文摘

在这个贡献我们的三个案例研究基于生理毒性动力学(PBTK)造型在监管风险评估。新生儿(1)年龄相关性低酶表达导致双酚A (BPA)附近的血液是容忍的每日摄入量的水平(TDI)口腔接触计算由欧洲食品安全署。(2)皮肤接触双酚a的收据、停车场门票,等等,导致对BPA暴露。然而,目前水平的皮肤接触没有成人的风险。(3)通过化妆品导致皮肤接触对香豆素外部风险的双重TDI。PBTK建模有助于识别肝峰值浓度作为肝毒性的指标。两倍的TDI皮肤接触后,肝脏浓度低于峰值与TDI剂量口服曝光后。在当前情况下,PBTK达到科学合理的监管决策建模是有用的。

1。介绍

生理基础药学/ toxico-kinetic (PBPK / PBTK)造型有着悠久的历史。原理介绍了Teorell早在1937年(1),但吸收和进一步发展缓慢。从60年代开始,药物动力学成为药物开发的一个组成部分。在药物开发丰富的数据情况,研究在人类可以没有道德约束。因此,发达在这些条件下动力学范式是一个自顶向下的方法,使用区划的模型,动力学模型的结构是由统计最适合的数据(2]。动力学参数估计的数据。没有进一步的信息参数很难解释在生理环境中。基于生理药代动力学模型没有被用于药物动力学在很大程度上除了造型麻醉药物的命运,它一直是一个有趣的方法(3,4]。然而,在过去的二十年里越来越多的兴趣,这种方法作为技术支持定义的剂量是为了得到第一个研究在人类基于临床体外和体内动物实验的结果,所谓的第一剂量人(5]。同样在毒理学、利息增长应用这种方法用于风险评估和最近一个国际商定的文档发布的主题(6]。这里,化学的特点是存在的典型情况的数据在动物物种只有几个,如果任何人类的实验数据。风险评估或设置限制的值(例如,容忍日摄入量(TDI),接受每日摄入量(ADI),职业暴露极限(OEL))在动物上的数据必须推断人体生理学,此外,还整个人口的生理机能,包括特殊的子组。通常情况下,默认的因素已经被使用。十倍被认为是适合这个物种动物和人之间的区别(4毒性动力学差异,2.5 toxicodynamic差异)和10的第二个因素是人口申请的种间差异(3.2毒性动力学差异;3.2 toxicodynamic差异)。PBTK建模可以帮助获得chemical-specific评估因素至少chemical-specific评估因素的动力部分(7]。另一方面,PBTK造型也可以帮助更好地理解行动的模式,确定哪些动能指标是真正相关的毒性作用,而评估(6]。

在这个贡献我们提出三个案例研究,我们使用PBTK造型为了执行有针对性的风险评估。在两种情况下的不确定性减少使用默认值。在另一个情况下,PBTK建模支持评估的结果也不同于默认的方法,确定了相关的毒性动力学指标,从而提供一些见解行动的模式。

造型过程的示例已经发表在细节。本文的目的是展示如何嵌入PBTK建模成一个管理决策过程。

2。监管问题、方法和结果:案例研究

2.1。案例研究。双酚A:暴露于新生儿8]
2.1.1。监管环境

双酚A (BPA)的化学物质用于生产环氧树脂,聚碳酸酯塑料(9,10]。食品接触的塑料材料是人类接触的一个来源。含有双酚a的奶瓶从塑料材料已确定的主要来源接触婴儿,包括新生儿,即口服摄入以用奶瓶喂养的婴儿约为11μ克/公斤/天(最坏的估计),比成年人的口腔接触了好几倍的欧洲食品安全局(EFSA) [10]。TDI(容忍日摄入量)是50μ克/公斤/天源自动物的数据(10]。持续不断的争论应该提到的TDI 50μ克/公斤/ d派生的欧洲食品安全署和其他监管机构。有研究表明BPA低于50的影响μg / kg / d,和一些科学家认为应该使用这些研究为基础推导出TDI (11]。我们仍然使用的监管TDI 50μ克/公斤/ d造型的目的。通过定义TDI并不认为是相关的3个月岁以下儿童。然而,这个年龄的婴儿不健康极限值。因此,我们这个值用于风险评估。尽管欧洲食品安全署提出不关心新生儿仍然开放的障碍是否glucuronidation新生能力的不到10%的成年人(12)可能会导致增加内部暴露。应该注意的是,glucuronidation账户85 - 95.5%的成年人代谢清除13,14]。

2.1.2。为什么PBTK造型?

配方奶喂养的新生儿的接触是在1/5的TDI被认为是结合了glucuronidation容量少,正常价值的10% (12]。它是高度不确定的程度上一个小通道(硫酸盐化作用)贡献了15 - 7.5%的代谢消除成人(13,14)可以弥补受损的代谢能力的主要途径(glucuronidation)。为了减少不确定性,我们模仿人类模型的内部接触不同年龄的儿童包括新生儿和成人,我们实现了两个代谢途径,和我们比较内部浓度在不同年龄段的儿童和成人的曝光剂量TDI。

2.1.3。已经做了什么?

从PBTK模型包含生理数据在不同年龄段(15),我们修改了输入到模型从吸入暴露于口腔接触。唯一的消除是通过新陈代谢。Glucuronidation参数化使用体外数据公布 米 一个 x 和 米 在成年人的肝细胞16)根据给出的公式(17]。硫酸盐化作用是模仿根据代谢清除的相对贡献13]。新生儿和婴儿,我们搜索信息后各自的酶的表达在不同年龄和使用这些信息来调整代谢参数。BPA的经历glucuronidation UDP-glucuronyltransferase UTG2B15在人18]。的年龄相关性表达这种酶UTG2B7不可用我们使用数据是来自同一UTG家人和与UTG2B15[高度的同源性12]。BPA的硫酸盐化作用是由饥饿1 a1表示已经在子宫内高水平(类似于成人水平19]。金斯堡和大米(20.]声称组织BPA浓度可能更高由于早期解离组织的代谢产物。我们计算,考虑到低分配系数的极性共轭代谢物,不到10%的共轭代谢物的浓度将进入组织。Nishikawa et al。21]表明deglucuronidation发生,然而,只有在小程度上计算的4.4%的胎儿Hengstler et al。22]。与意见,即使这样,我们假设早期解离组织的代谢产物,这一过程可以省略的模型,因为它不增加浓度约5%以上。

我们模仿父母化学物质双酚a的浓度在血剂11μ克/公斤/天新生儿(暴露评估(10])和比较稳态浓度在血液与血液中的稳态浓度剂量一个成年人的时候,考虑到相同剂量的11μ克/公斤/天。新生儿,血液中的浓度高出3.3折与成人相比(表1)。稳态浓度在新生儿血液接触现实的最坏情况的场景没有超过成人稳态浓度血液的剂量50μ克/公斤/天的容忍日摄入量(TDI)。然而,只有26.2%低于这个值(表1(a))。我们也模仿尿代谢物的排泄和确定的相对贡献glucuronidation和硫酸盐化作用通路。表1(b)表明,在新生儿的硫酸盐化作用途径是主要的,随着年龄的增加(和成熟的葡糖苷酸途径12])排泄硫酸盐化作用途径减少和glucuronidation成为主要途径。

表1
在口服后血接触双酚a稳态浓度11 克/公斤/天瓶喂新生儿。稳态浓度(SSC)相比,是一个稳态浓度在成人暴露于11 50克/公斤/天 克/公斤/天口服路线。可以看出,新生儿的稳态浓度是3倍高于成人因为glucuronidation受损的新陈代谢BPA的新生儿。然而,新生的SSC的SSC的口服剂量不超过50岁 克/公斤/天。口服剂量的50 克/公斤/ d =容忍日摄入量来自动物实验。它被认为是一个水平没有不利影响的健康计算人口超过3个月。SSC的50 克/公斤/ d模拟了一个成人的模型参数。相对贡献的两条途径代谢的BPA与年龄(以及相关的老化程度受损葡糖苷酸结合)。85%的剂量的双酚a是葡糖苷酸代谢共轭,剩下的15%的硫酸共轭的成年人。酶介导结合BPA-glucuronide(尿苷diphosphate-glucuronosyltransferase 2去往b15 UTG 2去往b15)表达在出生时只有10%的成人水平。的表达水平达到成人的水平的年龄1.5岁。的相对百分比glucuronidation途径取决于去往b15 UTG 2的表达水平。在新生儿只有36%的吸收剂量是通过glucuronidation代谢,而64%的硫酸吸收剂量。
2.1.4。不确定性的来源

我们的模型也有一些局限性。我们按比例缩小的 米 一个 x 从体外体内情况使用出版的公式是达成共识的结果(17]。从实验数据分区系数被老鼠因为数据在人类目前还不清楚。吸收的速度估计使用尿排泄的时间进程的共轭代谢物是一个不精确的估计。最后,我们假定perfusion-limited分布到组织。关于年龄相关性表达UTG 2去往b15,我们假定表达式模式是一样的UTG 2 b7。所需的数据验证模型的手头并不在与已知的暴露实验研究母体化合物双酚a低于检测水平(概述(22])。剩下的不确定性是由未知UTG2B15发生学和不精确的估计的吸收。然而,仿真结果不矛盾的仿真结果发表,在参数估计已经完成不同(22]。因此,我们有信心结果(图1)。

(一)
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(b)
(b)
(c)
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(d)
(d)
图1
双酚a:仿真结果口腔和皮肤的路线。人类正朝着BPA暴露在口腔和皮肤的路线。
2.1.5节讨论。结论

PBTK模拟结果证实了风险评估已进行定性估计,而不是量化。然而,由于内部接触表示为血液中的浓度模拟了外照射在11μ克/公斤/天的新生儿和TDI的接触一个成年人,可以看出11的口腔接触μ克/公斤/天精疲力竭TDI为74%。因此,它可以表示,在口腔接触计算欧洲食品安全署(10),不存在风险,除非暴露不是占到目前为止,例如,在高剂量真皮路线,会被公之于众。今天是已知的,没有在新生儿和婴儿皮肤接触而皮肤接触成人被发现(见案例研究。2)。

相信消除途径之一可以“补偿”,第二个途径当受损(23]。然而,如下所示,尽管在新生儿的硫酸盐化作用超过glucuronidation,增加比例通过硫酸消除途径并不完全“补偿”受损glucuronidation路径表示的新生儿和成人之间的血液水平的差异(表1(a))。这一发现是一般重要的新生儿和其他人群的风险评估与代谢消除和肾脏功能受损的风险。

2.2。案例研究。双酚A:皮肤接触24]
2.2.1。监管环境

口服的接触途径被认为是风险的主要来源,消费者的风险评估中BPA的含量会(22,24]。然而,在过去几个作者称血药浓度远高于的BPA可以解释估计暴露于口腔的路线到目前为止(25,26(引用作者和最高浓度最低的血)。一直担心,目前的风险评估考虑到只有口头的接触途径是俯瞰暴露通过其他途径必须考虑从BPA暴露评估真正的风险。2010年,一些报告已发表报告说,BPA是出现在热打印论文和产品由热印刷纸等收据、停车场门票,队列门票,ATM收据、彩票,飞机、火车、巴士票比例范围(0.8 - -3.2%)27- - - - - -29日]。此外,BPA是被表面的手指当BPA-containing纸是感动,并进入皮肤(27]。在[2771),每天皮肤接触μ克/天估计为消费者,大致对应于1μ这条路线的g双酚a /公斤/天。

问题是额外的外部皮肤暴露在外部口腔接触的范围可以解释的高血药浓度,从而引起了关注。TDI的50μ克/公斤/天BPA是来自口服研究的靶器官是肝脏。在标准的风险评估过程是正确的外部皮肤剂量的比例相对于口服吸收,皮肤吸收。然后添加到此校正剂量口服剂量。如果金额低于TDI,没有关注将提高。皮肤接触是一个新发现的接触途径,我们应用反向引用场景和估计所需的皮肤暴露剂量产生报告的血药浓度增加的最大外部口腔暴露估计由粮农组织/世卫组织(30.]。我们这样做是为了澄清是否暴露真皮路线可以解释一些作者的高浓度测量血液,以及这是否构成(表关注2(b))。

表2
双酚a:仿真结果比较口服和皮肤接触。结果给出了 米 一个 x (pg / g)和AUC (pg / g×h)在血液、肝脏和肾脏后真皮(吸收剂量的60%)的程度,和口头(吸收剂量的90%)的管理。外部口服剂量与外部皮肤剂量(0.97是相同的μ克/公斤/天),由粮农组织/世卫组织(4.2剂量估计 g / kg / d)的高层估计和容忍的剂量每日摄入量(TDI) (50 克/公斤/ d)。BPA经历第一次通过在肝脏。第一遍在肝脏产生低浓度在体循环( 米 一个 x 和AUC值相比,血)真皮政府尽管相同的剂量和较低的程度上通过皮肤吸收的比口服吸收。相比之下, 米 一个 x 口服后在肝脏和AUC更高比真皮曝光。皮肤剂量(μg / kg / d)的BPA对应发布的血药浓度之间的浓度差Sajiki et al ., 199925]Padmanabhan et al ., 2008 (26)和估计的口服剂量由粮农组织/世卫组织,2010年。BPA的血药浓度的人摄入BPA上层的口腔接触(4.2μ克/公斤/天)计算由粮农组织/世卫组织70.6 pg / mL。Sajiki et al ., 199925)测量平均血药浓度330 pg / mL和Padmanabhan et al ., 200826),平均血药浓度5900 pg / mL。我们计算了不同血药浓度的测量通过Sajiki等人,Padmanabhan et al。25,26)和模拟血液浓度引起的口服剂量的4.2μ克/公斤/天。然后我们模仿的皮肤剂量足以产生浓度对应浓度测量和建模之间的区别。可以看出,这个剂量(9.4和211.8μ克/公斤/ d,分别地。)10到200倍高于实验测量剂量为0.97μ克/公斤/天(27]。
2.2.2。为什么PBTK造型?

route-to-route外推的描述方法与风险评估的标准程序。然而,有两个问题。首先,如肝脏是目标组织,在多大程度上是由真皮肝脏暴露的路线。第二个问题是,程度的器官是肝脏增加了皮肤接触。考虑到肝脏中BPA第一遍高,预计路线接触是一个重要的决定因素的浓度肝脏以外的器官。PBTK分析是解决问题的方法。

2.2.3。已经做了什么?

(1)真皮造型:风险评估
我们模拟了BPA浓度时间剖面在血液、肝脏和肾脏使用PBTK人类模型用口服的接触途径已经发表(8)(见上图)和皮肤接触途径。肾脏的浓度时间剖面模拟因为minimal-to-mild肾病相关剂量高于50毫克/公斤/天口服研究[31日]。皮肤吸收的程度的BPA与几个作者所报道的不同值,也就是说,10%9),13% (32),46% (33),60% (27]。基于数据的27皮肤吸收),我们认为可以用一阶的扩散过程描述和估计8小时的半衰期,而口服吸收半衰期是假定为15分钟的研究(34)的最大浓度尿发生在大约1小时。我们进行了模拟假设吸收的程度是10%,13%,46%,60%。在这里,我们报告的结果只有60%皮肤吸收。我们比较的输出的模拟皮肤剂量的71μg (0.97μ克/公斤/天),因为作为一个单一剂量,相同的口服剂量的0.97μ克/公斤/天,鉴于三等分,口服剂量的4.2μ克/公斤/ d(粮农组织/世卫组织估计(30.]),鉴于三等分,和50μ克/公斤/天(TDI),在三等分。结果表明,皮肤接触会导致更低的峰值浓度靶器官肝脏和更高的峰值浓度相比,血液和肾脏的口腔接触。血液和肾脏的AUC是更高的皮肤暴露剂量相比后口服路线。在肝脏AUC是由吸收的程度(表2(a))。的剂量50μ克/公斤/天(TDI)口服摄入的AUC在肝脏要高96倍。 米 一个 x 在肝脏取决于吸收的程度,心输出量的比例是通过肝脏(22.5%)和也从吸收半衰期缓慢吸收导致低浓度峰值在肝脏和快速吸收导致高峰浓度在肝脏。 米 一个 x 50后在肝脏高出700倍μ克/公斤/天(TDI)在口腔的路线比0.97μ克/公斤/天的真皮的路线。

(2)评估皮肤接触的必要收益率报道血液的浓度
此外,为了澄清是否血药浓度以几个作者是在暴露测量到目前为止,我们最后皮肤剂量计算,其摄入需要达到0.33 ng / mL的报道浓度(25)和5.9 ng / mL (26)当结合的最大口服摄入4.2μ克/公斤/天估计(30.]。我们可以看到在桌子上1(b),皮肤剂量的9.4μ211.8克/公斤/天μ克/公斤/天是必要收益率0.33 ng / mL的浓度和5.9 ng / mL的联合口服(估计(18分别])和皮肤接触。
建模结果与皮肤的生理学和口服吸收。当通过皮肤吸收,BPA首先进入静脉血。静脉血是抽到上主脉,通过右心室和肺部和进入左心房和左心室。通过这一过程中吸收和血液来自其他器官。从左心室,BPA是经由全身动脉血液。相比之下,口服后BPA是直接送到肝脏通过门静脉通过肠壁。把各个方面结合起来,通过皮肤吸收后门静脉的血液浓度较低比口头的路线,因为生理机能。此外,皮肤吸收的BPA远远低于口服吸收的一般规则。因此, 米 一个 x 在肝脏是几个褶皱皮肤比口服后降低。

2.2.4。源的不确定性

我们的模型有局限性如上面提到的BPA模型。此外,该参数为皮肤吸收的速度和程度从出版的比德尔曼et al。27)近似。解决这种不确定性所需要的数据不易获得作为一个人类的体内实验研究是必要的。鉴于水平的检测,我们不希望这些数据需要将在不久的将来得到解决。即使在最最近的研究(35]BPA浓度低于1.3 nM,分析疾病预防控制中心的检测极限。因此,非常重要的一点是剩余不确定性的来源。然而,当我们做最坏的假设仿真结果告知风险评估的价值。

2.2.5。结论

对于风险评估,有关肝毒性我们无法确定相关指标是什么。没有数据可以决定是否毒性AUC或有关 米 一个 x 。

为管理决策,PBTK建模和模拟结果有助于确定一个对消费者相关的接触途径导致血药浓度高于相同剂量的口服后的路线。从建模的结果我们可以决定这对消费者来说最坏的风险估计真皮的路线是安全的。

即使高血药浓度的剂量真皮路线考虑,剂量达到浓度大部分作者在文献中报道的数量级高于估计,基于测量。在这方面应该注意,所有研究高血药浓度测量是不受控制的,特别是不受控制的材料收集的血液,以前治疗的病人(如重症监护或剖腹产)。已经证明,在重症监护暴露对BPA可以非常高36]。因此,高BPA浓度来衡量一些作者可能解释为通过静脉途径接触时被污染(医疗设备)或带血。因此,我们的观点的可信度测量浓度,25,26是高度不确定的。

2.3。案例研究。香豆素:皮肤接触37]
2.3.1。监管环境

香豆素风险评估已经完成,因为口服摄入的香豆素曝光成为关注的问题。除了口头路线,人类可能由皮肤暴露于香豆素路线因为香豆素是用于一些化妆品。在2004年欧洲食品安全署报告,风险从口腔接触香豆素已经评估。在这份报告中,暴露于香豆素化妆品已经提到在通过食品接触的两倍(38]。两名德国调查提供详细信息的内容香豆素在化妆品39,40]。在欧盟,普遍认为程序(41- - - - - -45)如何计算外照射通过化妆品化妆品使用默认的内容基于假设使用模式和使用频率。使用德国数据和EU-procedures德国联邦风险评估研究所(BfR)计算了外部香豆素接触消费者的皮肤美容产品。皮肤吸收的修正因素引入基于实验数据route-to-route推断(46,47]。最坏的情况下的假设下暴露水平为0.14毫克/公斤体重/天超过TDI的香豆素在0.1毫克/公斤体重/天,担忧48]。必须提到TDI是来源于口腔研究的靶器官是肝脏支持毒性的迹象。

2.3.2。为什么PBTK造型?

风险评估过程符合route-to-route外推的标准方法。香豆素的情况,然而,问题是是否适当使用口服TDI作为限制价值评估风险产生的皮肤接触或是否特定事项申请高的物质通过肝脏代谢,如香豆素初步的消除。关于这个问题,有一些不确定性风险评估需要进一步验证和证实。解决这个问题的方法是执行PBTK分析中发现的关键是识别相关的剂量标准的毒理学终点肝毒性。

2.3.3。已经做了什么?

(1)PBTK造型目标浓度的人类
在人类中,母体化合物的动力学研究了香豆素口服或静脉注射管理后的化合物49- - - - - -52]。此外,体内和体外结果皮肤吸收是可用的(44,45]。香豆素代谢进行了研究在体外实验中,和人类 米 和 米 一个 x 值已发表(53]。可用的数据并允许我们使用它们为人类PBTK模型用口服和皮肤的接触途径。在人类的模型中,我们模拟的吸收100%50)和类似的吸收半衰期(20分钟的口头和30分钟皮肤吸收)按照实验结果(46,47,50]。皮肤接触香豆素在0.1毫克/公斤bw(即水平。,oral TDI) resulted in a lower simulated peak concentration in the liver ( 米 一个 x - - - - - - h e p = 1 。 2 μ克/公斤肝)时的情况相比,相同剂量口服摄入的是( 米 一个 x - - - - - - h e p = 3 。 6 μ克/公斤肝)。口头的区别 米 一个 x - - - - - - h e p 和真皮 米 一个 x - - - - - - h e p 增加皮肤吸收的速度减少。例如,在特定的情况下根据化妆品的准备,实验已经证明,皮肤吸收半衰期是960分钟。通过皮肤吸收程度100%,这吸收半衰期峰值浓度在肝脏是0.06μ克/公斤肝脏。肝脏的AUC在所有情况下(口腔和皮肤)是相同的(见表3)。血液中的route-dependent AUC的不同解释,口服后吸收剂量正在经历第一遍在肝脏进入体循环,而皮肤接触吸收剂量正在经历第一遍后在皮肤上可以忽略的程度(我们不包括模型)之前进入体循环。因此,在这种情况下,系统可用性,也称生物利用度,是与吸收的程度不同。适用于不同的相同的解释 米 一个 x 的血液。问题是是否不同 米 一个 x 肝脏中值取决于给药途径相关的风险评估。

表3
比较峰值浓度和AUC的血液和肝脏对香豆素在口腔和皮肤接触。 米 一个 x 和AUC香豆素的模拟在肝脏和血液后口服路线(0.1毫克/公斤的吸收程度100%;半衰期为吸收20分钟)和真皮路线(吸收的100%;半衰期为30分钟和960分钟吸收依赖化妆品准备)。可以看出,在肝脏AUC是相同的,因为到达肝脏吸收和是相同的。然而,由于不同的吸收半衰期 米 一个 x 在肝脏不同。在血液,AUC由于肝脏的第一遍是不同的。即使吸收的程度是相同的香豆素的数量到达体循环后口腔接触皮肤接触后低于。 米 一个 x 血液中取决于吸收的速度,表示为半衰期。如果皮肤吸收的半衰期是类似于口服吸收(30分钟和20分钟), 米 一个 x 高后皮肤接触(由于第一遍口腔暴露后的肝脏和皮肤没有第一遍)。如果皮肤吸收的半衰期延长相比口服吸收的半衰期(960分钟和20分钟)。 米 一个 x 更低。因此,它不仅是在多大程度上吸收的速度,在比较重要的口头和皮肤接触。

(2)PBTK老鼠造型数据
我们确定了11个口头老鼠研究文献与信息研究的剂量和持续时间以及信息喂剂量(饮食或填喂法)。信息剂量(2.3毫克/公斤/天至535毫克/公斤/天)和持续时间的暴露(4周之间和104周)被用于大鼠体内PBTK模型来模拟浓度时间配置文件在血液和肝脏。大鼠代谢数据( 米 和 米 一个 x )可以从出版来源(53]。结果31的值 米 一个 x 在肝脏和AUC肝脏从0.6到197.1不等μg / g和从529年到590年的227μg / g×h。

(3)评估肝毒性和之间的关系 和AUC在肝脏
11个研究我们确定了31日的主要毒性肝毒素的反应称为端点。在每个研究肝中毒的严重程度随着剂量的增加而增加。我们使用的描述肝毒素的影响等级响应到五点评分量表中零没有效果,和四个是巨大的肝脏毒性。
为了解决问题相关的毒性动力学指标是否 米 一个 x 在靶器官肝脏或AUC,我们结合分级肝毒性反应 米 一个 x ——和AUC-values肝脏造成PBTK模拟大鼠模型。
我们进行一个图形分析来确定肝毒性与AUC消息灵通的或 米 一个 x - - - - - - h e p 。分析表明,肝毒性增加系统的严重性等级增加 米 一个 x - - - - - - h e p ,而对于AUC消息灵通的没有系统的增加与增加AUC的严重性等级消息灵通的可以看到(数据2(一个)和2 (b))。

(一)
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(b)
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图2
探索毒性动力学指标toxicodynamically相关。严重性等级的肝毒性(点)与(a)浓度峰值在肝脏( g / g肝组织)香豆素的老鼠。(b)在肝脏AUC ( g / g×h)香豆素的老鼠。毒性动力学模型构造了河鼠 米 一个 x 和AUC模拟接触剂量和持续时间从已发表的研究( = 1 1 )。毒理学研究端点是肝脏毒性的程度不同,我们的毒性分级范围从0到4。 米 一个 x 在肝脏(肝峰值浓度)与肝毒性比AUC肝脏中表明 米 一个 x 在肝脏毒物学地相关毒性动力学指标。
2.3.4。源的不确定性

我们的模型有以下限制。我们按比例缩小的 米 一个 x 从体外到体内的情况下使用一个公式发表是达成共识的结果(17]。不分区系数计算值和实验获得(5]。虽然口服吸收的速度和程度的路线和真皮路线被从人类的实验数据,真皮的路线上的数据估计使用尿排泄的时间进程的共轭代谢物是一个不精确的估计。最后,我们假定,灌注有限分布的组织决定了课程感兴趣的组织,也就是肝脏。解决这种不确定性所需要的数据不易获得作为一个人类的体内实验研究将需要被执行,母体化合物的测量。因此,有剩余不确定性。然而,当我们比较了模拟数据与实验数据发表在口语人类仿真预测时间进程相当好(37]。

2.3.5。结论

研究结果表明,在大鼠coumarin-mediated肝毒性与肝脏浓度峰值而不是AUC在肝脏。因此,标准程序route-to-route推断并不像他们只能适当的调整金额进入身体,不是峰值浓度相关的器官。总之,PBTK造型导致的不同结果的风险评估与传统的方法相比,基于外照射剂量。皮肤接触后的峰值浓度在肝脏低于造成的肝脏浓度峰值口腔暴露剂量与TDI对应,和峰值浓度相关的指标,它可以表示,没有健康问题目前接触化妆品。

一般的评论,它可以得出结论,在route-to-route外推高初步的化学物质消除必须通过肝脏代谢特别关注不要低估可能的风险除了肝脏组织器官暴露(AUC)可以更高。PBTK可以帮助评估(例如,AUC和临界剂量指标 米 一个 x )为各种组织在身体暴露部位和强度的函数。而香豆素的例子表明,皮肤接触导致低 米 一个 x 肝脏的母体化合物相比口服曝光,相关的化合物毒性AUC在肝脏或其他靶器官,皮肤可能会导致更高的剂量指标至关重要。PBPK模型有助于风险评估解决这些重要的毒理学和风险评估问题。

3所示。一般的结论

一般的化学物质的风险评估也有针对性的风险评估要求的过程。特别是,针对风险评估的监管环境问题必须明确回答。风险评估需要几个推断步骤,本质上是基于假设包围与不确定性。通常默认的假设必须应用因为缺乏数据。然而,即使在这种情况下,更多的数据是可用的首选的监管程序是应用默认的假设。在过去的十年中,PBTK造型一直倡导作为一种手段来支持风险评估和减少不确定性(6]。有越来越多的意识在监管决策这一方法的有效性。下面的例子表明,BPPK造型发现监管认可的种间外推从动物到人,也就是说,醋酸乙烯酯,2-butoxyethanol,甲基丙烯乙二醇(欧盟现有的化学程序),甲醛、2-butoxyethanol(英国健康和安全执行)、四氯乙烯、苯乙烯、diethylhexlyphthalate(加拿大卫生部)、二氯甲烷、乙二醇单丁醚,氯乙烯(美国环保署(IRIS)) (54]。镉是一个例子,人类变异被量化,和特定的化学因素是使用(而不是默认的因素54]。在场的情况下,我们在这个贡献处理场景,造型是在人类的模型。在第一种情况下,目的是量化的种内的物质的变化,两个代谢途径不同的成熟国家的新生儿。在例2和3,我们阐明了传统方法的缺陷为口腔皮肤外推高初步的物质通过肝脏代谢消除。三个案例研究表明,推断使用传统方法可能导致监管决策承担忽视问题的可能性或夸大了风险。在这三个案例中,PBTK造型帮助通知风险评估。这个问题的答案需要适当的生理结构模型,知识生命阶段的生理变化,接触和吸收动力学的各种路线。通过使用建模方法的不确定性降低。在这个贡献我们不处理不确定性和变化PBTK模型作为解决其他例如,(55,56]。然而,我们应用的经验教训54],我们希望监管机构的案例研究是令人信服的,公众和科学家。