文摘

基于生理药代动力学(PBPK)模型用于预测的内部或目标从环境和药物化学暴露剂量。在人类使用风险评估是依赖数据库的本质(动物或人类)用于开发和测试,和跨物种,包括推断实验范式,决心在人口变化的响应。集成的科学PBPK建模与新兴计算毒理学模型之间的推断是至关重要的在体外曝光,在活的有机体内生理接触,整个生物反应和长期的健康结果。这个特殊的问题包含文件,可以提供未来的建模工作的基础,为新兴毒理学范例提供桥梁。在这个论文概述中,我们提供了一个概述,介绍这些论文,包括讨论的模型开发、最佳实践、风险评估应用程序PBPK模型和建模方法的局限性和桥梁为未来的应用程序。具体来说,解决问题包括:(一)增加理解的人类人口的药代学和药效学变化,(b)模式的探索行动的假设(农业部),(c)应用生物建模的单个化学物质的风险评估和化学混合物,和(d)识别和讨论建模过程的不确定性。

1。作品简介:PBPK模型

环境污染物或药品对人类接触后,实验动物,有关,蜂窝系统,潜在的不利影响依赖于代理的毒性动力学信息(吸收、分布、代谢和消除(ADME)。基于生理药代动力学(PBPK)模型是一类生物模型,利用这些信息来将外部风险转化为内部(目标)在体内剂量。PBPK模型不仅常用于预测毒理学地内部剂量有关,但也考虑到内部和外部之间的任何非线性应用剂量或曝光。传统上,这些模型被用于执行推断不同线路之间的接触和不同物种之间;chemical-specific,他们使用物种特定的解剖、生理和生化参数(1,2]。然而,参数可能不同物种之间和感兴趣的化学物质(例如,溶解度和代谢转换利率在身体的组织)和任何PBPK模型的准确性依赖于它的参数信息的准确性(3]。不仅是种特异的代谢参数,但在许多情况下,个体在种群之间存在相当大的参数变化。参数变化的影响的预测毒理学地相关剂量可以通过PBPK模型估计配置更改。虽然被认为是更大的比在测试动物在人类通常用来测试毒性、变异性的影响在物种可以估计PBPK模型的敏感性和不确定性分析。

PBPK模型描述材料的质量平衡内部和不同组织之间的隔间。模型结构而言,如果物质的转移在毛细管和细胞膜相比非常快速灌注率的组织,然后三个隔间可以倒塌成一个均匀的隔间描绘整个器官。在这些情况下,该模型称为“flow-limited”模式,与浓度之比血液和器官(分配系数)是由溶解度在每个组织和器官内的代谢过程3]。因此,化学在整个身体的性格是由器官和血液之间的分区,分区之间的血液和空气,血液流向器官,通风率,吸收率,代谢率,和消除利率(3]。

毒理学PBPK模型已经申请增加在过去的30年。这个科学的许多应用程序和角色包括确定:(a)环境暴露取样的母公司和/或代谢物(s)在组织和生物体液,(b)靶器官或系统的母公司和/或代谢物浓度从接触(s), (c)适当的剂量指标从作用方式(农业部)信息,和(d)使用PBPK模型来测试假设关于代谢变化的影响。当人类的数据(例如,药代动力学和接触),PBPK模型可以直接使用外部暴露估计转换成内部剂量。实验动物数据时只可用,外推可以减少不确定性的使用一个适当的PBPK模型。然而,这一种类型的不确定性可能会减少超过其他类型的不确定性的引入与固有的结构和假设建模。这种不确定性包括描述的范围和性质变化的限制代理人的药代学和药效学的人口。人类变异可能是由于个体差异成人之间的跨性别,或生活阶段。支持人类健康评估,一个关键的期望未来PBPK建模工作增加人口变化的适应增加知识的能力在许多领域,如目标器官结构、类型和数量的细胞毒物暴露风险,年龄和性别差异,以及人类活动模式。通过这种方式,机械和行动模式(农业部)解释可以接触与量化措施。

的封面(即这个特殊的问题。,在图所示1细胞之间的)说明了关键的推断在体外从单个细胞反应人类健康影响的风险。这些步骤包括(1)的解释在体外在一个复杂的细胞信号网络(即信号通路在细胞水平。,所示的路径是NFκB相对复杂和上下文依赖其行动4),(2)验证PBPK模型(即建设。,the recently published PBPK model for trichloroethylene which represents a complex and state of the art effort), and (3) extrapolation of internal dose and response of a target organ or system in DaVinci’s “ideal man.” While such a prediction to the ideal or “average” individual is often the reported result, such predictions are not representative of sensitive subpopulations that are epigenetically and genetically diverse, and more liable to express an endpoint of concern resulting from concurrent exposures, gender, age, and stage of development. The goals of this editorial overview are threefold: (1) to highlight the principles of best practices in PBPK models intended for risk assessment application, (2) to provide a perspective on the articles in the special issue, and (3) to present our viewpoints of what represents the cutting edge of science in this field and what specific research needs and approaches may be useful in making progress towards future applications.

2。最佳实践

计算毒理学过程开发的模型基于假设或关键的流程和参数之间的相互关系。然而,之前他们可以自信地在风险评估或其他应用程序中,至关重要的是,该模型的结构、参数和性能评估系统。即使terms-model验证和模型评价交替使用或优先,他们指的是一组模型与一个给定的输入参数是否可以合理地再现系统行为的一组定义的条件,以及系统行为的关键决定因素是否已经充分被模型(5]。通常,模型的开发和应用模型有不同的看法和期望对模型验证。

在评估性能的一个重要方面PBPK模型是如何适合多个数据集。重要的是能够理解和描述的优势,限制,和相关性的数据端点(s)的关注,选择测量端点与预测结果进行比较。方法的准确度和精密度在每个研究中用于提供数据和明显的再现性必须检查的结果,这样的判断。变化从不同的研究报告的结果可能反映了人类变化的反应,不同的投资协议的影响,或测量的准确性或精度的差异值在每个研究[3]。

即使有广泛关注一个模型的能力提供匹配与一些有限的预测数据,更多相关的目标应该是描述的信心水平模型的适合一个特定的目的或最终用途。因此,有越来越多的强调评估模型而不是验证模型(例如,6])。如果一个模型已经发展为一个特定的目的(例如,一个特定的风险评估应用程序),那么应该评估模型的相关方面。在这方面,国际化学品安全规划(IPCS)程序的世界卫生组织(世卫组织)最近发表PBPK模型描述和purpose-specific评价指南(7]。PBPK模型评估过程的详细描述,用于风险评估也描述了在最近的出版物(8]。因此,如果模型是用于进行种间外推基于特定剂量的口服路线指标(例如,AUC),然后评价应该关注的能力模型来提供相关的模拟,而不是一般“验证”模型对于所有可能的应用程序。因此,使用的信心水平PBPK模型风险评估的定义和特定的目的(例如,预测剂量指标进行鼠人类外推)的基础上可以建立以下(7:在这种情况下,以下关键方面/问题是评估(7]。(我)模型结构和参数有一个合理的生物学基础?(2)情况如何PBPK模型复制chemical-specific药代动力学数据在各种实验或暴露条件下?(3)如何可靠PBPK模型对其剂量的预测指标相关的风险评估?在这方面,重要的是要评估水平的敏感性预测模型参数和参数值的不确定性。强调敏感性和不确定性灵敏度分析,以确定以下几点:(一)大多数强烈影响的模型参数与人类相关的剂量标准风险评估条件(如暴露途径、相关的暴露条件如急性或慢性),和(b)最影响的模型参数与研究相关的剂量指标或研究,并推导出关键的终端(如毒性、流行病学和临床研究)。

文档模型的开发不仅是必不可少的关键方面的评价似乎功能适当的模型,也为那些没有在开发过程中。以下一般原则构成最佳实践在PBPK模型的当前状态7- - - - - -10]。(1)模型应该能够模拟所有可能有用的剂量标准曝光路线,lifestages,种类和剂量的相关性评估;(2)PBPK模型的结构应该包含目标器官组织(或代理)以及隔间代表组织独特的生理生化与化学药物动力学;(3)选择的方程来描述ADME应该科学支持;(4)组织体积、流速、通风:灌注模型中使用的比例应该在生理范围内,组织量的总和不得超过的体重,和组织血流量的总和率应该等于心输出量;(5)分区系数为模型应该得到使用在体外方法,在活的有机体内在稳态数据,或理论算法在其边界的有效应用;(6)生化模型应该估计的参数在活的有机体内数据或适当比例的基础上在体外数据;(7)解决微分方程在PBPK模型不需要评估如果高度信誉良好的商业或开源仿真软件虽然使用一个适当的算法应该被选中;(8)集成算法的适用性和集成间隔应该是合理的,特别是在一个新的软件工具或定制的程序是用于建模;(9)评价模型的结构和参数应进行充分确保模型预测(即药代动力学行为。,bumps and valleys in the concentration versus time plot) of the chemical and that the parameters (point estimates, range of values, or distributions) consistently describe available data; (10) sensitivity, uncertainty, and variability analyses should be conducted using acceptable statistical methods.

3所示。先进的PBPK模型在风险评估中的应用

而毒理学资料和虹膜值由环保局不完整的风险评估,他们提供一种化学信息造成不良的健康影响的潜力以及信息的剂量之间的关系和生物反应的物质。当这些信息结合信息曝光,这些值使用国际公共卫生风险的描述化学物质(11]。PBPK模型已经开发了几个高调的化学物质EPA虹膜评估的主题。最近的最先进的分析PBPK模型和人类和啮齿动物的数据集用于这样的应用程序高冲击和复杂的风险评估。他们组成一个桥PBPK模型的未来发展应用程序更为复杂的数据集。

二氯甲烷(DCM或二氯甲烷)被建模有两个代谢途径(即。,oxidative and GSH conjugation pathway) with the GSH pathway assumed to be responsible for its carcinogenicity [12,13]。另外一个最重要的P450酶同功酶(CYP2E1)环境毒理学的曝光,新PBPK模型和复审在体外和在活的有机体内数据显示,DCM代谢主要可以通过这种酶通过氧化途径,但对DCM代谢两个网站(14,15]。三氯乙烯(TCE)是一个普遍存在的环境污染物,复杂的代谢,还涉及相同的两个途径(16]。代谢通路都是一个至关重要的组件的毒性,尤其是肝脏(通过氧化途径)和肾(通过谷胱甘肽通路)。TCE的最先进的PBPK模型与详细的肺隔间,广泛的啮齿动物和人类的数据集,和贝叶斯分析被用来(1)描述不确定性和变化在这些代谢途径,和(2)来描述内部暴露的复杂混合物代谢物与TCE的恐鸟在几个靶器官,包括预测的谷胱甘肽共轭和肾脏bioactivation16- - - - - -18]。

而代谢通常是有限的血液流入肝脏母体化合物(即。,flow-limited), in the case of methyl tertiary butyl ether (MTBE) metabolism is limited by the ability of the enzyme to metabolize the parent compound (i.e., enzyme-limited) [3]。在这种情况下,人类的微粒体数据结合更新PBPK模型可用于(1)预测人力变化剂量指标可能与人类反应有关,和(2)测试假设的场景代表人体新陈代谢的MTBE的范围(3]。这个例子演示了使用微粒体代谢的差异与PBPK模型作为一种更健壮的工具比微粒体代谢差异单独预测风险的差异。

埃文斯和考德威尔(14)提出,使用两个结合位点CYP2E1有潜力不仅考虑到广泛的化学物质,它能够代谢,还推论关于PBPK模型和室的使用数据来辨别药物动力学和农业部。two-binding-site工作由埃文斯和考德威尔(14)评论编辑写信由安德斯et al ., (19埃文斯和考德威尔[]随后的回应15]。在这个特殊问题Cuello等人使用类似的方法来分析吸气室数据,代谢数据(CYP2E1和谷胱甘肽共轭)和PBPK模型的合理性检查是否两个网站在同一酶或两个独立的酶可以占在活的有机体内溴氯甲烷代谢清除配置文件,溴化消毒副产物。对于代谢假说,敏感性分析在活的有机体内实验数据被用来评估模型参数对预测结果的影响,并指导未来实验的设计需要充分解决这个特定化学物质的代谢机制。

作为可用的数据库和PBPK模型对于特定化学可能很复杂,可以添加一层复杂性存在的内部和外部的代谢物接触(例如,TCE及其代谢物)或coexposures类似的化合物。在这个特殊的问题,萨索等人提出一个lipid-based PBPK模型分析的混合六多氯联苯(pcb)的老鼠。人口的贝叶斯分析应用,整合内部我们模型连接酶诱导和代谢率。PBPK模型专业模拟高度亲脂性的化合物在组织脂质浓度不需要分区系数。此外,人口分层治疗代谢参数和CYP450感应模型合并,和马尔可夫链蒙特卡罗模拟应用。所有剂量水平和剂量资料,模型预测PCB浓度在多个组织。这个特定的计算技术提供了另一种方法来分析化合物的分区系数不是实验可用(例如,对于大多数非易失性化合物一样)。

曝光后,化学的恐鸟和背景代谢物暴露影响的选择一个适当的剂量标准建模内部浓度在靶器官或系统。以及药代动力学参数的差异,有变化来响应特定剂量指标集中在人口由于许多因素,包括发展现状和暴露年龄(即儿童和成人)。PBPK模型的药代动力学参数的差异和发展潜在的敏感人类亚种群之间和/或生活阶段的主题数篇论文在这个特殊的问题。

2008年,加拿大卫生部的结论是,(1)在最近的进展PBPK模型锰是重要和有用的,科学是不合适的时间点为建立一个健康参考浓度吸入锰,和(2)一个验证,同行评议人类吸入锰PBPK模型参数化所需的各种问题是子组(20.]。这些子组包括新生儿、缺铁,和其他某些疾病如胆汁郁积的肝脏疾病(21,22]。在这个特殊的问题,多尔曼等人提出一个审查的话题,因为它与代药代动力学信息无机锰燃烧产品的有机金属燃料添加剂methylcyclopentadienyl锰tricarbonyl (MMT)符合测试规则根据美国《清洁空气法》。替代层2的测试程序和强调了MMT药代动力学的发展数据,为锰代PBPK模型。的同伴,泰勒等人评论(1)PBPK模型对实验动物和人类的发展在不同的发展阶段,(2)相关风险评估应用程序的模型,和(3)模型的预测锰组织浓度为个人改变了生理由于人生阶段或条件包括年龄(例如,胎儿、新生儿),怀孕状态,肝脏疾病,或慢性吸入锰。这种模型预测的应用程序包括用于风险评估的不确定性因素的发展,考虑到这些人群。

在人类整体和亚种群变异性的影响的不确定性因素也检查了瓦尔克等人在这个特殊的问题;人类动力学调整因素(HKAF)讨论了吸入挥发性有机化学物质(挥发性有机化合物的仪器)。人口分布(即。,for adults, elderly, children, neonates and pregnant women) of blood concentrations and rates of metabolism were generated by Monte Carlo simulations to a steady-state algorithm for Benzene and 1,4-dioxane (1,4-D) exposure. For these specific blood-flow-limited volatiles, blood concentration-based HKAFs were the most affected in distinct subpopulations (i.e, blood concentration having a greater effect than rates of metabolism).

的三个案例研究提出了PBPK模型应用于风险评估、年龄的具体影响也报道了Mielke Gundert-Remy在这个特殊的问题。在第一个案例研究中,降低酶的表达水平在新生婴儿被用来估计双酚A (BPA)附近的血液水平的TDI口腔接触计算由欧洲食品安全局(EFSA)。在另一个案例研究中,从皮肤暴露在BPA成人风险报告。最后,后通过化妆品皮肤暴露于香豆素,PBPK模型被用来确定肝脏浓度峰值(剂量指标用于肝毒性)。皮肤和口腔暴露途径进行了比较。在这些情况下PBPK模型来支持风险评估是有用的。

当与生物标记数据,重建照射剂量使用PBPK模型作为一个有价值的工具。指出的那样,然而麦克纳利等人在这个特殊的问题,由于缺少接触和动力学数据,相关的生物标志物水平暴露浓度导致难以利用生物生物监测数据指导值。麦克纳利et al .,使用接触重建(即。,reverse dosimetry), PBPK modeling, global sensitivity analysis, Bayesian inference, and Markov chain Monte Carlo simulation to obtain a population estimate of inhalation exposure to米二甲苯。模型结构和维度的重要性还研究了对其重建接触的能力。

毒死蜱的例子说明了需要考虑不同的敏感性,需要了解的背景曝光其代谢物在儿童通过PBPK模型重建暴露。陆的PBPK模型等。23)取得了有限的成功预测从尿液接触测量由于不同的接触源的组合。然而,毒死蜱的PBPK模型是一个有价值的工具在描述儿童尿液有摄入特定的已知数量的毒死蜱。使用尿生物标志物数据作为输入,陆等人报告在这个特殊的问题简化的药代动力学模型的发展(SPK)估计的吸收剂量的毒死蜱。值得注意的是,使用个别孩子的SPK模型估计的剂量明显高于传统PBPK模型使用聚合环境测量的毒死蜱作为输入。

陆的工作证明了et al .,简化PBPK模型正在开发中,但类型的数据用于支持这些努力并不总是可用的。有必要的简化建模方法用于风险评估仍然是有效的。尽管所有风险评估涉及不确定性从研究数据推断人类从环境或制药暴露风险,PBPK模型本身包含两种类型的不确定性(3]。模型不确定性是指缺乏知识需要确定模型是基于科学理论是正确的(如替代模型结构的选择、剂量指标、外推方法,和适当的代理数据推断孩子从成人数据)。参数不确定性是指缺乏知识模型的参数的值导致每个参数的值的分布;这种不确定性包括随机测量误差,系统测量误差,使用代理数据而不是直接测量,误分类的接触状态,随机样本错误,使用一个不具代表性的样本。简化PBPK模型发展需要足够的特定类型的化合物和场景建模解决这两种类型的不确定性。

使用在特定场地卫生评估,泰姬et al。(特刊)报告进展有毒物质的倡议建立PBPK工具箱。这个工具的目的是包含一系列的模型编码在伯克利麦当娜出版。持续努力专注于生产Web链接PBPK数据库和模型,可以用于评估访问活动。此外,泰姬等人现在PBPK模型应用的例子,导致(1)推导最小风险水平(MRLs),(2)混合物的风险评估,(3)职业暴露评估,(4)站点特定的评估,和(5)解释人类的生物监测数据。

最后,在PBPK模型的另一个当前应用程序中,数据从一个病人用于临床案例研究。在这个特殊问题,简短的交流Huynh-Delerme等人是一个很好的例子,这种类型的PBPK模型的实际应用。潜在的乙醇暴露后预测从吸入或皮肤吸收酒精洗手液为手部的重复使用。研究研究了是否能将血药浓度与急性胰腺炎的发病率在一个病人可能暴露在教室里。因此,这个例子说明了应用PBPK模型的另一种方式描述之间的关系在人类健康影响和化学风险敞口。

4所示。为未来的桥梁和限制应用程序

外推的啮齿动物和人类之间的药代动力学行为代理,只使用权力的体重的差异,本质上假定代谢间隙是跨物种的。然而,这种假设并不适用于所有剂量指标和酶系统(7,问题是如何适当规模的跨物种。基于适当的剂量外推指标与PBPK模型模拟测试和目标物种是首选方法(7,24]。

大多数PBPK模型已经开发和测试与实验动物数据和用于推断目的。这种类型的数据越来越少,可用在体外数据或高通量基因表达微阵列的数据正在开发作为替代动物实验(25,26]。尽管在大约10年的地方,微阵列数据不再是前沿探索的RNA序列取代什么类型的反应和遗传倾向导致癌症和癌的结果。信号和基因表达数据必须依次通过复杂的信息处理方法确定通路和关系,可以进一步被理解在生理环境中(27,28]。相关指标,PBPK模型预测提供与特定的细胞反应相关的浓度之间的桥梁在体外为特定的范式,推断在目标系统或器官浓度在整个有机体。然而,所有建模应该表型锚定在生理学、毒理学和声音建模和数学测试和理解模型。

PBPK建模方法也被应用于导电在体外来在活的有机体内推断的等效剂量的基础上适当剂量指标(29日- - - - - -32]。全身PBPK模型已经开发了推断在体外量效曲线在活的有机体内剂量反应(33]。在下一代中毒性测试计划,最近发展的再PBPK模型(例如,34])和生物基础算法来预测分区进入细胞,间质液体,血管隔间(例如,35,36)可能会促进更好的实施在体外来在活的有机体内范例。

这样的生物机械的算法已经开发为基础的确定分区系数(pc)代表化学浓度的平衡率,反过来,PBPK模型的重要输入参数(例如,血液:空气,组织:血液)。的组成细胞、组织液和血管组件一起使用化学品的理化特性在这些算法来帮助预测新化学物质的个人电脑基于构象;算法可以用来帮助描述人类的可变性。最初基于化学水溶性和脂质(即。,从n-octanol:水pc或蔬菜:电脑(),第一代的努力集中在组织的预测:血液pc的挥发性有机化合物的仪器,大分子结合组织和血液中可以忽略不计(37,38]。这些算法还可用于估计初步电脑(例如,组织:空气、血液:空气、组织:血)nonionized和低分子量有机化合物(1)微不足道的蛋白质绑定(或假定为可以忽略不计),(2)一个或多个CH₃,CH₂,CH, C, C = C, H, Cl, Br, F,苯环或H苯环碎片。

根据溶解度和绑定过程相关的离子和非离子形式,发现在细胞内和细胞外的矩阵,第二代算法不仅预计个人电脑,而且分布系数(即。,电离和非电离形式的化学的和在这两个矩阵)[39,40]。最近,施密特(35)和Peyret et al。41)集成现有算法在一个方程中分配系数的预测药物和环境化学物质,分别。电离、脂溶性、水溶性、绑定和组织特征(即,binding to tissue proteins, acid phospholipids, plasma proteins and hemoglobin) were used in these integrated algorithms to facilitate the prediction of the PCs. When only chemical solubility in lipids and water determine partitioning, all existing algorithms give the same prediction as that of the first-generation algorithm of Poulin and Krishnan [37];然而,当绑定到各种组件是重要的第二代算法已经被报道用于制药(PBPK模型的发展42]。然而,尽管算法的可用性和构象预测分区系数的有机化学物质,新陈代谢率PBPK模型发展的可用性仍然是一个主要的限制因素。非常有限的研究已经进行了预测最大速度()和米歇利斯亲和常数(),肝和肝外代谢的化学物质(了36])。尽管分子构象对肝小间隙内集成了PBPK模型的挥发性有机化合物的仪器,没有任何试图建立全球构象或定量产权关系(QPPRs)更广泛的适用性和集成在PBPK模型。

在这个特殊的问题,Peyret和Krishnan QPPR关系预测内在间隙(/挥发性有机化学物质。估计的内在间隙参数化PBPK模型被用于预测血药浓度时间进程的一系列的化学物质。这种方法提出了初步尝试发展全球估计QPPRs内在间隙内掺入PBPK模型。代的药代动力学资料的方法允许符合内在的模型预测的不确定性水平。重要的是要注意这些估计的局限性提供透明度风险评估上下文,还帮助设计未来的研究的不确定性。

人类肝脏组织、肝细胞微粒体继续代表有用的系统探讨外源性物质代谢的个体差异。然而,这些数据不充分的预测差异仅在人类反应(43]。的情况下代谢率,而不是血液流动决定了在活的有机体内内在的间隙(3),从人类微粒体代谢的变化推断数据可以丰富加上适当的PBPK模型。然而,有不确定性过程推断代谢值在体外系统,特别是膜结合酶。最近,计算方法为代谢间隙的准确估计膜结合的化合物(如p450)了解决这些问题的复杂性(44]。

给定的欲望减少大量的使用动物测试,推断有极大的兴趣在体外毒性数据(人类和啮齿动物系统)与PBPK模型来计算人体等效剂量对于一个给定的浓度在体外。相应的NOAEC或交流₅₀%(即。,the concentration at 50% some specified maximal activity) could therefore be calculated using full-blown PBPK models or steady-state algorithms. The feasibility of using steady-state algorithms and在体外屏幕进行在vitro-in体内推断风险排名发展报道(45,46]。然而,这些方法的充分性对他们的假设100%的口服生物利用度和达到稳定状态期间口腔暴露需要进一步评估作为信息的函数chemical-specific剂量指标和农业部。

尽管PBPK模型和稳态算法旨在预测组织和/或血药浓度,还需要进一步的步骤来预测影响内部剂量。后内部剂量从外部剂量估计通过PBPK模型、基于生物剂量反应(BBDR)模型使用内部剂量估计预测或毒性反应,例如,统计相关性。等BBDR模型提出了一个计算工具为人类风险的估计。一般来说,有更多的出版PBPK模型比BBDR模型。BBDR模型的开发通常是依赖于之前的发展PBPK模型;BBDR所需增加的复杂性和农业部信息开发等也可能阻碍模型发展模式。BBDR模型还必须指定剂量测定的不同物种和接触类型和影响关系为了被认为是成功的,但这样的建模提供一个独特的机会来农业部信息合并到一个框架(47]。然而,除了BBDR和PBPK模型本身的不确定性,存在固有的不确定性的连杆组件。

BBDR发展的主要领域之一,是癌症的量化数据通过使用两级克隆扩张模型(48]。虽然这些BBDR模型在生理上站得住脚,他们的一个固有的局限性与不确定性有关的外推高剂量(实验数据)低剂量(环境暴露),所讨论的嘎吱声et al。49]。量化的技术问题成为影响在低剂量,噪声的测量数据可以掩盖毒理学效应。因此,优势引入到模型的机械的步骤可以否定都无法描述的剂量反应曲线在低浓度和量化不确定性引入的推断过程本身。这些方面的过程不一定是依赖于生物机制用来描述的关系。

BBDR模型开发可用于调查潜在的恐鸟或识别数据的能力差距。一系列的化学物质有一个共同的恐鸟,广义BBDR模型将解释所有化学品相关数据。然而,最近BBDR建模的应用程序使用一个常见的肝脏农业部几种化学物质的行动是成功的拟合数据对个人的化学物质,但不能提供一个广义BBDR模型常见的所有化学物质(50]。这些作者表明,专门为氯仿,模型可能过于简单化的事件导致癌症。尽管额外的数据可能会有助于建立这些细节,农业部的不确定性的影响应该一起解决BBDR模型开发(49]。

环境污染物暴露不是孤立发生的但随着混合物。与混合暴露相关的健康影响是由于不仅每个组件的毒性,而且这些组件之间的交互。即使个别特定的化学物质的危害特性一直是众多机构的主要目标(例如,EPA和IARC),特有的风险评估往往来接触多种化学物质。PBPK建模方法不断被开发为混合物。在这个特殊的问题,一些论文解决这个问题(王萨索et al ., et al .,和贝克尔等。)。萨索等人建立了一个PBPK模型对多氯联苯的混合物。复杂的总石油烃(TPH energy)混合物和它们相关的人类健康风险评估王等人利用在网上或计算毒理学的建模方法(即。,comparative molecular field analysis and hierarchical clustering) in conjunction with established mixture risk assessment methods. Wang et al.’s在网上分馏的方法相比,由专家判断tph energy及其相关的潜力。建模方法对复杂混合物的持续发展将提供一致性在适当的化学物质混合分组分析,并预测个人的贡献整体毒性的化学物质。

在更广泛的范围内,贝克尔等人指出,大量的化学物质的评估潜在的人类健康风险的商业已经成为关注的焦点在北美和欧洲。使用翻译从外部剂量生物标志物浓度框架,贝克尔等人描述方法的发展screening-level暴露指导值。具体来说,应用程序的工具和概念进行了讨论,包括毒素的关心的阈值(TTC),生物监测等价物(BEs)和基于通用毒性动力学和生理毒性动力学模型。

5。摘要和结论

传统使用的route-to-route和物种推断,PBPK模型为农业部正在开发和测试应用程序,基于生物采样的代谢物和家长化合物在人体组织,重建的接触从模型预测。日益复杂的数学方法和分析也被用于研究药物动力学的变化。用更少的动物数据用于模型的输入,目前努力筛查和未来努力新的毒理学测试取代动物实验关注的方法是基于简化模型适合应用程序在体外信息或范围少动物数据。除了在体外来在活的有机体内推断,PBPK建模应用程序继续开发作为混合物的风险评估,风险评估工具和开发机理预测,允许内部dose-derived预测之间的联系(即从PBPK模型)和剂量反应(即从BBDR模型)。总之,例证的论文在这个特殊问题,PBPK建模工具提供了一个广泛的风险评估应用程序,包括(1)便利的筛查和优先级的化学物质,(2)连接的接触内部剂量,(3)在分析机械的使用信息和预测风险的化学混合物,和(4)提供计算技术和工具来解决不确定性和变化问题相关识别和预测潜在的敏感反应和药物动力学的亚种。

缩写

1,4 - d:	1,4 -二恶烷
ADME:	吸收、分布、代谢和消除
贝斯:	生物监测等价物
双酚a:	双酚A
CYP:	细胞色素P450
DCM:	二氯甲烷
欧洲食品安全署:	欧洲食品安全局
环保局:	环境保护署
HKAF:	人类动力学调整因素
研究:	国际癌症研究机构
ipc:	国际化学品安全项目
艾瑞丝:	综合风险信息系统
MMT:	Methylcyclopentadienyl锰tricarbonyl
MTBE:	甲基叔丁基醚
农业部:	作用方式
NFκB:	核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞
经合组织:	经济合作与发展组织
PBPK:	基于生理药代动力学
构象:	定量结构活性关系
rt - pcr:	实时聚合酶链反应
TDI:	容忍的日摄入量
TPH energy:	总石油烃
TTC):	毒素的关心的阈值
挥发性有机化合物的仪器:	挥发性有机化学物质
人:	世界卫生组织。

免责声明

本文的观点是作者的,不一定反映美国环境保护署的观点或政策。

利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

信息披露

作者声明没有竞争的经济利益。本文是毒理学杂志》的一部分特殊问题”的科学:生物建模为基础的风险评估。“j·c·考德威尔担任客座编辑和m . v .埃文斯和Krishnan作为特刊的客座编辑。