文摘

有很多生物监测项目,最近的和正在进行的评估人类环境接触的化学物质。由于缺少接触和动力学数据,相关生物标志物水平的暴露浓度导致难以利用生物生物监测数据指导值。接触重建或反向剂量测定法是外照射的回顾性解释与生物监测数据一致。我们调查了生理药代动力学模型为基础,整合全球灵敏度分析、贝叶斯推理,马尔可夫链蒙特卡罗模拟得到人口估计吸入接触米二甲苯。我们使用呼出的气息和静脉血米二甲苯和泌尿3-methylhippuric酸控制人类志愿者研究的测量来评估我们的计算框架的能力来预测吸入暴露。我们也调查了模型结构和维度的重要性对其重建接触的能力。

1。介绍

有许多项目,最近的和正在进行的评估环境暴露人类的化学物质,例如,欧盟ESBIO COPHES、美国CDC NHANES,加拿大卫生措施调查1- - - - - -4]。暴露评估职业情况相对简单,但更复杂的公众曝光发生通过定义糟糕的曝光场景和多个通路。在这种情况下人类生物监测(BM或生物监测)可以最可靠的暴露评估方法,因为它提供了一个估计的内部或吸收剂量的化学由所有线路(积分曝光5]。BM的重复测量控制是化工、代谢物、或生化标记访问样本等体液(如尿液、血液、唾液),呼出的空气,和头发(6]。风险描述,BM暴露评估通常是优于其他方法,如个人空气测量或皮肤沉积评估,因为实际估计身体负担或生物有效剂量的复合测量个体行为的差异(例如,个人卫生),工作效率(以不同的呼吸率)、生理、代谢,因此磁化率(5]。外部暴露评估的不确定性,由于国米和个体内的变化也可以减少使用BM如果测量生物标志物,父化学或代谢物,终极有毒比例相关实体(5]。

它提出了对公共卫生的影响从暴露在环境中的化学物质可能是更好的理解之间的关系关键事件沿着exposure-health evaluation-risk评估建立了连续体(7]。BM就是这样一个工具,它可以连接外照射和生物有效剂量。不幸的是,它经常是BM数据报告没有相应的外部暴露数据,那么就需要定义与生物有效剂量的关系。“重建”或“反向剂量测定法”是术语用来描述程序确定的估计外照射与BM数据一致。

已经有许多研究,基于生理药代动力学(PBPK)建模和统计技术被用来“重建暴露或剂量”符合人类BM数据在个人和人口水平(8- - - - - -15]。以人群为基础的估值风险敞口,占人类个人间的变化,无论是在化学的造型在身体和性格的描述合理的接触条件下,可以通过使用贝叶斯推理(10]。>等。16)使用了贝叶斯方法在PBPK模型中参数估计的一般方法。这种方法最初是应用于PBPK模型校准(17- - - - - -20.]。里昂et al。10]扩展PBPK模型校准包括独特的接触为每个单独作为另一个参数估计,与另外两个“hyper-parameters”,人口的平均值和标准偏差的风险水平,在接触模型变化。这样的模型可以应用于解释以人群为基础的BM数据。

PBPK模型的使用是很重要的,因为所有的参数代表解剖,生理,生化特征约束可变性在生物学上合理的范围之内。生物结构赋予其的限制的变化表明,反向剂量测定法的“病态”问题在一定程度上可以解决。病态性问题是指情况任意数量的反向剂量测定法的结果(重建暴露)是可能的,例如,一个不稳定的模型,一个小变化的数据可能会导致巨大的逆函数的输出变化,或没有唯一解,因此无数的可能的解决方案或任何解决方案([21)援引里昂et al。10])。相反,知识范围、核心价值观,和措施分散被归结为模型的参数,结合具体数据从独立研究定义信息先验分布。因此,连接PBPK模型和贝叶斯推理有许多优点关于曝光重建。首先,这是一个适当的方法系统组织剂量不一定是线性相关的外照射(10,22,23]。其次,定义相关先验分布参数将一个确定性模型转换为人口模型。第三,这种组合可以提取人口变化和多个线路接触信息集成在BM数据。

使用BM PBPK模型链接到外部风险已经被描述为显著。曝光重建的一个方面,尚未充分探讨是否任何特定的生物系统的模型是一个适当的表示这是效仿。如果有PBPK模型中的不足,然后暴露估计将是错误的。通过使用生成的数据从实验室研究BM输出和曝光都是已知的,接触可以被视为一个未知变量的估计数据,它允许PBPK模型评估和任何需要解决的不足。同时参照数据从实验室研究不是一个先决条件以人群为基础的造型,确实等化学物质与不良健康效应的数据将不可用,人类志愿者研究提供更丰富的数据将用于基于人群的造型。在这个环境中可以研究上下文有关个人的信息,除了样本,提高剂量重建的结果,个人间的变化对生物的影响可以研究和使用PBPK模型与新的数据流,如在这项研究中,使用的测量呼气可以验证。控制实验室研究的结果对各种化学物质和暴露场景可以通知改善以人群为基础的造型。

在本研究中我们使用PBPK模型评价吸入接触的重建米二甲苯从实验中获得的数据控制人类志愿者学习。生物监测数据由定时测量静脉血液中,然后被呼出来米二甲苯和泌尿3-methylhippuric酸(尼古拉斯)。此外,我们调查了重建吸入暴露在使用个人志愿者人体测量的测量体重、体脂肪质量,休息肺泡通气率、尿流,尿肌酐浓度,和血液:空气分配系数除了BM数据。我们也调查了使用全局灵敏度分析(24)的反向剂量测定法降低计算成本,根据所选模型输出,是通过设置中央估计PBPK模型的重要参数。

2。材料和方法

2.1。志愿者

英国健康与安全执行研究伦理委员会批准了这项研究。志愿者都是健康和安全实验室工作人员,参与前提供书面知情同意。八个志愿者,7男1女(29岁到54岁)(表1),参加,在健康的研究中,没有患呼吸道疾病,没有任何药物。医疗评估之前立即每个实验的开始和结束时,以确保每个志愿者都适合参与,然后出院,分别。在曝光时间医学主管在场。所有志愿者被要求避免饮酒至少72 h进入研究之前。体重、身高、体重指数(BMI)、身体脂肪的质量,休息分钟通气量,平均尿流,尿肌酐浓度,米二甲苯血液:空气分配系数为每个志愿者测定(表1)。身体脂肪估计使用bio-electrical阻抗分析仪(Bodystat 1500有限公司、马恩岛、英国)和皮肤褶厚度测量(Crymych Holtain卡钳,Holtain有限公司,英国。身体脂肪的质量值的意思是使用两种技术。休息分钟通气量测量使用摩根医疗Pulmolab特遣部队501装置的呼吸功能单元Royal Hallamshire医院谢菲尔德。肺泡通气率被认为是分钟通气量的70%。

表1
个人志愿参数。
2.2。化学物质

米二甲苯(99%)和3-methylhippuric酸(尼古拉斯)(98%)来自奥尔德里奇化工有限公司(英国多塞特郡)。所有其他的化学物质是试剂级或更高。

2.3。投资协议

暴露在健康和安全实验室进行受控大气设施(CAF),一个目的建立房间8米3在体积。清除米-xylene-filled喷水式饮水口CAF大气层产生的压缩空气米二甲苯蒸气。CAF内的大气浓度连续监测了米兰红外分光光度计(由一个内部校准,闭环系统),通过气相色谱法(瓦里安6000年,0.05 m % 0.5毫米身份证。OV10, 5%, 100 - 120网铬CHP包装;喷油器温度120°C, N2载气流速40毫升分钟−1,烤箱温度60°C)与火焰电离检测(检测器温度200°C, H225毫升最小流量−1、空气流量300毫升分钟−1使用气体取样阀、校准标准大气压)。CAF温度维持在25°C,湿度30%为所有实验。

4组志愿者暴露4 h两次到目标浓度的40 ppm米二甲苯蒸气。实际的暴露浓度测量实验的持续时间为39.0±3和37.0±2 ppm,分别。

2.4。生物监测数据(BM)

血液(CV)和呼出肺泡(CXPPM)米二甲苯和尿尼古拉斯(C尿液)浓度测定。志愿者提供血液样本肘前的静脉通过留置软套管。血液样本被储存在4°C(48小时最大)全血,直到分析。在复制如下血样化验。一个250μL样本添加到750年μL H2O在10毫升顶空瓶,这限制了PTFE-lined橡胶隔膜。样品被孵化并不断搅拌10分钟的65°C。一毫升顶部空间能整除的是使用一个温暖(75°C)气密注射器(Fisons HS800顶空取样器),分析了气相色谱法(Carlo Erba GC8000;列BP-5 25 m % 0.32毫米身份证。,5μm电影)和质谱(Fisons MD800 MS)在选择离子监测模式下操作使用积极的电子电离作用(m / z[M+106年])。试验的检测极限是0.1μmol / l和内部interassay 5和10%的变异系数,分别。

结束潮汐的呼吸样本(肺泡气)拍摄和分析根据达因的方法等。25前面描述的(26]。

尿液成交记录和样本存储在−20°C到分析。主要代谢物,尼古拉斯,测定尿液中评估生物转化和消除的速率米二甲苯。0.5毫升尿液样本混合0.5毫升甲醇和高效液相色谱分析(惠普1050系列,autosampler泵、脱气器;第三列μm ODS, 100% 4.6毫米)流动相的0.1%乙酸:甲醇(85:15梯度洗脱),使用二极管阵列检测的检测波长230 nm。试验的检测极限是40μ摩尔l−1与内部interassay 2和5%的变异系数,分别。肌酐浓度测定用Cobas米拉(ABX法国)和一个自动化的碱性苦味酸盐法(27]。变异系数为1.5%,盘中分析interday分析3%在6毫米。

静脉血采集标本(0,1,2,3,4,4.33,4.67,5,6,7,8,23小时。血液数据分为两组进行相应的测量在不同的场合调查数据质量在反向剂量测定法(数据的重要性1(一)和1 (b))。分析人士解释,血液数据被视为不可靠的可能是由于不完全密封的样品瓶导致损失。这个解释是合理的外观相比,所有志愿者,呼出的气息和尿液数据定性相似。浓度峰值的简历也可靠数据的定量和定性数据类似人类志愿者研究[28,29日]。

(一)需要高质量的数据
(一)需要高质量的数据
(b)低质量数据
(b)低质量数据
图1
(一)静脉的血药浓度米二甲苯。从三个志愿者准备和测量数据比其他四个不同的一天。这组数据的预期外观和被认为是可接受的用于反向剂量测定法。(b)静脉的血药浓度米二甲苯。从四个志愿者准备和测量数据比其他三个不同的一天。这组数据没有预期的外观和用于反向剂量测定法被认为是不可接受的。

呼出空气采集标本在0、4.017、4.33、4.67,5,6,7,8,24小时(图2)。尿液采集标本在0、4、6、8、10、12、14日(图24、27日和31个小时3)。


图2
呼出米二甲苯。数据从八个志愿者用于反向剂量测定法。灰色栏内的数据点封闭被从最终暴露重建模拟。

图3
尿3-methylhippuric酸(尼古拉斯)。尿排泄的尼古拉斯表示对肌酐八志愿者用于反向剂量测定法。

人体测量数据为每个志愿表中列出1。

2.5。PBPK模型

人类PBPK模型,包括膀胱舱模拟尿液中代谢物浓度的波动引起的排尿(30.)是适应吸入药物动力学的研究米二甲苯。肝脏、脂肪、膀胱灌注,慢慢地组织丰富,代表身体(图4)。模型参数的缩写和点值,类似于以前的模型,表中列出2随着发行版中使用敏感性分析(SA) [26,31日]。呼气,代谢,肾排泄是消除的路线。的主要代谢物的浓度的尼古拉斯,米二甲苯在血液中,认为是相当于化合物的浓度流经肾脏被以下方程: 米 H 一个 = 米 R l × 米 W 米 H 一个 米 W − 米 H 一个 × 1 , 米 H 一个 = 米 H 一个 × 1 , 米 R l = 米 一个 x × C V l , C + C V l u r 我 n e = 米 H 一个 V o l , × C R E ( 1 ) 在推广我是新陈代谢的速率米二甲苯在肝脏,尼古拉斯兆瓦尼古拉斯和兆瓦xyl尼古拉斯的分子量和吗米二甲苯分别尼古拉斯B是血,尼古拉斯的数量 1 是一个一阶消除速率常数描述删除尼古拉斯B血液,尿液, 米 一个 x 限制速度和吗 肝代谢Michaelis-Menten常数吗米二甲苯,CVL我肝静脉流出物浓度的吗米二甲苯,尼古拉斯U尼古拉斯的尿量,卷吗U在膀胱尿液的体积,和CRE肌酐的浓度。尼古拉斯的浓度在尿液中表达更易与摩尔肌酐。模仿排尿,膀胱被认为充满尿液速度常数(但可调)和空离散时间间隔(当尿液的体积减少到零)。这使之间的比较模型预测和实验观测与定时抽样在人类志愿者研究[30.]。

表2
解剖、生理和动力学常数和参数用于PBPK模型。

图4
PBPK模型的示意图米膀胱间二甲苯,模拟波动主要代谢物的浓度,methylhippuric酸。

Michaelis-Menten常数 和在体外 米 一个 x 肝代谢的米二甲苯取自文献[32]。在体外- - - - - -在活的有机体内外推的 米 一个 x 相乘得到的是吗在体外价值由人肝微粒体蛋白产量(MPY) 32毫克g−1湿重肝和肝的质量(米李)(g)33,34]: 米 一个 x = 米 一个 x × 米 P Y × 。 ( 2 )

2.6。参数分布

解剖和生理参数分布用于SA和密度模拟表中列出2从免费获得PopGen基于web的应用程序,这是一个虚拟的(健康)人口发生器(http://xnet.hsl.gov.uk/popgen/)。一个人口,包括50%的男性和50%的女性,白色的白种人,年龄16 - 65,高度范围140 - 200厘米,体重指数18.5 -30年,生成包含的特点,下面描述的志愿者,参加了这项研究。在PopGen,群众器官和血液流动是虚拟个人从两个决定先天的人体测量参数的分布如体重、身高、身体质量指数和测量数据从现有的研究。算法被Willmann派生和评估等。35]。

没有可用的分区分布系数(电脑)Prpda,Pspda,Pfaa,Plia。因此,均匀分布被分配和设定的范围被认为是合理的假设。VspdC和VrpdC灌注,慢慢的质量,迅速组织分别,并不包括在SA因为它们聚合隔间的器官和组织中减去当离散定义模型构建。提出的模型是re-parameterised Gelman et al。16),以确保质量平衡和血液的打击并不违反约束。

的平均值 1 ,一阶消除速率常数描述尼古拉斯B血液,尿液,估计通过模拟methylhippuric酸的曝光后尿排泄后暴露在1 - 10,11日至20日,21 - 30,31-40 ppm (36]。四个数据集被数字化 1 用拟牛顿算法估计在acslX自由人。的平均值 1 被用在所有模拟敏感性分析证明了模型输出;在这种情况下尿排泄methylhippuric酸相对不敏感的参数。

2.7。敏感性分析

扩展傅里叶振幅敏感性测试(eFAST)定量模型参数的敏感性分析(SA)和SA的演示结果Lowry情节一直在前面描述的(24]。简历的敏感性和CXPPM在3 - 5小时的时间点内的分布和消除阶段,分别在5和8小时的C尿液和后者尿消除阶段早期报道。灵敏度分析结果计算在一个更好的时间表。然而,这两个时间点选择报告SA有广泛的代表性结果:从0到4小时吸收到身体和后4小时消除身体的简历和CXPPM 4到8小时8小时后“快速消除,”和“回到基线”C尿液。

2.8。校准

的分布合理的曝光是通过校准的敏感参数使用人类志愿者PBPK模型数据,这一过程称为反向剂量测定法。具体来说,这需要一个比较时变模型的预测物质浓度的血液(CV)、呼吸(CXPPM)和尿(C尿液在这些媒体)和测量。

PBPK模型的输出为代表 = , , , , ( 3 ) 在哪里 相应的模型预测的主题 在时间 , 代表人体测量的矢量和 代表未知变量的向量为主题 。向量 和 代表人体测量和未知参数向量的所有科目,分别。参数λ代表(假定)未知的暴露浓度和 索引一个特定的时间。SA被用来简化PBPK模型之前尝试校准。个性化参数只归结为最重要(敏感)模型中的参数,而参数模型是相对不敏感被认为是常见的所有科目和固定在中央值在合理范围(表2)。获得的数据是在实验室研究中,一个共同的暴露在假定所有的参与者。更复杂的层次模型的接触需要占暴露人口的异质性研究[10]。

无限的参数设置,输入PBPK模型,定义(前)概率分布模型参数。每个参数组是用来覆盖初始参数(默认),从而构成不同的PBPK模型。在图5相对应的可靠的简历测量和生物标志物的概要文件5参数设置从模型参数的先验分布。每个PBPK模型指定一个特定的参数设定是独一无二的;然而,非常不同的参数可以定义类似PBPK模型(对于特定模型输出)。反向剂量测定法的目的是调整或优化模型的未知参数θ暴露浓度λ这样的观测数据和模型预测协议。收敛到一个独特的解决方案是不可能的(由于测量误差和模型不足);然而,校准应该导致大量减少家庭的域模型与测量数据相一致。正式,推理是通过应用程序的实现贝叶斯定理。后在窄范围的生物标志物分布结果概要图中描述5。


图5
比较5简历相应生物从先验参数设置采样和可靠的简历测量。

观察模型与模型预测是必需的。考虑在选择一个适当的形式,模型预测和观察对象严格非负;预测误差的大小是物质的大小成正比;预测错误是不对称的,与观测远远大于预测的模型比观测远低于模型预测。这些特征都表明,对数尺度模型是合适的。在其他作品(10,15,16一个对数正态分布假定为造型模型预测和观察之间的概率关系。

让 表示测量的 th主题时 ,在那里 相应的模型预测,是吗可能性基于所有个人测量时间写成 = ( ∣ , , ) = 1 = 1 1 √ 2 2 ⎡ ⎢ ⎢ ⎣ e x p − 0 。 5 l n − l n 2 ⎤ ⎥ ⎥ ⎦ 。 ( 4 ) 可能是一个函数的参数和数据。这引入了一个最后的未知参数σ,这是一个统计测量的拟合优度。

贝叶斯定理应用。这个州后验分布模型的参数( ,λ,σ)的乘积成正比的可能性和之前(这是本身的先验的产物 ,λ,σ)。之前的后验分布是一个表示信仰(和限制参数)更新数据: ( , , ∣ ) ∝ ( ∣ , , ) × ( ) × ( ) × ( ) 。 ( 5 ) 先验分布的 给出了在表2。虽然每个人都有一个独特的生理、相同的先验分布建模的各个生理参数的不确定性。然而,虽然常见分布被认为之前,受试者独特的后验分布(由个人BM通知数据)。统一之前的(假定未知)暴露浓度在0和200 ppm之间假定;该分布的上限被选中的先验分布应该没有影响的后验分布λ。之前noninformative (ln的正实线之前统一σ)被认为σ。

2.9。推理

后验分布的形式(5)是复杂的,因为PBPK模型需要一个数值解,这不能在封闭的形式获得的。推断的参数模型是使用马尔可夫链蒙特卡罗(密度)抽样算法37]。一个单组分pmmh算法被用来画样本。

样本(5)索引更新PBPK模型与之前是一致的信仰和实验室观察对象。

2.10。模拟

重建的模拟设计调查精度曝光同时最小化计算成本和减少影响未知模型参数的数量。减少计算负担实现主要通过SA分布认为只有这些参数与模型输出方差的重大贡献。使用人体测量(x)列在表1允许减少数量的未知和重要参数。因此,模拟分析如下。(1)计算成本和SA的可靠性分析研究通过比较两个模拟接触重建的精度从C尿液。第一个更新17参数和第二个更新了11个最重要的参数。(2)接触重建从简历更新11最重要的参数。(3)暴露重建使用11个最重要的参数,从简历八被更新和三个个人人体测量。(4)曝光从怀疑简历数据重建使用11个最重要的参数,八被更新和三个个人人体测量。(5)接触重建CXPPM使用11个最重要的参数。(6)暴露重建CXPPM使用11个最重要的参数,七个被更新和四个人人体测量。(7)从C暴露重建尿液通过使用11个最重要的参数,六是更新和五个人人体测量(包括个人R尿液和CRE测量在每个采样时间)。

使用的模拟和特定的人体测量数据表中列出3。

表3
摘要模拟。
2.11。软件

数值模型方程的解决方案是使用acslX自由人版本获得3.0.1.6 (AEgis技术;http://www.acslx.com/)。eFAST M函数和密度模型包含的acslX最佳套工具被用于在本研究中使用。洛瑞情节和直方图创建使用R和ggplot2 [38,39由高桥[]和额外的代码40]。数据数字化使用抓住它!图数字化仪(DataTrend软件有限公司;http://www.datatrendsoftware.com/)。本研究中使用的计算机是戴尔商用台式机755英特尔酷睿2双核CPU 3.00 GHz 2.00 GB RAM。

3所示。结果

3.1。敏感性分析

数据6(一),6 (b),6 (c)是典型的洛瑞情节简历和CXPPM 3小时和C尿液在5个小时用于选择最具影响力的参数。的总效应参数 包含的主要作用 (黑条)和任何与其他参数之间的互动(灰色酒吧)方差的比例。代表方差的丝带,由于参数交互,由累积的主要影响有下界的(较低的粗线)及以上累计之和最小的总效应和负的和一个主要影响是不包括(上层粗线)。最具影响力的参数选择通过阅读对面点方差的95% 设在上层粗线,然后到 设在。所有参数的选择和使用的剂量重建。最具影响力的参数5小时后一个时间点的简历和CXPPM八小时C尿液选择以同样的方式(Lowry情节不是如图所示)。在表4最具影响力的参数在后者时间点列出与那些来自更早的时间点。加粗的参数是那些只在后者成为有影响力的时间点。这些被添加到参数影响的更早的时间点之前为了确保分布被分配到所有有影响力的参数在整个时期的兴趣。测量参数表中列出1也列在表吗3表示当他们被用于模拟和每一个都是用斜体字印刷表4表示当他们导致剂量指标的方差。

表4
模型参数在不同的时间点方差占100%。
(一)简历,3小时
(一)简历,3小时
(b) CXPPM 3小时
(b) CXPPM 3小时
(c) Curine 5小时
(c) Curine 5小时
图6
洛瑞的情节eFAST定量测量。的总效应参数 包含的主要作用 (黑条)和任何与其他参数之间的互动(灰色酒吧)方差的比例。代表方差的丝带,由于参数的相互作用,主要是由累积的和有界的影响(较低的粗线)和最低的总效应的累积和(上粗线),(a)的简历在3小时,(b) CXPPM 3小时,(c) c尿液在5个小时。
3.2。计算成本和可靠性的SA(模拟1)

最初,两个模拟校准观察尿液测量(C尿液从志愿者运行)。模拟采用分布表中列出2。人体测量参数列在表的子集1测量可以为每个单独的,不是用在第一阶段;也就是说,xj是一个空集。两只初始模拟不同的数字参数为每个单独的更新;在第一种情况下 包含17个独特的参数为每个单独的;在后一种情况下 包含了11个最敏感的参数为每个单独的其余参数固定在中央的价值观和共同的所有个人(表3)。此外,两种模型还包含了未知的风险,λ适合的统计测量, 。总体而言,该模型包含138 ((17 * 8)+λ+ )和((11 * 8)+λ+ )参数,分别。比较的目的是要表明,SA技术可以利用之前校准,以减少维数的计算,只有一个小的精度损失。每个模型参数的先验分布是常见的所有个人在模拟。先验分布表2对生理参数。先验分布的排尿和肌酐浓度估计从实验数据中生成人类志愿者研究(表1)。的尿液样本个体更新允许他们独特的生理参数,和后验分布得到不同参数为每个单独的。典型的后验分布λ估计从C尿液如数据所示7(一),7 (b),7 (c)。均值、中位数和95%的区间λ和后中值σ表中列出5。的后验分布λ和σ相似的模型,包含138(图7(一))和90年(图7 (b))分别未知参数;然而,有一个小的差别在中央估计λ。这完全与SA的结果一致,证明了适当的SA技术建模过程的价值。因此,进一步模拟进行了使用模型与先前只分布在最敏感的参数。

表5
吸入接触的后验分布 二甲苯。
(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图7
比较4吸入接触的估计后验分布米二甲苯。后验分布被更新整个设置的参数估计,最有影响力的参数,或者通过修复和更新剩余的最有影响力的测量参数:(a) C尿液完整的参数集,(b) C尿液最有影响力的,(c) c尿液,最有影响力和测量位置排尿率和肌酐浓度。

由于相对较少的志愿者在这项研究中,它是计算上可行的校准大量个性化的参数为每个主题。在以人群为基础的研究中,很可能之间的平衡精度(数量的个性化参数)和计算成本必须实现。校准使用尿液数据,图6 (c)表明,使用个性化的参数标定模型的六个最敏感的参数将会足够的用于捕获大部分方差在快速消除阶段;然而,额外的参数需要为了捕捉一个大比例的方差回到基线(慢消除阶段)(表4)。是很重要的方差贡献的全面测量。

3.3。接触重建静脉血液生物标志物(模拟2 - 4)

两个校准模型的可靠的简历,CXPPM和C尿液数据集。初始模型不包括表中列出的人体测量参数的测量1( 是一个空集),而第二个校准模型利用这些数据;因此,减少不确定参数的矢量 为每个单独的(表3)。校准模型利用不可靠的简历数据也被允许运行比较可靠的简历数据。

最好的估计λ获得使用可靠的简历数据从三个志愿者(数据从第四志愿不习惯由于问题采取血液样本。)尽管95%的区间λ广泛使用可靠的简历数据,这可以解释为小数量的志愿者和测量(相比之下,CXPPM和C的数据吗尿液)。中央的估计λ接近的目标接触37-39 ppm(图8(一个)和表5、可靠的数据,最具影响力),模型的预测是一致的与观察到的生物标志物概要文件(稍后在讨论结果)。有一个小的改进在中央的估计λ后利用测量参数 (包括QPC、Pba和体重)为每个主题;95%的区间λ(图8 (b)和表5最有影响力、可靠的数据,包括测量参数)向上转移虽然区间的宽度不变。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图8
比较4吸入接触的估计后验分布米二甲苯。最具影响力的参数后验分布估计通过更新或修复和更新剩余的最有影响力的测量参数:(a)简历,最有影响力,(b)简历,固定的,测量,和剩下的最有影响力的,(c)简历,最有影响力的,使用不可靠的数据。

后验分布的变化λ导致使用人体测量可以归因于之间的相关性λ和测量参数 。同时暴露浓度先天的独立的物理参数,这些参数与统计模型。特别是QPC和Pba都负相关(QPC和Pba和之间的相关性λ是大约−0.2为每个单独的)的暴露浓度模型,将这些测量参数视为未知。校准模型构成和不能区分低风险的情况下,有效的转移到血液(QPC和Pba)值的增大,高曝光和效率低下的情况下转移到血液QPC Pba)(更小的值,或这两种极端情况之间存在的统一体;所有与实测资料相一致。包括测量值的数量,从而减少不确定参数的模型减少了域模型与静脉血数据一致。有一个小的增加σ当包括测量参数 少,由于9“免费”参数来描述测量。

接触重建也试图使用不可靠的简历数据从四个志愿者(图8 (c)和表5最有影响力、不可靠的数据,包括测量参数)。均值和中位数(17.4和17.3 ppm)的风险λ从这些数据估计大约一半的已知风险。95%的区间λ也非常狭窄。这不是一个令人惊讶的发现简历测量(图1 (b))更低、更不稳定而可靠的数据(图1(一))。很明显从视觉检查数据1(一)和1 (b)图中的数据1 (b)达到一个峰值低于2μmol / l和定性有一个不寻常的概要文件。如前所述,分析师解释说,这可能是由于不完全密封的样品瓶导致损失。

3.4。接触重建呼出的气息生物标志物(模拟5 - 6)

接触重建数据集使用整个CXPPM导致的后验分布λ集中在范围远低于“真”值(16.0,15.8,11.4,21.4,平均值和中位数,2.5%和97.5%,分别地)。仿真在排除重复测量在4小时1分钟(即。一分钟后,退出曝光设备)。排除这些度量是合理的,因为,在曝光,立即离开源的接触后,溶剂的浓度在呼吸的吸入浓度反映了部分没有被吸收,因此,并不代表循环血液中溶剂含量。然而,后验分布λ并不太改进排除第一个测量(图9(一个))和表5最有影响力的),尽管仍远低于目标暴露。模型,包括测量人体测量参数有一个几乎相同的曝光(图的中心估计9 (b)和表5最具影响力,包括测量参数, )。这个错误σ是同样大的这些模型表明,即使在估计的风险,适合测量(部分中讨论吗3所示。6)是贫穷。

(一)
(一)
(b)
(b)
图9
比较4吸入接触的估计后验分布米二甲苯。最具影响力的参数后验分布估计通过更新或修复和更新剩余的最有影响力的测量参数:(一)CXPPM,完整的参数集,(b) CXPPM,最有影响力的。
3.5。接触重建尿生物标志物(模拟7)

前三个接触重建,试图用尿液样本导致的后验分布λ有类似的中央估计暴露于那些从可靠的简历获得数据。这并不奇怪,因为尿液中代谢物的生成速率模拟使用实证速率常数, 1 ,实际上只是对推迟从血液尿液中代谢物的出现。模型包括测量参数, ,但与意味着值R尿液和CRE窄的置信区间λ与初始模型;这可以减少不确定性很大程度上归因于R尿液CRE,敏感性分析显示是最具影响力的参数。

允许修改PBPK模型时变的尿液生产适合数据(图7 (c)和表5最具影响力,包括测量参数, R,个人时间尿液和CRE)。这种模式有一个较低的中央估计暴露λ(均值和中位数;29.0和28.9 ppm,职责。),最窄的区间为95%λ(25.1 - 33.6)。目标暴露在95%区间使用最合适的模型(反映真正的BM数据,假设尿量会被记录在样品收集)。这一发现的原因将在下一节中讨论。

3.6。验证和模型的批评

校准模型的一个关键的假设是独立的,正态分布残差(日志模型预测和日志之间的差异(简历、CXPPM C尿液)测量。进行了模型验证评估这种假设是否满意。

校准使用的数据(可靠的)简历测量满足这种假设。模型预测,从一个获得参数的迭代算法和相应的测量三个志愿者(A, C和D),如图所示10 ()。鉴于PBPK模型可以预测观察到的生物标志物剖面表明,该模型充分描述的吸入和随后的排泄米二甲苯的血液。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图10
为三个志愿者从一个迭代模型预测的马尔可夫链和相关的测量:(a)尿液预测和数据,(b)简历预测和数据,(c)残雪预测和数据。

对于CXPPM模型残差正态分布的假设并不满意。

预测从PBPK模型从一个获得参数的迭代算法和相应的测量三(代表)志愿者如图10 (b)。图证明了模型无法复制的快速衰减米二甲苯的呼吸样本;PBPK模型被证明是不符合测量模型参数的任意组合。使用数据从CXPPM时,汇聚到一个平稳分布的密度算法最小化的overpredictions模型和明显的后验分布λ是一个不可靠的估计。八名志愿者的生物标志物资料一致,表明测量是可靠的;因此,问题是与PBPK模型。从简历的信息测量提出了上下文解释这个结果,因为这些数据强调模型可以充分描述吸收,事实上消除米二甲苯,从血液中。因此,PBPK模型目前缺少一些生物细节描述呼气的机制米二甲苯。这是一个正在进行的研究领域。

使用C而暴露的估计尿液测量和PBPK模型与个性化尿液体积和肌酐分别接近目标暴露,校准模型的假设都不满意。模型的预测,从一个获得参数的迭代算法和相应的测量三个志愿者,如图所示10 (c)。模型被证明是一个合理的适合测量8至14小时但软件初始消除(4和6小时)和under-predicted浓度第二天(27日在24日和30小时)。大差异结果从模型中使用个性化尿液体积和肌酐测量与其他PBPK模型相比,基于产生的尿液测量前模型提供一个更好的适合测量6和8个小时,而后者模型更适合测量24日27日和30日。鉴于吸收米二甲苯的血液充分描述,这表明该模型缺乏生物细节消除物质的尿液。

消除米二甲苯尿液中研究了60个小时一段(36]。本研究的数据是基于符合我们自己的实验室的研究显示,有一个初始衰减到零值(第一次接触后10小时左右已经停止)和消除物质慢得多(超过2天)。模型可能需要一个“深层组织”舱模拟慢再分配从脂肪和其他组织存储隔间(41]。

3.7。额外的结果

使用可靠的简历数据模型只有暴露浓度不同,所有参数固定在中央值比较(表运行5在中央值),所有参数固定。这样一个模型不考虑人类的可变性;实际上,测量都是在“意味着人类”参数设置在中央值列在表中2。结果是央行估计的要低得多λ(24和23.8 ppm,均值和中位数,分别地),暴露的窄95%置信区间(21 ppm),和一个更大的值ρ(0.55)。后两个结果与预期一致。较低范围的曝光使得3志愿者不代表”是指人类”(尤其是对PBA和QPC)。

这诚然不寻常的结果表明,重要的是认识到所有已知的来源和模型不确定性。然而,大的差异在95%置信区间之间和拟合模型表明,模型参数的先验分布太宽;受试者在我们的研究中比一般人更均匀。更精确的结果是获得如果先验分布的基础上研究人口被采用。在未来的工作中更大的重点放在理解和正确定义研究人口。

4所示。讨论

在本文表明,SA技术可以用来减少校准问题的维数相对较小的损失精度。SA)在这种情况下的使用是与良好的造型实践相一致,与SA作为整体造型过程的一部分(42- - - - - -45]。SA证明暴露重建使用尿液数据需要更多的个性化PBPK模型中的参数比呼出呼吸或血液。这并不奇怪PBPK模型需要描述吸收,分布,代谢,排泄和为了重建暴露使用尿液测量,从身体和排泄(尿液)需要超过30小时。需要更多的参数来描述这一过程,与一些参数(表只在后来成为重要的时期4)。相比SA血液和呼吸模型的结果更一致,相同的参数很重要在完整的时间尺度,虽然参数的相对重要性的变化,在曝光参数管理吸收占主导地位,这些暴露停止之后变得不那么重要。很重要的SA PBPK模型涵盖了完整的时期,测量(模型)的比较,因此,模型的重要参数校准使用可用的数据确定。

SA的结果并通知一个实质性的改善排尿PBPK模型的描述。指出,该模型是对R特别敏感尿液、排尿的速度和在较小程度上CRE。初始的PBPK模型代表这些常量(由概率分布未知常数或常量估计从测量,根据模型)为每个单独的。然而,实验数据表明,有实质性的变化为每个单独的排尿率和CRE 31-hour时期的研究。PBPK模型修改为允许时变的R尿液和CRE。这里可以看出,SA技术可以用来通知模型发展以及降低复杂性。此外,SA的结果可以帮助资源和精力的通知优先顺序的生成高质量的数据。

这项工作的目的是不估计的最精确的曝光受试者使用所有可用的测量;而目的是重建暴露使用单一测量系列和占所有重要的不确定性。这项工作可以看作是实验室之间的一个中间步骤,以人群为基础的研究。独立模型适合呼吸、血液、尿液测量,这是一个接近的数据以人群为基础的研究。然而,同时独立模型的匹配程度,一个更完整的画卷PBPK模型不足的集体获得的解释结果。

展望未来,最大的挑战是获得一个变量的估计暴露浓度从生物监测数据可以从个人“现货样品,通常最后转变为工作场所暴露或环境因素的随机时间。适当的扩展来校准模型相比,用于数据从我们的实验室研究简单的控制。每个人将有一个独特的接触;接触的层次模型(里昂et al ., (10)可以用来获得中央估计和估计变化的个人接触。更大的挑战是,一般单个样本每个可能是可用的,和之间的时间完成曝光和尿液样本的生产将有所不同。本研究表明,之间有很强的相关性的时间长度后曝光和非持久的和semipersistent化学品样品浓度(数字1,2,3)。基于生物监测的数据,这将是非常困难的孤立个人曝光后生物差异的会计和时间后曝光。一个错综复杂的校准模型需要。这对未来的工作是一个主要的挑战,虽然经验统计模型可能是一个有用的工具。一种选择可能是一种时履行的方法:在初始阶段,可以用非线性混合效应模型,意味着相应PBPK模型包含未知的暴露浓度作为唯一的未知参数和系统差异人类由随机效应模型。暴露浓度的后验分布从这第一阶段可以提供的信息之前暴露浓度更详细PBPK模型。曝光重建的精度无疑会提高如果一些上下文信息(有关时间自上次“重大”曝光)每个样本。

虽然这工作集中在对暴露浓度的校准问题,允许所有模型参数的数据被更新的数据。这包括更新参数为每个(实验),人口数量变化的主题是特征(如器官大小和血液流动)和数量的有相当大的不确定性。的一些分区系数掉进这后者;均匀分布与广泛支持被用作分区的先验分布系数Pspda,Prpda,和Pfaa。原则上数据将允许个性化分区系数估计为每个对象。然而,当有不确定性变化在一般人群中,它呼吁结构模型,以了解人口变化;这可以通过使用分层模型,其中包括一个总体均值和标准偏差的校正模型。然而,在这项工作SA表明,模型对这些不确定分区系数,因此这些都是固定在中央值在模型中。

初始模型使用的简历,CXPPM C尿液数据忽略了人体测量参数(列在表的子集1),可以为每个单独的,可以比较这些参数的后验分布的已知值。这些参数的后验分布类似于先验:受试者的数据确实导致了一些微小的变化;然而,由于大量的不确定的参数为每个单独的,加上一个未知的曝光,变化是适度的。体重(BW),脂肪量(VfaC),血液:空气分区(Pba)系数和肺泡通气(QPC),一般的屁股朝着已知值(与先验相比),虽然只有一个适度的减少不确定性与之前相比。这是符合预期;PBPK模型生病了,一个强大的收敛到已知的这些参数的值不能被实现。

鉴于先验是类似于臀部丰满,是很重要的问题的价值完全获得贝叶斯分析使用一个模型算法,更新参数为每个单独的与蒙特卡罗(MC)算法相比,占抽样从先验个人间的差异。在这种情况下比较各个参数的先验和后验分布过于简单了。先天的所有参数都是独立的,而参数相关的后验分布。这意味着多维后多维之前是一个非常不同的形状,尽管边际分布是相似的。具体地说,一个较小的领域PBPK模型校准后的观测数据是一致的。在这种情况下,更少的数据可用于校准,对MC的密度不会提供相同的改进抽样。

在我们使用条款不确定性和可变性,这是重要的和相关的概念。有许多和广泛的不确定性在许多模型场景。欧哈根和奥克利46)确定的主要组成部分为计算机模型参数的不确定性,不确定性模型不足,剩余可变性和代码的不确定性。中的各种不确定性模型可以描述为偶然的不确定性,这源于固有的可变性或随机性系统,认知不确定性,出现由于不完善的知识。Oberkampf et al。47)指出,各种各样的术语在文献中被用来描述这两个类的不确定性;不可约条款(偶然的)和可约(认知)的不确定性有可能最大的清晰。模型不足是一个可还原的不确定性的来源,剩余变异可能包含可约和不可约的不确定性和参数值的不确定性通常是不可约[46]。概率可以表示可约和不可约的不确定性来源。

其他作者使用术语变异的alleatory不确定性;然而,我们认为这个缺乏清晰(48]。变化当然是alleatory密切相关的不确定性,可以的一个原因和alleatory不确定性的结果。这个参数值的不确定性中可以看到,个人间的差异(变化)之间的人类(分区系数、血液流动,器官质量,等等)由概率表示。不确定性参数值(alleatory)在PBPK模型对于任何给定的人类由于个人间的差异;任何个人的独特的参数未知的;只有变化在人口。最终的结果是增加了可变性的输出模型,这源于参数值的不确定性。认知的不确定性也在增加变化模型输出结果。

总之,PBPK模型的集成,全球股价、贝叶斯推理,和马尔可夫链蒙特卡罗模拟是一种强大的方法暴露从BM数据重建。使用全球SA技术可以用来减少PBPK模型的维数与精度的最小损失和顺向节省计算成本。也使用SA建模和标定阶段与良好的造型实践是一致的。然而,接触后的精度估计极其依赖的能力PBPK模型来描述所选择的生物标志物,这反过来也精美依赖程度的生物细节捕捉到PBPK模型。进一步的工作,要求的详细程度令人满意地描述肾消除和呼出的挥发性接触生物标志物,是必需的。

资金

这项工作是支持的欧洲化学工业委员会(CEFIC)(批准号CEFIC - lri hbm2 -道- 0806),英国卫生部(批准号LOIZOU /化学/ 98/1)。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢教授大卫·斐朱迪斯•沃特豪斯,丽莎·布拉德肖和工作人员的呼吸功能单位皇家Hallamshire医院。他们感谢赫拉Soltani博士的身体成分测量志愿者使用bioimpedance装置。作者感谢康拉德Housand (AEgis技术)关于写作的帮助排尿的时变速度模型,按时间的M函数SA,密度分析。最后,他们感谢塞西莉亚•谭博士对她较早的一份草案的深刻的评论。