过来取决于HSPGs,在产生电流和电荷分离是必不可少的。但由于髓磷脂脂质和蛋白质证明在许多鳞片表面呈不规则碎片形(170年,178年),有毒铝及其化合物可以影响深远的伤害。另外,众所周知,艾尔3 +F1−、汞2 +和铅2 +协同是有毒的,尤其是因为biosulfates的亲和力,比如HSPGs。
阴离子在图2可能是广义概念包括biosulfates,或,氟化(1−)、羧化物oxyanions氮,biophosphates。这个图也可以广义概念上的阳离子包括高电荷密度polycationic金属,如铝3 +、汞2 +和铅2 +,以及oxycations。如果向量(箭头方向和大小),如图1(153年)的动态重新定位OD-stretch跃迁偶极矩向量和永久偶极子向量将导致极化和方向的多层水的凌解释为2003年(115年]。
2.8。原浆通过Polycationic合作吸附金属毒物中毒
2008年,哈里森等人发现,某些重金属阳离子发挥协同杀菌和antibiofilm活动铜绿假单胞菌(179年]。2008年5月28日,哈里森等人提起专利(美国2008/0118573 A1)用于处理重金属的生物膜,包括锰等金属阳离子2 +、有限公司2 +、镍2 +、铜2 +、锌2 +,艾尔。3 +、银+、汞2 +、铅2 +、Cd2 +、锡4 +和非金属oxyanions。2010年,Renslow等人采用pulsed-field梯度核磁共振研究原位有效扩散系数()配置文件在活的生物膜(180年),观察到独特的时空变化不同位置的生物膜。戴维森等人,2013年回顾文献显示,在一些神经退行性和神经免疫疾病,各向异性的损失,损失的曲率,增加扩散级,和刚度损失(软化),可能直接归因于界面水的解构,先于肿瘤明显的体征和症状,神经,和传染病119年,第3852 - 3851页。]。
凌(1991)认为如下。
autocooperative吸附的吸附溶质有利于吸附更多的我th溶质;heterocooperative吸附,吸附的th溶质吸附的青睐的选择溶质。Autocooperative行为,如学校游泳的鱼和哨兵守卫中国的长城,往往是无效果的。…autocooperative吸附是一致的行为的支柱在活细胞包括维护的生活状态181年,页135 - 58)。
Heterocooperative吸附的汞2 +溶质会支持另一种溶质的吸附,如3 +反之亦然,往往是无效果的方式。累积heterocooperative吸附阳离子neurotoxicant金属,例如,Hg2 +,艾尔。3 +和铅2 +他们的神经毒性的协同作用和biosequestration解释道。
2.9。应急注水促进结构和Biosemiotic熵
事实上,阿尔3 +物种的外源水界面压力每应急注水理论阐述了戴维森et al。57,59,68年,117年,119年,177年];马库斯(2013)发现,在他的研究中各种元素的表面张力增量,艾尔3 +有一个最大的单个离子表面张力增量(仅次于洛杉矶吗3 +)[94年]。这一发现解释了为什么3 +随着汞2 +和铅2 +,以及各种阳离子和非离子表面活性剂,是生产应急注水强有力的因素。这些观察到的事实解释/磷酸和硫酸铝/铝物种,要么作为基地3 +水合离子形式在低pH值或内球面接触离子对pH值更高,超过阈值增量表面张力的禁区,会扰乱H-bond协同(123年]。这样做他们必须增加biosemiotic熵在活的有机体内,趋向于脱水沙玛和所述Debenedetti (2012) (182年]。
在1966年和1967年,Selye已经提供了一个全面的阐述多价金属离子盐的毒性183年,184年),尤其是那些高电荷密度,导致连环敏感,导致本地和系统性thrombohemorrhagic现象,与微血管缺血性和免疫后遗症,在一个高度定型,pluricausal方式。最早的事件的毒性3 +生物物理,由水,通过破坏界面H-bond协同和量子相干(185年- - - - - -190年]。符合前面讨论的在拉曼振动吸收频率红移并展示它,在某种程度上,福尔克(1984)已经发现弯曲频率的降低与增加阳离子电荷和减少相关的水是阳离子尺寸(191年]。更最近,并且绕着圆圈圈打转et al .(2013)研究的起源不同H-O-H弯曲液水和冰之间的红外光谱(192年]。此外,随着·埃克斯利(2004)提出的142年和Mujika et al . (2011)193年),阿尔3 +可能是倾向于反应在活的有机体内与有毒影响内源性活性氧,如超氧化物自由基阴离子形成Al-superoxide semireduced激进阳离子复杂(]2 +。
2.10。艾尔物种的独特的物理性质确定其毒性
铝离子的另一个独特的特性是其高电荷密度。离子电荷密度表3使用Rayner-Canham描述的方法和欧(2010)(194年]。表中也报道晶体原子半径为发表的各种离子[香农(1976)92年]。的电荷密度3 +372.6 C·毫米吗−1相比Gd3 +(91.5 C·毫米−1),F1−(16.2 C·毫米−1),钠+(24.5 C·毫米−1),Ca2 +(51.6 C·毫米−1)。
艾尔的高电荷密度是相对较小的半径和的结果固定3 +。这些因素影响个人铝盐的溶解度及其增量对水的表面张力的影响(94年,195年,196年]。对生物的影响,大量的酶和蛋白质信号抑制铝物种显示铝毒性不是有限的扩散。交互的各种Al物种远程动态H-bond网络和界面水的相干域显示非热能的的参与,磁(47),和量子效应无疑能够概括许多毒物,尤其是那些polycationic高电荷密度的表面活性剂(见表3)。
无机离子可以在离液序列高的排名(分裂)kosmotropic(胶体形成)根据其水合焓梯度(197年,198年]介绍了表5(见上图)。水合焓越消极,kosmotropic溶质。相反会表明离液序列高的趋势。一个公式,艾滋病在理解电荷密度之间的关系,半径,并给出水合焓如下: 在哪里=水合焓,=电荷的离子,=离子半径=溶剂的介电常数。
较小的原子半径和高电荷与更消极的水合焓和大kosmotropism-defined生物体液的趋势导致大分子复合物形成的胶体沉淀,有效隔离水的细胞器,细胞、血液、淋巴,原生质或任何身体的液体。在生物系统中,蛋白质折叠和展开(DNA)取决于离液序列高的和kosmotropic力量的微妙的平衡水(199年]。溶质排序根据离液序列高的kosmotropic梯度定义他系列(59]。同意水合焓变表中找到5,艾尔。3 +通常作为一个强大的kosmotrope扮演破坏生物的平衡。特别是,kosmotropic物质越多,越能从水介质盐析的蛋白质。表4提出了一种比较离液序列高的和kosmotropic离子的性质。
艾尔的亲氧行为作为kosmotrope所示的狂热的绑定oxyanions碳,硫,磷(120年]。亲油性,用药剂量、时间依赖性和神经胶质和神经元特异性研究了坎贝尔et al。(2001) (200年Bondy),早在1996年,和Kirstein已经表明铝物种能促进铁诱导生成的有害活性氧(201年]。阳离子如可以绑定π生物分子内电子(202年]体内,煽动脂质过氧化、DNA损伤和破坏的所有biosemiotic系统部署分子含有钙和硫(203年]。一个初步指示器的毒性炎症引发的脑标记所示慢性暴露在饮用水中的铝(204年]。吻(2013)回顾了配位化学的3 +小型和大型生物分子,包括血清组件,以及时间的角色在这个“缓慢”的分布在生物环境中金属离子(205年]。计算机模型的结果同意比尔德莫尔·埃克斯利(2008),表明Al kosmotropic效果在一个更大的距离和更迅速比“得宝”理论可能解释(206年]。
kosmotropic财产的大小3 +大胆的救援中可以看到通过比较H-bond加强的程度要求导致艾尔3 +像chaotrope (207年]。如果水H-bond能量的增加,那么各种kosmotropic离子像chaotropes,反之亦然。所需的强度变化H-bonds导致Na+加强和行为作为chaotrope 11% K+像一个kosmotrope削弱11%。Na之间的梯度+和K+相比几乎是小两个数量级的水合焓艾尔3 +(−4690 kJ摩尔−1),从理论上讲,释放的能量(热量)当一摩尔的3 +溶解成一个无限稀释溶液。所需H-bond强度的变化3 +、kosmotrope行为作为chaotrope H-bond增强1260.75%。计算所需的H-bond加强除以溶质的水合焓估计各向同性点(−372 kJ摩尔−1)。表5显示选定的几种常见生物相关离子的水合焓变。
2.11。分子和细胞Biosemiotic中断了3 +伴随的是
上述事实和结果在本节中帮助说明了为什么和如何3 +交互作用与某些其他有毒分子以及它如何在生产或增加汽车和神经免疫疾病。Kamalov et al。(2011)展示了免疫细胞的细胞毒性环境常见的al(10-40浓度μ在小鼠胸腺细胞和淋巴细胞(米)208年]。几乎所有的胸腺细胞显示30损害的证据μM AlCl3只有5分钟后孵化。60分钟接触10μM AlCl3大约5%的胸腺细胞造成损害,而50%的人10分钟后在20人受伤μ在15 m .淋巴细胞,观察损伤μM三氯化铝,不到50%的细胞受伤后60分钟20μm .伤害很少继续快速的细胞死亡和细胞肿胀。这些结果表明快速存在剂量依赖的相关性损伤小鼠胸腺细胞和淋巴细胞产生的接触,所表示的增加进入细胞的dna结合蛋白染料,propidium碘。数据显示直接质膜损伤,表现为膜透性的增加,与应急注水理论一致。
同样,对协同的相互作用3 +与汞2 +物种,Kern et al。(2013)研究了低水平的作用,Hg 1000 nM,硫柳汞(49.55%2 +按重量)永生的b细胞,分别从自闭症谱系障碍,他们的异卵双胞胎,一个兄弟和一个年龄/性别匹配控制。观察对比显示,受损的硫酸盐化作用化学欠硫柳汞暴露(209年,210年]。2009年,波格等人提出的数据突显出潜在的摩尔浓度的神经退行性疾病过程的驱动基因毒性机制特征(211年,212年]。早些时候报道了这些数据,结合结果哈利(2005),表明毒性之间的协同作用μ米艾尔3 +水平和纳米硫柳汞水平,在活的有机体内(213年]。
虽然艾尔3 +可以毫无疑问和蛋白质形成复合物,核苷酸,核苷,rna, dna,所以也可以稳定制备的水,其中一些是螺旋214年]。铝的存在3 +在这种微妙的平衡系统(只能创造困难215年]。同时,鉴于越来越多的经验数据表明基因结构和蛋白质结构都在一定程度上依赖界面水动力学,由此可见,最著名的生物大分子部分取决于超分子系统(216年,217年]。
3所示。铝引起的破坏过程和途径
3.1。铝对BH4铁毒性和干扰的影响和钙调蛋白功能
基地主要是运输在血清转铁蛋白(218年]。基地组织可能在多个候选人与转铁蛋白结合位点,包括转铁蛋白受体,从而影响铁代谢和运输。最快的转铁蛋白的亚基与铁反应tyrosinate复杂(219年]。其他氨基酸残基的Al可能交互是天冬氨酸,谷氨酸和谷氨酰胺(220年]。艾尔容易apo-transferrin结合位点结合,但不与铁与halo-transferrins绑定。艾尔引起小转铁蛋白构象变化没有显著结构结果(221年),从而使转铁蛋白受体积极运输Al穿过血脑屏障,如果是铁(222年]。一旦在大脑中,位移的铁转铁蛋白由半岛导致铁毒性和生产过剩的活性氧芬顿反应(203年,223年]。
六个互动周期内的甲基化途径包括(1)尿素循环,(2)四氢生物蝶呤(BH4)循环,(3)叶酸周期,(4)蛋氨酸周期(5)S-Adenosyl甲硫氨酸(SAM)周期,和(6)transsulfuration通路。Dihydrobiopterin还原酶(DHPR)是一种至关重要的酶在BH4周期所抑制,和钙调蛋白(CaM)是极度抑制尿素循环。
DHPR抑制与Al诱发脑病(224年]。许多账户的毒性肾功能不全的上下文中。铝中毒与儿童肾功能不全导致孩子进步的脑病(225年]。此外,铝中毒等任何原因职业暴露会对DHPR相同的抑制作用[226年]。BH4 / BH2比率下降由于DHPR失活。据报道BH4 / BH2比率下降在阿尔茨海默病(28和自闭症227年]。大约60%的儿童自闭症据报道经验的临床改善后BH4替代疗法(228年]。
叶酸周期(229年使组件的尿素、BH4和蛋氨酸周期以适应不同氧化条件。二氢叶酸还原酶(DHFR)系统是一种BH4供应不正常或不活跃DHPR [230年]。在这个过程中,DHPR变得更加活跃在回收BH4从BH2而不是作用于二氢叶酸合成tetrahydrofolate DHPR功能。先天性缺DHPR,如苯丙酮尿症(北大)与叶酸消耗(231年和北大包括膳食叶酸治疗替代232年]。
此外,BH4代数余子式生产酪氨酸的多巴胺。多巴胺、维生素b12和5-methyl tetrahydrofolate所需合成蛋氨酸的同型半胱氨酸(233年,234年]。在铝毒性,如自闭症(63年],多巴胺就会耗尽因为BH4耗尽,进一步限制remethylation dna, rna,脂类,蛋白质(235年]。此外,蛋氨酸需要DNA甲基化。大脑畸形尸检的自闭症科目(236年]显示DNA甲基化在大脑发育和成长的失败。
在尿素循环,BH4的代数余子式的精氨酸合成一氧化氮(NO)在内皮一氧化氮合酶(以挪士)。艾尔不仅抑制DHPR BH4和生产,但也胜过了钙对钙调蛋白结合位点(CaM)引起构象变化237年]。适当的约束与钙、凸轮耦合以挪士介导生产中是一个重要的代数余子式的瓜氨酸和精氨酸。如果BH4耗尽或与钙调蛋白结合,以挪士是一个非耦合途径,有利于生产的过氧亚硝基和过氧化物。不矛盾的高水平BH4枯竭,因为它仍然是由交替途径,及其释放内皮细胞抑制的高水平的积累同型半胱氨酸(238年]。
高水平与血管渗透性增加有关。没有刺激肥大细胞和巨噬细胞释放促炎细胞因子il - 1、il - 6肿瘤坏死因子(TNF)和血管内皮生长因子(VEGF) [239年]。这是炎症概要文件中发现自闭症脑病(240年]。活性氧和氮物种积累导致严重的氧化和nitrosative压力(241年- - - - - -243年]。
3.2。不同配方的铝佐剂的影响:电动电势的作用
正如已经指出的那样,铝佐剂主要调节器用于疫苗,虽然相对很少有人知道它们是如何工作的(244年]。它曾声称铝佐剂直接刺激抗原递呈细胞形成抗原仓库注射部位(245年]。鉴于证据表明铝物种用于佐剂很容易运输到全身,得宝理论必须拒绝。其他人提出,艾尔刺激树突细胞,激活免疫补体系统,诱发释放趋化因子(246年]。人们普遍同意,Al氢氧根诱发免疫应答[Th2型247年,248年),而磷酸铝可以引起一种Th1反应(249年]。
然而,根据疾病控制中心的数据疫苗不良事件报告系统(VAERS)数据库可以比较中使用的三个不同的铝佐剂DTaP疫苗(见表6):他们由氢氧化,硫酸钾和磷酸盐。这一事实都是使用相同的多价疫苗最小化的其他因素,包括几个抗原疫苗,可能影响的不良反应。只有假设所有其他因素除了铝佐剂保持不变,一个实验正交比较可能在三个佐剂。比较标准的方法比期望值的每个实例中容易获得的一个标准卡方分布描述的()的对数似然比(250年]。
问题的统计表示给定的可能性比预期不良反应实际观察到的不良反应可以归因于机会。我们的测试的临界概率是保守组。VAERS数据库为DTaP不良反应几个配方为次级样本匹配年龄和病例数。启用了对比测试实验预测有关的相对流动带电粒子在电场基于电动电势(ZP)各种铝佐剂的问题。在血液里最丰富的流体参与运输从注射佐剂网站,ZP反映了负电荷的分子附着在悬浮粒子的薄膜,如红细胞(红血球)或脂质颗粒,艾尔3 +化合物在任何给定的情况下可能会链接。不那么负面ZP增加红血球聚集的趋势(251年),形成凝块,而一个更消极ZP减少趋势。
三个DTaP配方(表6)化学只有在其铝佐剂组件不同,详细的·考尔菲德et Al。244年),不同程度的疫苗在电动电势(ZP)。这些研究人员发现,ZP测量血液pH值7.0密切匹配的值,产生了ZP值为氢氧化+ 30 mV,在0 mV,硫酸和磷酸−20 mV:硫酸配方,因此,应该至少有影响。使用其ZP值在0 mV作为基线,它提供了一个合理的估计“期望值”比率的比较与其他两个佐剂的影响评估ZP不良反应报道。结果显示在表7和8显示结果为磷酸和氢氧根佐剂。相比,磷酸,当地的不良事件报告更多的氢氧化,,正如所料,应该少迁移从注射部位由于积极ZP更高,而磷酸应该显示相反的效果由于其负面流离失所ZP价值。
负电荷诱发流动性由于电场诱导动脉和静脉之间的电压差(99年,One hundred.),而正电荷会防止通过血液流动。电压差的部分原因是静脉pH值要低,因为有限公司2酸性比啊2。淋巴系统,当然,作为Gherardi和他的同事们所指出的(98年- - - - - -One hundred.),提供旁路的路线,白细胞(如免疫细胞)可以(内皮墙渗透进组织)(252年,253年]。然而,这个途径也有相同的电压降,推动运动的带负电荷的粒子,随着淋巴系统返回到在锁骨下静脉静脉系统。另一方面,带正电的粒子将会停滞在组织如图所示戴维森和Seneff [59]。
与氢氧化铝佐剂,因此,我们预计,找到相对水肿(肿胀)注射部位伴随着“注射部位反应”和蜂窝织炎因为等离子体和淋巴转运都停滞不前。相比之下,磷酸铝具有更高灵活性和更容易迁移通过淋巴系统进入静脉系统,更有可能达到遥远的地区包括大脑,结果,观察到,在一个更大的系统性反应的可能性如喉咙发炎、恶心、腹泻、腹痛和癫痫发作。正如所料,艾尔硫酸钾没有产生任何反应了值低于0.05,相比与其他的配方。
观察到的症状与氢氧化Al包括“巨噬细胞myofasciitis”(MMF)特点是弥漫性肌痛,慢性疲劳,和认知功能障碍,称为“轻度认知障碍”38,40]。在障碍的相关研究,确定氢氧化铝佐剂导致积累Al-loaded以前的肌内巨噬细胞,免疫(39]。结果报道在表7,必须推断,巨噬细胞持续注射部位的升高ZP与氢氧根制定相关负责这个观察综合症。同样,Shoenfeld和他的同事发现的自身免疫综合征最近[65年- - - - - -67年)符合广义铝佐剂的毒性。
3.3。与氟铝交互
氟是最化学活性非金属和电负性最强的元素254年]。据马丁(1996)(255年),阿尔3 +结合F- - - - - -更强烈60多个其他金属离子测试。即使在微摩尔的浓度3 +,这两个原子反应形成,一个分子的形状和物理性质相似的磷酸离子,。这一特性被用来帮助研究人员了解phosphate-dependent在信号级联反应255年- - - - - -258年]。例如,它已被证明,利用,褪黑激素的广泛的信号效应是由g (259年]。然而,如果形式时这两个元素都是礼物,它是已知干扰监管三磷酸鸟苷水解酶发挥主动作用在磷酸盐相关信号级联(260年,261年]。应该模仿是驴唇不对马嘴GTPase,贴在“开”的位置,转录的overresponsive级联,能动性,和收缩性,以及细胞凋亡增殖。如果这发生,这种干扰,剩余铝毒性提供许多替代路线探索,是肯定的在所有的情况下增加biosemiotic熵。
Strunecka和Patocka提议,铝的毒性作用在阿尔茨海默病可能主要由于的形成(262年]。复杂的形成,根据实验证据,在数量尽可能少1 ppm氟化物污染的水提供给老鼠Al导致更大的吸收到肾脏和大脑淀粉样沉积物的形成类似于阿尔茨海默病(263年]。像蛋白质、rna和dna通过氧化成为损坏(264年- - - - - -267年),如果他们不能修理,溶酶体,线粒体细胞器的失败将导致细胞凋亡(268年- - - - - -270年)或者,在更糟糕的情况下,坏死。铝化合物只能导致这样结果以消极的方式。
以前的研究也表明,硫酸不足的所有组织的细胞外基质,特别是内皮墙,在疾病和疾病中起着重要作用[条件59,117年,177年,199年]。硫酸乙酰肝素填充glycocalyx在毛细血管118年,271年- - - - - -273年),使低阻毛细管壁允许光滑的血流量(57,59,68年,117年,177年,199年]。Sphingosine-1-phosphate-induced Rac激活、趋化性和血管生成与内皮细胞迁移是由g (274年]。
与上述所有认为这可能是值得注意的尸检硫苷脂的阿尔茨海默氏症的大脑显示严重缺乏一个myelin-specific硫酸鞘脂类,通常占6%的脂质含量,尤其集中在髓鞘(275年]。22个受试者在阿尔茨海默病的早期阶段消耗93%的灰质和白质高达58%所有大脑区域检查。除了过多的神经酰胺,前体硫脂(白质神经酰胺是升高3倍),所有其他脂质参数正常。这个结果不是硫苷脂与缺陷相关的合成,因此病理似乎涉及硫酸分解硫苷脂提供血管,对维护足够的氧气和营养供应到大脑。
Seneff等人先前表明,内皮一氧化氮合酶(以挪士),一种酶存在于内皮细胞,红细胞表面,和血小板,其他细胞类型,是“兼职”的酶,它综合硫酸时附加到窖蛋白在质膜和综合(转化为硝酸盐在几秒)时磷酸化和受calcium-CaM复杂在细胞质中118年]。这些发现表明,以挪士扮演着调节之间的平衡的两用kosmotropes chaotropes细胞的细胞质中,也使细胞蛋白质的正确折叠和函数(199年),详细图3。
(一)
(b)
4所示。讨论
考虑到所有的方面3 +众所周知,生物系统产生负面影响,总结在表吗1通常,暴露在阳离子扰乱biosemiotic瀑布。它的影响导致分钟累积损伤dna, rna,蛋白质细胞,并通过糖化和脂质氧化损伤,以及溶酶体回收的残骸,受损,最终,在某些情况下,会导致坏死的细胞死亡。死亡的细胞凋亡,首选的替代,也可以跟随Al-induced伤害和dna的变化,rna,蛋白质,和任何下游介质。例如,MMF已被证明与Al保留清单疫苗注射部位的含铝氢氧化物(38,39)和深远的负面影响人体的免疫系统可以看到在亚洲欠最终迁移的铝佐剂离注射部位(65年- - - - - -67年]。鉴于其积极对ZP微分的影响,艾尔氢氧化已被证明在注射部位持续数月,虽然最终被运送到脑巨噬细胞(77年]。在特定情况下,受伤的正常细胞凋亡细胞的高静电吸引而中断3 +离子对带负电荷的硫酸盐glycocalyx实际上迫使基地3 +阳离子渗透和遍历粘滞水的禁区。结果是破坏结构水的禁区,妥协glycocalyx障碍和允许信号分子获得启动一个g蛋白介导的级联反应。
这个瀑布是加剧了阿尔夫的影响x蛋白信号,随后的细胞代谢的干扰。当细胞坏死,跳过任何的可能性通常规范有序的细胞凋亡,实际上分解,释放出DNA和其它细胞碎片进入间隙空间退化或通过淋巴系统。少的其他限制铝佐剂,可以更容易迁移从注射部位,混乱biosemiotic系统中诱导的可预测的来源是一个困惑和自我毁灭的自身免疫反应在亚洲。下游的结果是一个免疫攻击细胞,组织和器官在整个身体特别是在中枢神经系统,如疾病如多发性硬化和其他脱髓鞘的条件。
很明显,3 +毒性、交互协同与其他毒物如溶剂化Hg的物种2 +、铅2 +F−,阿尔夫xSiF (aluminofluoride)x(氟硅酸盐)、草甘膦、包括螯合配合物,必须直接增加biosemiotic熵在多个层面上同时通过扰乱远程、动力学、界面氢键协同和水的量子相干性。结果普遍存在(系统性)和涉及几乎同时抑制许多不同的酶系统。因此,不足为奇3 +与过敏反应和突然死亡59]。这里评估的研究数据表明,复杂的团聚体原生质,研究了约150年(145年,174年,175年),是由高电荷密度多价阳离子容易中毒,例如,艾尔3 +、汞2 +和铅2 +。实证研究(93年,94年离子的溶剂化作用表明,当地秩序感应可能导致长期的损失,系统性连贯性和协同185年]。在超分子biosemiotic层面,应急注水引起的3 +破坏界面氢键协同和量子相干biointerfacial水。在临界阈值,self-ordered biointerfacial水的临界崩溃。最值得注意的影响这种发生在中枢神经系统(68年,276年]。
在更大的背景下,然而,Al毒物本身可以与其他毒物或协同交互,破坏细胞在任何器官系统,虽然比中枢神经系统和外围系统更脆弱。虽然重要的体内到处,biosemiotic熵在中枢神经系统的影响是至关重要的,因为嵌套和高度相互依赖的系统连接到它。例如,损失的神经细胞(神经元或神经胶质)中枢神经系统往往会干扰电路,取决于这些细胞。反过来,组神经元功能核可以通过单个神经元的损失呈现功能失调的元素。同样,功能性核的损失可能会导致灾难性的压力对中枢神经系统本身和/或相关的器官系统。死亡可能是之前一系列级联故障类似复杂的相互依赖的网络的崩溃(277年]。
一个额外的因素,使神经系统尤其脆弱是指定的高度分化的神经元活动由于测序发展项目。这些项目,在应对遗传和环境指示,确保功能电路无法轻易取代的损失,因为环境,他们可能是集成(如干细胞)从一个不同的发展阶段到下一个在一些窗口,或“关键时期”,神经可塑性可能已经过去了。而确实,神经元之间的关键时期不同地区(人类协会与初级皮层,例如),年轻的神经系统似乎更有能力恢复后受伤器官系统提供干细胞保持不变。然而,损害的DNA干细胞容易被不可挽回的即使是在开发的早期阶段,和艾尔3 +会导致器官损伤和DNA损伤直接影响干细胞。
显著的毒性的第三个原因3 +是neurogenesis-that,诞生的新神经元相对罕见的成人中枢神经系统在大多数地区。相比其他器官再生的能力,例如,皮肤或肝脏,中枢神经系统能力有限,这使得它更容易受到不可逆转的损害相当早期的发展阶段。因此,铝及其化合物有非凡的力量伤害神经元和产生系统性的破坏。可能观察到的影响,在某些情况下,突然,过敏反应和猝死综合症,但在其他情况下,它可能构建缓慢通过慢性危机水平剂量导致系统性自身免疫反应的诱发的疾病。毒性作用的变量范围在亚洲,例如,最好可以解释的biodistribution和特定的药物动力学辅助使用。所观察到的差异的一些可以预见取决于ZP及其对水界面张力的影响。
图4是一个二维示意图显示一些铝及其化合物的方式会影响biosemiotic系统包含了中枢神经系统。摘要显示嵌套biosemiotic层次结构内部和之间的排名系统沟通的水平。以升序排序,他们从分子到基因,蛋白质,细胞,电路,中枢神经系统子系统,和中枢神经系统本身。影响各级能引起变化的上方和下方。例如,艾尔行动在细胞水平必然会扰乱蛋白质结构和DNA(水平)和改变细胞间通信电路层面(见上图)。尽管图4关注Al的有害影响神经系统,它应该清楚它的影响是系统性的。
5。结论
铝诱导生物体通过扰乱各级结构熵从水分子通过所有biosemiotic系统。Entropy-inducing瀑布,反馈循环(积极的和消极的)和水平,可以破坏dna, rna,蛋白质、细胞、组织和器官系统。由于铝化合物造成的细胞损伤,受伤和死亡细胞会释放蛋白酶,兴奋性氨基酸,和离子(例如,钾、钙),扰乱biosemiosis在许多水平。铝及其化合物的毒性作用从而倾向于扩散。互动结果涉及免疫功能,例如,使影响比如果只有一个系统。当然,必须考虑铝及其化合物的剂量反应,但即使在低剂量,特别是重复曝光,艾尔可以累积有害的影响可以极端的甚至是致命的。出于这个原因,重复低剂量暴露造成的破坏可能比一个更大的剂量。铝及其化合物可以交叉biosemiotic水平,破坏遗传系统,蛋白质,细胞,通过中枢神经系统,所有系统。虽然高剂量可能会迅速影响多个水平,如透析相关性脑病(DAE)、低剂量随着时间的推移,例如,从疫苗,可以降低新陈代谢和破坏修复和防御系统,在亚洲会失控。铝佐剂疫苗可能超光速身体的免疫功能也直接破坏biosemiotic系统。 Sound theory, empirical research, and reasonable inferences from sources cited here show that Al and its compounds damage biological systems. Such conclusions warrant considerations at a policy level to limit human exposure to Al and its compounds.
突出了
(我)铝(Al3 +),怀疑作为100年的毒物,损害中枢神经系统和免疫系统,单独作用。(2)艾尔3 +会扰乱水动力学和生物大分子:dna, rna,蛋白聚糖和蛋白质。(3)艾尔3 +扰乱H-bond协同干扰生命系统的量子相干性。(iv)艾尔3 +干扰生物signaling-biosemiosis-from最低最高水平的神经系统。(v)协同与其他毒物的影响,包括汞、铅、氟化物、草甘膦。
信息披露
克里斯托弗·a·肖斯蒂芬妮Seneff,斯蒂芬·d·Kette Lucija Tomljenovic,约翰·w·轮胎式压路机Jr .)和罗伯特·m·戴维森是相等的第一作者。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这部分工作是支持Dwoskin家庭基金会,Katlyn福克斯基金会和路德阿林应该院长房地产(CAS)和广达电脑、台湾,Qmulus项目的赞助下。本文致力于教授彼得·希尔曼的记忆,曾经的希伯来大学和中科院的研究生导师和导师。彼得是一个物理学家和神经生物学家的好奇心是无限的。本文作者认为他会欣赏。