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研究文章|开放获取
马丁·a·夏普,泰勒l .要点大卫·s·巴斯金, ”改变对雌激素敏感性,二氢睾酮,创建xenogen从自闭症儿童细胞谱系障碍及其影响双胞胎/兄弟姐妹”,毒理学杂志》, 卷。2013年, 文章的ID159810年, 11 页面, 2013年。 https://doi.org/10.1155/2013/159810
改变对雌激素敏感性,二氢睾酮,创建xenogen从自闭症儿童细胞谱系障碍及其影响双胞胎/兄弟姐妹
文摘
已经推测雄激素过度敏感的人会导致过度大脑男性化和自闭症谱系障碍(ASD)表型。在这项研究中,雌二醇(E2)的反应,二氢睾酮(DHT)和dichlorodiphenyldichloroethylene (DDE)淋巴细胞从ASD对象和控制进行了比较。B细胞获得从11 ASD主题,影响异卵双胞胎,nontwin兄弟姐妹。银行控制了从一个不同的细胞。乳酸脱氢酶(LDH)和钠2,3 -二(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl) 2 h-tetrazolium-5-carboxanilide减少(XTT)水平测定与不同浓度的E2孵化后,DHT和DDE。XTT / LDH比率,代表每个细胞,线粒体数量计算。E2、DHT和DDE所有导致“U”型曲线增长,以LDH水平。ASD B细胞表现出更少的增长萧条相比,兄弟姐妹和控件()。他们还减少了XTT / LDH的比率()相比,外部控制,而兄弟姐妹之间价值观XTT / LDH ASD和外部控制。从ASD患者淋巴细胞表现出微分响应E2, DHT和激素干扰物对细胞生长和线粒体upregulation相比,非自闭症的兄弟姐妹和外部控制。具体来说,ASD淋巴细胞明显少增长抑郁和线粒体upregulation当暴露于这些效应。线粒体赤字自闭症个体是隐含的。
1。介绍
自闭症谱系障碍(ASD)是一种发展障碍,其特征是异常的沟通、社交障碍、刻板的限制利益和行为。有10倍增加自闭症的发病率在过去的二十年里,现在自闭症影响1 88年美国儿童(1,2]。ASD 5: 1男女性别偏见和4岁之前通常是诊断。其他男性偏见的条件(3)包括阅读障碍(4),具体的语言障碍,多动症,对立违抗性障碍(奇数)也增加了在过去的几十年里(3,4]。支持ASD患者的成本在英国,包括成本损失的生产力,是为儿童和2.7 b /年成年人25 b /年(5]。医疗支出在美国孤独症患者是4.1 - -6.2大于对于那些没有,平均每年大约6000美元的医疗保健支出/子报告和急剧上升6,7]。表型男性偏见的认知障碍的分析表明,遗传影响易感性增加到多个认知障碍(8- - - - - -10]。疾病的诱因和时间窗口(s)在易感个体是未知的,尽管许多假定接触环境化学和/或毒素的候选人。
1.1。实验设计哲学
胎儿雄激素曝光可以改变对雌激素的反应/雄激素在晚年与深刻的结果。孤独症患者有一个认知移情赤字,和女性有更高的分数测试的认知比男人移情。女性暴露于supraphysiologic雄激素浓度显示认知移情的下降(11]。然而,程度认知移情是“地表现出一些雄性特征”是最大的妇女较低的2 d: 4 d比例,的一个标志在子宫内雄激素曝光。曼宁等人提出,题为《手指长度的比值,2 d: 4 d比例,是产前雄激素作用的标志(12]。因此,如果2 d: 4 d比例是一个真正的代表胎儿雄激素曝光,那么大脑“地表现出一些雄性特征”仍然是一生中雄性激素的控制下。雌激素改变线粒体呼吸状态3 (13),以及线粒体功能的许多方面和生物转化雌激素控制(14,15),特别是(老鼠)脑线粒体16]。众所周知,雄激素改变线粒体的水平在许多组织(17]。乳房乳酸脱氢酶-(LDH17)是调节雌二醇(E2) [18),但在支持细胞E2和二氢睾酮(DHT)下调LDH表达和乳酸生成,同时增加葡萄糖消耗(19),建议从厌氧转换到有氧呼吸。关于自闭症谱系障碍,我们应该能够观察到一个微分响应雄激素和雌激素和可能在细胞激素模拟presensitized在子宫内。
一些团体一直试图理解自闭症的遗传学(21和罕见的拷贝数变异的影响22]。在最近的研究中,细胞的表达谱ASD个人和年龄组分析互补脱氧核糖核酸微阵列(23,24]。调查人员发现的主要途径不同参与类固醇激素生物合成的影响。此外,类固醇激素和神经递质通路形成大量的差异表达基因。这是有趣的,考虑到在一些研究自闭症人群的睾酮水平高于他们的兄弟姐妹24]。受试者的血样与ASD和他们的兄弟姐妹因此研究遗传和环境相互作用的一个重要资源在细胞的发展。B细胞表达雌激素受体-(ER;46和66亚型)和雌激素受体(ER)受体(25)和雄激素明显改变免疫球蛋白/ IgM成熟淋巴细胞的表达(26]。B细胞也有能力改变雌激素或雄激素neurosteroids [27]。
1.2。DDT / DDE
杀虫剂滴滴涕(DDT;禁止在美国自1972年以来)及其主要代谢物dichlorodiphenyldichloroethylene (DDE)仍然潜在危险由于其在全球范围内使用,长半衰期,合成积累的食物链。DDE, ER和ER,既有雄性和antiandrogenic活动。此外,ER的水平和ER在人类乳腺癌与血清DDE水平(28),这表明癌症细胞可以通过DDE敏化雌激素信号。DDE也模仿“U”形E2刺激/镇压滴定曲线己糖胺酶释放这些肥大细胞在-100 nM范围(0.129日]。
1.3。环境雄激素雌激素受体激动剂/拮抗剂和ASD
8倍增加自闭症在加州出生的孩子不能简单地归结到自1990年以来的变化诊断标准或记录,表明遗传易感性和环境(30.]。人为内分泌干扰物是人造化学物质干扰人体内分泌系统,在人类和野生动物产生不良影响。广泛的物质被认为导致内分泌失调,包括制药、二恶英和二恶英类化合物,多氯联苯,DDT及其主要代谢物DDE和增塑剂如双酚A (31日]。在瑞典的调查也表明,ASD似乎与邻苯二甲酸酯暴露在发展早期,造成PVC地板的使用(32]。
1.4。假设
在这项研究中,对E2, DHT和DDE,其他激素干扰物对永生化细胞从ASD对象和控制进行了比较。淋巴细胞容易获得和文化,但显然不是存在于大脑在正常情况下。知道得很清楚,自闭症是一种障碍,深刻的神经系统后遗症,神经元或胶质细胞几乎可以肯定涉及或影响,正常的人类星形胶质细胞和皮质神经元也检查了在上述代理。我们假定B细胞从自闭症个体将有不同的增殖反应类固醇激素和其他激素干扰物,和正常人类的星形胶质细胞和皮质神经元会类似于控制细胞的反应。我们无法轻易研究星形胶质细胞和皮质神经元从自闭症患者,我们认为重要的是比较的结果反应正常人类的星形胶质细胞和神经元的正常控制细胞是否反应是相似的。
2。方法
2.1。淋巴球的人群
淋巴细胞获得从11 ASD科目(AUT)孤独症的遗传资源交换(阿格雷)组织银行有一个影响异卵双胞胎和另一个兄弟的影响。这包括10 AUT男1女,还有11个兄弟(兄弟)和11个姐妹(Sis)。10男AUT的异卵双胞胎是由4兄弟(双胞胎兄弟)和6姐妹(双胞胎妹妹)。从不同的细胞库细胞发生11个人(柯瑞尔学院保管,控制肥胖)的纵向研究作为一个外部控制(Con)。欺诈是性别和年龄匹配AUT科目但没有已知的个人或家庭成员的ASD。这些细胞是研究的发展与不同浓度的5天的孵化后E2, DHT,使用两个试验系统和DDE,乳酸脱氢酶和线粒体钠2,3 -二(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl) 2 h-tetrazolium-5-carboxanilide (XTT)减少。我们测量总LDH水平作为代理的手机号码(33)和XTT减少线粒体还原酶水平的代理(34]。我们验证,LDH水平与细胞数量通过选择性计数使用伯爵夫人细胞计数器(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)。研究人员蒙蔽所有细胞的家庭的身份,直到所有数据采集的结论。
2.2。星形胶质细胞和神经元的数量
正常的人类星形胶质细胞(NHA)获得Lonza (Walkersville,医学博士,美国)和人类大脑皮层神经元(HCN)写明ATCC(美式文化收藏、马纳萨斯,弗吉尼亚州,美国),增长他们的建议。NHA是生长在星形胶质细胞细胞基础培养基补充3%的边后卫,谷氨酰胺,胰岛素,fhEGF, ga - 1000,抗坏血酸。HCN种植使用ATCC-formulated杜尔贝科的鹰的媒介(猫没有修改。30 - 2002)和补充10%的边后卫。NHA种植在适当的媒体confluency配角96孔生长板(康宁,纽约,纽约,美国),和HCN种植在好吧Lab-Tek幻灯片钱伯斯(Nalge Nunc,罗切斯特,纽约,美国)。细胞增长了4天的效应器在以下浓度:1.2 nM E2, 12海里DHT和50 nM DDE。LDH和减少XTT化验然后执行如下详细。
2.3。LDH测定
50μL细胞化验了乳酸脱氢酶活动的水平的洗涤剂(35,36]。最后的乳酸测定混合物由110毫米,3.35毫米,350年μ2.2 M刃天青,单位/毫升的硫辛酰胺脱氢酶在3毫米三羟甲基氨基甲烷/ 30 mM玫瑰/ 10毫米生理盐水缓冲液(pH值7.4)和特里同x - 100年的0.45%。resorufin形成测量在一盘读者使用530/25和590/35交货nm。resorufin的利率形成的LDH水平成正比。
2.4。XTT化验
50μL细胞被撤回对线粒体功能/化验使用XTT数量(2,3 -二(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl) 2 h-tetrazolium-5-carboxanilide)线粒体和extramitochondrial脱氢酶测定方法(37,38]。这些细胞被添加到50μL(1毫克/毫升XTT媒体和稀释在增长。XTT转换到甲瓒线粒体只有新陈代谢活跃在完整细胞的还原酶。在100年60分钟的孵化μL停止溶液(40% SDS 1: 1水:乙醇)补充道,和甲瓒产品测量在570 - 650海里。读媒体控制被以同样的方式减少负担XTT的基线水平。
2.5。剥夺和未被剥夺的媒体
初步实验证明使用木炭的重要性被胎牛血清在B细胞的生长和人类大脑皮层神经元(HCN)。剥夺和未被剥夺的血清样本被送到两个独立的实验室荷尔蒙(德克萨斯兽医诊断实验室,大学城,TX,美国)和农药(环境微观分析,Inc .、林地、钙、美国)分析。农药水平未被剥夺的和剥夺了胎牛血清检测阈值以下的测试程序。重要的甾体激素水平被发现未被剥夺的媒体,这些都大大降低了木炭剥离(表1)。增长之间剥夺和富媒体的差异表明,雄激素和/或胎牛血清中雌激素可能会妨碍细胞增殖。因此剥夺了血清是用于所有后续的实验报告。
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| 未被剥夺的/剥夺了胎牛血清激素水平由一个独立的实验室,德州兽医诊断实验室,大学站,TX,美国。ND: nondetected。 |
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2.6。其他Xenoestrogen /雄激素激素干扰物
大量的人造化合物牵扯激素干扰物,我们想看看如果有微分灵敏度aut这些化合物。一系列化合物之前怀疑改变雌激素/雄激素信号在哺乳动物细胞筛选。Di-2-ethylhexyl邻苯二甲酸酯邻苯二甲酸酯(DEHP)、壬基酚bis-phenol A,羟化多氯联苯(HO-PCB)选择基于他们的广泛使用和先前的研究暗示这些代理激素干扰物。四个随机选择的男性aut及其性匹配控制细胞暴露在这些代理,和LDH XTT化验进行如上所述。
3所示。结果
来自孤独症患者B细胞(AUT)反应不同激素/(即激素模拟测试。,E2,二氢睾酮,和DDE) by exhibiting less growth suppression and less mitochondrial proliferation when compared to all other cell populations tested (Figures1和2)。双向方差分析分析表明这些差异具有统计学意义()。我们发现B细胞来自孤独症患者的浅u型生长曲线相比其他B细胞数量当暴露于E2, DHT和DDE。这表明AUT B细胞表现出更少的增长萧条相比non-AUT B细胞在这些代理的存在。所有增长滴定展示经典的“U”形(非剂量响应)曲线与雌激素有关,雄性激素,农药激素模拟。只有一小部分(< 1%)的受体池需要被配体启动响应,所以激活发生在激素水平较低。在激素水平高,信号可能会下降(差别通过受体对这些39,40]。与DHT最明显的影响是,AUT细胞显示最少的生长抑制和线粒体upregulation(见中间列的数据1和2而左、右列)。
(一)LDH的变化
(b) XTT / LDH的变化
(一)
(b)
3.1。的增长由于效应器的变化四个细胞群
AUT的生长抑制,明显不同于未受影响的兄弟姐妹,从年龄、性别匹配的细胞取自一般,不受影响,人口。AUT在所有情况下都与内部或外部控制相比,累计总和情节实际观察到的斜坡上的置信区间外的理论临界斜坡下降置信区间(表2)。如果数量之间没有差别,我们期望看到重叠之间的置信区间的实际和理论。因此,有一个< 1%几率,AUT的细胞群是普通人群的一部分的控制。在所有情况下,内部和外部控制比较,实际和理论之间存在重叠斜坡的信心水平。因此,所有内部和外部的控制似乎代表一个单一的人口。
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| 表2显示比较分数的增长变化的四个细胞类型和三个效果器和基于图2累积和阴谋。所有安装块产生一个线性趋势的ρ值< 0.01。表1 - 3的列2显示细胞类型的效应研究,对其相关性进行比较。的统计的结果坡第四列所示。第五列显示生成的90%置信区间的斜率。第六列表明理论斜率为1左右的90%置信区间,计算方差的每一对细胞类型的反应效应进行测试。最后(7日)列表示如果两个细胞群的增长反应问题的不同P= 0.01置信水平。 自闭症:自闭症谱系障碍;从自闭症个体AUT: B细胞;兄弟:B细胞从自闭症个体的兄弟;置信区间:置信区间;反对:控制B细胞从个人没有自闭症的个人或家族病史;DDE: dichlorodiphenyldichloroethylene;DHT:二氢睾酮;E2:雌二醇;LDH:乳酸脱氢酶;姐姐:B细胞从自闭症个体的表型正常的妹妹; XTT: 2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilide; XTT/LDH: ratio of XTT/LDH indicative of mitochondrial function per cell. |
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3.2。线粒体效应反应四个细胞群
在表3,我们比较XTT / LDH比率的变化形式的累积和阴谋如图2。AUT再次统计与外部控制不同,这一次关于上调线粒体数量(即他们的能力。,XTT / LDH比率)应对效应器。然而,内部控制的响应(即。,兄弟和姐姐) straddles the divide of the AUT and Con population. Cells from the general population are able to increase their mitochondrial levels, while cells from autistics show a mitochondrial regulatory deficit, and the brothers and sisters of autistics represent a middle-ground between the two. In summary, Tables2和3显示淋巴细胞从自闭症对象可以概括为拥有贫困增长抑制反应真实的荷尔蒙和DDE和能够增加线粒体数量减少E2, DHT或DDE。
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| 表3显示比较XTT / LDH比率变化的四个细胞类型和三个效果器和基于图2累积和阴谋。所有安装块产生一个线性趋势的ρ值< 0.01。表1 - 3的列2显示效应研究和对细胞类型的相关性进行比较。的统计的结果坡第四列所示。第五列显示生成的90%置信区间的斜率。第六列表明理论斜率为1左右的90%置信区间,计算方差的每一对细胞类型的反应效应进行测试。最后(7日)列表示如果两个细胞群的增长反应问题的不同P= 0.01置信水平。AUT和反面是唯一两组表现出明显不同的反应3效应器(E2、DHT和DDE)。 自闭症:自闭症谱系障碍;从自闭症个体AUT: B细胞;兄弟:B细胞从自闭症个体的兄弟;置信区间:置信区间;反对:控制B细胞从个人没有自闭症的个人或家族病史;DDE: dichlorodiphenyldichloroethylene;DHT:二氢睾酮;E2:雌二醇;LDH:乳酸脱氢酶;姐姐:B细胞从自闭症个体的表型正常的妹妹; XTT: 2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-2H-tetrazolium-5-carboxanilide; XTT/LDH: ratio of XTT/LDH indicative of mitochondrial function per cell. |
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3.3。对星形胶质细胞和神经元的影响
基于使用淋巴细胞中获得的数据,我们检查了三个效果器的影响线粒体的数量增长和正常的人类星形胶质细胞(NHA)和人类大脑皮层神经元(HCN)。我们发现影响经济增长和XTT / LDH比率在这两种类型的细胞在AUT /控制浓度导致微分效应细胞(图3)。这三个效果器导致统计学意义()的增长率下降人类星形胶质细胞和神经元。人类大脑皮层神经元线粒体数目增加E2和双氢睾酮,但不是DDE ()。相反,upregulation病患的人类线粒体数量发生后孵化DHT和DDE,但不是E2,再次。长,神经保护,E2刺激星形胶质细胞释放生长因子,为代价的扩散(41]。神经元显示他们线粒体数量增加20%当暴露于E2,它复制E2对B细胞的影响。雄激素已被证明导致神经元MAPK信号随后驱动神经保护,保护他们免受破坏线粒体(42,43和淀粉样蛋白肽的毒性44]。两个细胞类型有一个微分响应DDE:星形胶质细胞增长下降,线粒体水平上升,但神经元没有显著改变。应该注意的是,这些细胞没有与这些感受器,滴定和星形胶质细胞和神经元可能有不同的增长和线粒体在细胞发生反应所观察到的资料。
(一)
(b)
3.4。其他激素干扰物
表4AUT显示其他激素干扰物的影响和反面B细胞和E2 DHT和DDE。这四种激素干扰物的主要区别和真正的激素或DDE的滴定曲线形状增长和XTT / LDH比率。生长曲线更比“U”形“L”形,而不是KD2KD的10 - 20倍1,这是典型的10000到100000倍。滴定,总会有轻微的上升后,最大振幅的变化,但终点再也没有回到控制状态。
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| 表4显示了激素的浓度/激素粉碎机,它定义了50%的斜坡U形扩散曲线和最大记录XTT / LDH %。* *P< 0.01或< 0.05% AUT(方差分析与控制和事后分析。20.])。 自闭症:自闭症谱系障碍;从自闭症个体AUT: B细胞;DDE: dichlorodiphenyldichloroethylene;DEHP: di (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯;DHT:二氢睾酮;E2:雌二醇;HO-PCB:羟化多氯联苯;:离解常数;LDH:乳酸脱氢酶;XTT: 2,3 -二(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl) 2 h-tetrazolium-5-carboxanilide;XTT / LDH: XTT比/ LDH的每个细胞线粒体功能的说明。 |
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4所示。讨论
自闭症是一种神经发育疾病,本研究旨在研究激素在细胞生长信号,而不是检查激素作用的机理。发现我们的原则是淋巴细胞来源于对E2自闭症个体有不同的反应,DHT和DDE与对照组相比。我们发现的最大区别AUT和内部/外部控制细胞在他们对DHT的反应,他们很少增长调制和不上调线粒体水平(见图1和2)。AUT的细胞已经小得多的变化幅度增长萧条和线粒体upregulation数量,和更高水平的DHT AUT需要改变线粒体的水平。
我们发现缺乏应对DHT AUT的B细胞很有意思,相同的细胞响应通过增加线粒体水平E2孵化。因此,他们缺乏应对DHT并不是因为不能增加他们的线粒体的数量,但其他一些未知因素抑制这种反应。这种不敏感DHT可以代表一个脱敏正常的信号通路(s)在子宫内接触(45,46]。我们观察的影响利用DHT不太可能直接雄激素的影响,考虑到相似的E2和DHT“U”型曲线增长。更有可能是双氢睾酮转化为一个雄性激素KDs 6和2 nM的ER和ER受体,分别47]。
我们使用的激素干扰物(邻苯二甲酸二DEHP, HO-PCB和壬基酚bis-phenol)也有类似的效果E2、DHT和DDE,但在低浓度。AUT细胞不太敏感,这些激素干扰物的影响比外部控制。然而,AUT的能力增加线粒体的数量,与低水平的挑战时这些激素干扰物,总是低于对照组。这再次表明存在一个潜在的线粒体aut的赤字。
4.1。ASD,男性的大脑,和胎儿睾丸激素
自闭症的极端男性大脑(EMB)理论最初是由汉斯·阿斯伯格于1944年制定。他写道“自闭症的人格是一个极端的变体男性智力。即使在正常变异,我们在情报找到典型的性别差异。自闭症个体的男性模式是极端夸张的“48]。baron - cohen转发一个新的性别差异心理学理论在1990年代(Empathizing-Systemizing理论)和相关的阿斯伯格EMB理论(45]。剑桥纵向项目检查胎儿睾丸激素在子宫内睾丸激素水平和儿童发育参数。它表明,胎儿睾丸激素(英尺)与社会和语言的发展是负相关,但与许多自闭症特征呈正相关(46),建议在ASD高雄激素水平的作用。
2 d: 4 d比例女性似乎是一个健壮的代理产前雄激素接触但不太健壮的男性49]。自闭症儿童和儿童多动症/奇怪也显著降低2 d: 4 d比值比控制50]。很强的相关性比较自闭女孩影响女孩(51]。偏手性也与2 d: 4 d比例(52),而在子宫内雄激素一直认为的接触会导致左撇子。最近的证据表明,英国《金融时报》的水平在羊水预测语言偏侧性和手性(53]。这进一步增加了支持的角色在ASD英尺;除了拥有一个低2 d: 4 d比例,对于左撇子的程度是65%在ASD (54,55),而普通人群的10 - 12%。
4.2。性脑雕刻
雌激素和雄激素类固醇参与大脑雕塑产生的过程性二态的男性/女性的大脑。已知最大的认知在人类男性和女性性别差异是空间能力56),3 d心理旋转任务显示最大的性别差异(57]。最近的一项研究表明,自闭症表现明显优于匹配控制在许多复杂的3 d心理旋转任务(58]。睾酮通过雄激素受体直接影响和间接影响后酶转化为二氢睾酮(DHT)和雌二醇(E2),与转化酶在神经组织。DHT也是一种激素原,两种酶生成neurosteroids 5-androstan-3,17二醇、3,17二醇(59]。3二醇是一种对ER受体激动剂(60),因此一些DHT大脑行动由转换到3二醇及随后的呃激活(61年]。
性激素信号紊乱的通知我们,雌性激素,睾酮、二氢睾酮对大脑默认的“女性”转化为“男性”的大脑。46 xy个人完整的雄激素不敏感综合征(中美国际学校)缺乏有效的雄激素受体,和他们的组织无法应对睾酮/二氢睾酮。他们是传统女性的一系列心理测试(62年),2 d: 4 d数字比率是女性化63年]。46 xy患者完成5-alpha-reductase-2-deficiency (5 r2d)较低或零DHT和T水平轻微升高。他们现在的女性在出生时;然而,大脑是地表现出一些雄性特征甚至在个人提出的女孩(64年]。完整的芳香化酶缺乏症(广告)是非常罕见的65年),但46 xyad个体缺乏雌激素在大脑发展男性化(66年]。21-hydroxylase不足(hd) 21日导致睾酮/ DHT过度曝光在子宫内和男性化的女性。46 xx21hd个人(62年)有一个温和地表现出一些雄性特征空间能力和影响控制女性相比,2 d: 4 d比值低(67年,68年),和明显的左撇子的偏见69年]。
4.3。极端的男性大脑,基因型和二氢睾酮
它早就知道,男性雄性遗传脱发(AGA)高水平的α还原(5 ar),总雄激素,释放/免费的雄激素,和高DHT: T比(70年]。基因组扫描寻找DHT易感性位点95个家庭中至少有两个兄弟早发性AGA已经进行。AR基因Xp11-q25地区,长期与AGA,不良贷款得分为2.67分,但第二个位点,3 q26,得分2.6971年]。这个轨迹与ASD在两个截然不同的群体。在3 q26轨迹被发现高度与这些条件在芬兰的一项研究中38家庭高ASD。在一个非常大的“犹他”自闭症家庭有7 ASD男性,11个影响男性,女性和10个影响(72年),3 q26.31-q27.3地区又一个ASD轨迹。因此,3号染色体上的至少一个区域是涉及AGA, DHT-sensitive条件,和假定的ASD雄激素的敏感状况。
本研究旨在给洞察环境和基因之间的相互作用对ASD。常见的子宫10 AUT构成环境的一部分,兄弟,和姐姐,但不是场骗局的选择细胞双胞胎也构成选择性偏差的影响。如果妊娠ASD触发存在10个家庭,然后通过检查只影响兄弟,我们可以观察一个“幸存者的效果。“统计上的显著差异发现,只有AUT和兄弟之间可能的解释:AUT代表人口容易受到家庭妊娠触发器,兄弟代表抗风险的人口免疫这一“理论”的侮辱,外部控制代表着风险人口从未接触过触发时形成的另一个子宫。
有越来越多的证据表明,自闭症患者更敏感的活性氧(ROS),这变化的敏感性可能是重要的理解自闭症的病理生理学。在这方面,我们发现它是有趣的和重要的接触激素干扰物影响线粒体功能,如upregulation线粒体数量和功能的重要反应存在从活性氧伤害。与固有的遗传差异敏感性个体激素干扰物,早期的环境暴露可能发挥重要作用的障碍的病因,或发展的一系列细胞和代谢的赤字与它相关联的。我们实验室最近的出版物和其他涉及硫柳汞在相似的代谢途径研究了本文73年,74年]。硫柳汞的可能性和/或其他神经毒素与此处提出的激素和激素干扰物交互产生ASD的表型是我们正在调查的一个区域。
最后,很明显,淋巴细胞不正常存在于大脑,自闭症是一种神经系统疾病。因此,我们的b细胞数据不直接通知我们如果雌激素,雄性激素,激素干扰物有微分影响孤独症患者的大脑的发展和增长。然而,我们做了检查E2的影响,DHT和DDE人类星形胶质细胞和皮质神经元在浓度有一个清晰的微分影响自闭症B细胞。我们发现有类似的效果在星形胶质细胞和神经元细胞生长和线粒体upregulation相比在细胞中找到。因此我们认为它是合理的假设,淋巴细胞的激素信号中断我们发现自闭症患者也会出现在这些人的神经元和神经胶质细胞。
5。结论
从ASD患者淋巴细胞表现出微分响应E2,双氢睾酮,和激素干扰物在细胞生长方面,线粒体数量增加与非自闭症的兄弟姐妹相比,外部控制。具体来说,ASD淋巴细胞明显少增长抑郁和线粒体数目增加时暴露于这些效应。正常的人类星形胶质细胞和人类大脑皮层神经元表现出反应类似于控制细胞对细胞生长和线粒体响应暴露在这些代理。在星形胶质细胞和神经元从孤独症患者没有测试在这项研究中,数据表明,响应类似于淋巴细胞被认为是可能发生在孤独症患者的大脑组织。
确认
本研究从“孤独症代言人”,提供资助批准号5406年,以及陶布基金会的资助,波林的布兰奇格林基金Sterne沃尔夫纪念基金会,基金会和卫理公会医院。作者承认与感恩的输入玛莎Widmayer索菲·洛佩兹和一流的工作一直保持这些细胞系与技能和奉献精神。
引用
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