文摘
心血管疾病(CVD)是越来越世界卫生问题。传统危险因素不能解释所有人死于心血管疾病。主要的环境,饮食和生活方式行为因素的控制键该疾病的进展。慢性重金属暴露之间潜在的联系,如砷、铅、镉、汞,和心血管疾病已经没有那么明确。重金属行为的机制,通过增加心血管疾病的风险因素可能仍然未知,但受损的代谢和抗氧化剂氧化应激可能起到了重要的作用。然而,重金属引起的心血管疾病的确切机制值得进一步调查通过动物实验或分子和细胞研究。此外,大规模前瞻性研究与跟进数量可能会推荐使用适当的生物标志物和心血管端点确定致使重金属毒性的因素在心血管疾病。在本文中,我们将简要介绍重金属的体内平衡,紧随其后的是一个描述可用的证据与CVD和拟议的行动,他们的毒性作用机制可能是解释说。最后,怀疑基因之间的相互作用、营养和环境因素进行了讨论。
1。介绍
潜在的慢性重金属暴露之间的联系和心血管疾病(CVD)有很多含义。虽然心血管系统不是通常被视为一个主要目标重金属毒性、评论文章覆盖了他们的角色作为心血管毒物很少,和最关心的评论主要集中在抗氧化保护机制的失衡导致细胞氧化应激的主要影响他们的环境暴露。改变基因表达的环境影响,尤其是饮食组件在基因调控预计负责重金属毒性。
在这篇文章中,我们将简要介绍重金属体内平衡,紧随其后的是一个描述可用的证据与CVD和拟议的行动,他们的毒性作用机制可能是解释说。最后,怀疑基因之间的相互作用、营养和环境因素进行了讨论。
2。心血管疾病的患病率及其危险因素
尽管近期重大进展在心血管疾病的治疗中,它仍然是发达国家的头号死因,占每年几乎一百万人死亡(仅在美国就1]。心血管疾病也在发展中国家占死亡人数的82% (2]。每年心血管疾病的死亡率预计到2030年将达到2360万人死亡(3]。传统的心血管疾病的风险因素不占所有死亡(4]。环境、饮食和生活方式因素似乎是重要的,占最近戏剧性的变化在患病率和广泛的公共卫生意义。
现在混杂变量影响被评估为潜在的介质(即。生物因果通路),版主(即。,risk modifiers), direct causes, or otherwise parts of complex causal pathways [5]。这些途径可以包括个体层面的指标之间的联系(如年龄、性别、种族、社会经济地位);行为风险因素(例如,饮食习惯);生物因素(如遗传学);社会因素;重金属剂量(即。,both recent and cumulative); health conditions (e.g., diabetes, heart disease, and hypertension); other biological markers predictive of disease (e.g., homocysteine levels) that may be thought of as either outcomes by themselves or as intermediate pathological states that result in other conditions (e.g., renal dysfunction, cognitive declines).
心血管疾病的危险因素的光谱范围从纯粹的遗传行为和环境因素在最广泛的意义上(表1)。心血管疾病是由一种巧合不同的风险因素。后两个已经表明,行为和环境(包括营养的成分)多数心血管疾病起着关键作用。患者在发病的时候,不同的动力学,和心血管疾病的结果,表明复杂的心血管疾病的病理生理学。不同,由基因决定的脆弱的感情环境风险因素,其他器官与心血管系统的相互作用,就像免疫系统,和可能的这些风险因素之间的相互作用在一个人的这些差异的可能原因。尽管越来越了解的基因,蛋白质,信号通路,信息交互,参与心血管疾病和系统性的流程(启动、进展和结果),环境因素的相关性并不调查。
3所示。动脉粥样化形成的机制
动脉粥样化形成是一个多因子的动脉血管的病理生理过程,它的特点是发展从炎症和平滑肌细胞增殖晚期血栓性和纤维闭塞的血管。内皮细胞的功能障碍会导致一系列事件包括炎症细胞浸润,platelet-thrombus形成,受损的一氧化氮(NO)在容器内稳态和伴随细胞氧化还原状态的改变32]。氧化低密度脂蛋白颗粒很容易被巨噬细胞清道夫受体,导致泡沫细胞形成,之前动脉粥样化发展。脂质醛来源于低密度脂蛋白氧化也可以调节基因编码炎症介质的表达和粘附分子(33]。活性氧也可以作为信号分子,帮助诱导核转录因子的活性,如核转录因子(NF -κBκB)。这些转录因子的活动增加与upregulation血管粘连molecules-1 (VCAM-1) interleukin-1beta等细胞因子(il - 1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和趋化因子包括单核细胞化学引诱物蛋白(MCP) 1和白介素8 (IL)在内皮34]。很多风险因素,包括吸烟、高血压、糖尿病、高胆固醇血症,可以通过调制的炎症诱发动脉粥样化形成的潜力,内皮的氧化应激,或者没有扰动。
有几种假说来解释心血管疾病的起始。累积大量的研究证据表明,炎症在动脉粥样硬化斑块的形成中起着举足轻重的作用35]。基于当前的知识,最好的假设解释了动脉粥样硬化病理生理学是“应对损伤假说”(34]。脂质过氧化是由自由基(如超氧化物阴离子、过氧化氢和过氧化脂质),它在体内的产生主要是由于有氧代谢(36,37]。过渡金属离子,尤其是二价离子铁和铜等,可以进一步促进高活性自由基形成Fenton-type反应(38]。低密度脂蛋白氧化损伤被认为是修改的一个关键事件在动脉粥样硬化的发展,和粒子氧化低密度脂蛋白在动脉粥样硬化病变33]。尽管现有文献是有限的,有几个机制指着重金属暴露他们的硬化效应可以促进脂质过氧化反应和随后的动脉粥样硬化。
4所示。重金属的毒性作用
重金属通常定义为那些拥有一个特定的密度超过5克/厘米3如铅、汞、铝、砷、镉、镍。它们广泛分布在地球的地壳,但体内出现在非常低的浓度。他们的存在在大气中、土壤和水,甚至在痕迹,所有生物可以导致严重的问题。主要对人体健康的影响主要是通过职业暴露,环境污染,食品和积累,主要在蔬菜生长在受污染的土壤。砷和镉,汞和铅,已经被确认为重型metal-related疾病观察到的最可能原因在初级保健医学39]。接触一个重金属污染物往往伴随着接触别人。因此,期望共同相互作用可能发生在人群接触到金属的混合物。
重金属是有毒的,因为他们可能已经累积的有害影响,可能导致慢性退行性变化(40],特别是神经系统、肝脏和肾脏,而且,在某些情况下,他们也有致畸和致癌41]。一些重金属的毒性机理仍然未知,尽管酶抑制、受损的代谢,抗氧化剂和氧化应激可能起到了重要的作用。重金属产生许多不利健康的影响通过自由基的形成,导致DNA损伤,脂质过氧化反应,消耗的蛋白质巯基(如谷胱甘肽)42]。
这些金属的重要性环境健康危害是明显的事实容易,他们排名在前10对当前有毒物质与疾病登记处联合机构优先级列表的有害物质(43]。这个清单是基于物质的毒性和潜在的风险敞口从空气、水、和土壤污染。由于这些金属及其化合物的广泛使用在工业和消费产品,这些代理已经在环境中广泛传播。因为金属是不能生物降解,它们可以在环境中持续存在并产生多种负面影响。食品中重金属的最大水平一直在考虑可能的化学污染物。虽然环境受污染的食物可能含有毒素,他们也是一个非常重要的营养来源,例如ω- 3脂肪酸,预防慢性疾病,如心血管疾病。因此,尝试让人们获得有益的天然食品对健康的影响没有过度暴露于可能的污染物。评价重金属的毒性已经由几个国际组织,如疾病控制中心(CDC),世界卫生组织(世卫组织),职业安全与健康管理局(WHO-OSHA),国际化学品安全规划(WHO-IPCS),粮农组织/世卫组织联合食品添加剂专家委员会(联合),以及国际癌症研究机构(IARC)(表2)。他们中的一些人已经被列为第一类致癌物质(镉)。目前,有足够的数据来设定一个阈值以上重金属会发挥他们的负面影响。定义这个阈值可能会困难重重,因为它很可能是population-dependent由于人口摄入膳食抗氧化剂的差异或差异会防御。
5。重金属污染的潜在来源
重金属的毒性高水平的暴露是众所周知的,但目前的问题是不断接触的可能性相对较低水平的重金属可能导致慢性不良的健康影响。尽管总体减少人体接触重金属近年来,这些污染物的潜力高摄入量仍然存在在许多许多家庭和职业设置。化妆品如唇膏,眼妆,滑石粉,美白膏是重金属暴露的潜在来源(44]。铅的存在已经被报道在传统的眼部化妆品如科尔和塞尔玛(45]。指甲花,传统的植物产品应用暂时先用纹身和头发死亡,据报道,非常丰富的重金属如汞、铅(46]。其他隐藏的来源可能包括民族偏方,玩具,和某些进口糖果和香料,(47- - - - - -49]。瓶装的可能性圣水,可用朝圣者在销售,最近市场起飞的含有高浓度的砷(50]。烟草植物从土壤中吸收镉有特殊能力和积累在叶51]。吸烟香烟,水烟(水烟,水烟筒),一种广泛使用的抽烟装置在沙特阿拉伯,是一个重要的暴露途径镉(52]。
6。重金属的代谢影响
获得的知识的内稳态的重金属已经超过十年。虽然他们没有已知的代谢功能,当身体出现在他们扰乱正常的细胞过程,导致毒性的器官。他们的身体吸收相对较差,但一旦吸收慢慢排出,在体内积累导致器官损伤。因此,其毒性很大程度上是由于他们积累在生物组织,包括食品动物如鱼、牛以及人类。重金属在体内分布依赖于流通载体分子的绑定。金属硫蛋白是小蛋白富含半胱氨酸残基,占金属硫蛋白的独特性质和发挥重要作用的传播和存储在体内重金属。他们也积累在头发和指甲中(如砷、汞),既可以作为长期暴露在人口研究的指标。这些重金属从体内排泄速度缓慢,所显示的长半衰期时间(例如,半衰期的铅是27年皮质骨和松质骨16年,镉的半衰期是10 - 30年),相比之下,他们的吸收速率。
6.1。砷
摄取无机砷化合物后,吸收砷代谢主要是由肝脏和肾脏排泄的尿液接触后几天内。有机砷在鱼类也迅速吸收。无机形式相比,有机化合物在人体和更广泛的代谢更快消除尿液中只有不到5%被发现在粪便被消除。除了胃肠道、皮肤或肺部吸收,有机砷暴露物种源于人类体内甲基化的无机砷,这被认为是一种解毒机制,由于甲基化代谢物产生更少的急性毒性和活性比无机砷与组织成分。中央网站砷甲基化在人体肝脏。这些甲基化代谢物可以消除胆汁。剂量等因素,年龄,性别,吸烟只贡献最小的大型个人间砷甲基化的变化观察到人类(看过的53])。
6.2。铅
胃肠道吸收的铅对儿童(30 - 50%)高于成人(5 - 10%)。血铅吸收分布,软组织和骨头。血液中红细胞几乎绑定所有的铅(98- - - - - -99%),因此只有1- - - - - -2%的血铅存在等离子体。胃肠吸收和保留,铅摄入量的主要途径,已被证明相差很大取决于胃肠腔的化学环境,年龄,和铁商店(主题)的营养状况。某些饮食组件可能通过增加溶解度,如抗坏血酸、氨基酸、维生素D,蛋白质,脂肪和乳糖,从而提升其吸收。总铅没有反馈机制的主体内容,限制了其吸收。吸收铅主要是随着尿液排出,而粪便主要包含未被吸收的铅。calcium-like元素之一,铅钙在体内的运动在很大程度上,和钙代谢的生理监管机构通常影响铅的行为以类似的方式。虽然骨已经被认为是一个存储站点总数的90%以上的身体负担,增加骨代谢的生理(例如,怀孕或哺乳期)和病理(如骨质疏松症)条件释放从骨头。铅可以通过与钙竞争从骨remobilized运输和结合位点和释放,随着钙、骨再吸收(审核时54])。两大因素的机制进入和离开的骨头和通过这些机制类似,骨与血铅铅平衡(55]。
6.3。镉
肠道吸收速率的可能范围建立了镉在人类和3至7%被用来分配平均吸收率5%派生一个安全暴露水平(56]。然而,高镉吸收率(20 - 40%)观察年轻人为主题,考虑胆汁排泄和再吸收通过肝肠循环是最可能的可能的原因。缺铁的十二指肠铁转运蛋白调节,从而导致增加肠道吸收的膳食镉。这可能是镉的主要原因身体负担普遍高于女性(57)的铁损耗患病率高于男性。一旦吸收,热切地绑定到镉金属硫蛋白。不可逆转地积累镉在人体,特别是肾脏和肝脏。因为没有有效的排泄体内的镉机制,它是与高亲和力结合,金属硫蛋白在细胞内。镉积累主要在肝脏和肾脏和睾丸是由于这些组织合成金属硫蛋白的能力,cadmium-inducible蛋白质,保护细胞紧密绑定有毒镉离子。肾脏被视为关键器官的积累和毒性。超过三分之一的身体镉存款在肾,尤其是在较低的受试者环境暴露。到目前为止,最镉的毒性属性是特别长半衰期的人体,因此它的排泄率低(审核(30.])。
6.4。汞
饮食甲基汞从胃肠道吸收,容易进入血液,并分发给所有组织。大约5%的身体负荷发现血液中舱,在大脑中发现,约10%。95%的甲基汞在血液被绑定到红细胞留下5%出现在等离子体。不到1%的甲基汞的身体负担每天排出,主要通过粪便。在体内甲基汞主要是,如果不是全部,硫醇硫原子的配体。甲基汞是无机汞代谢消除之前通过粪便,但转换的速度缓慢(半衰期约为70 - 80天)。在肝脏和肾脏,它正迅速转化为无机汞和存储为二价汞阳离子。加之,人体无法排泄积极汞,意味着一生中继续积累在体内汞(看过的31日])。
7所示。健康有害重金属的影响
不良健康效应的严重程度与重金属的化学形态,也是时间和剂量依赖性。如前所述,重金属环境污染物和推动者的氧化应激与多种对人体健康不利的影响。人们越来越关注环境重金属的生理和行为上的影响在人类人口。人类中毒的急性和慢性影响健康和环境(表2)。尽管重金属的毒性高水平的暴露是众所周知的,今天的一个主要担忧是持续接触的可能性相对较低水平的重金属可能导致不良的健康影响。然而,它们对心血管疾病的贡献仍不完全理解。最近的研究表明,血管的影响重金属可能导致各种病理条件包括糖尿病和高血压58,59]。重金属中毒后的作用机制研究较少,仍不清楚。
7.1。砷
元素砷是一种准金属,无所不在地。人类暴露于砷通过药用、环境和职业的来源。有机和无机砷存在于各种食品,比如海洋鱼类。有机形式arsenobetaine,占总数的90%或更多砷在海洋鱼类,和arsenocholine少量。然而,无机砷的形式更有毒的有机形式。砷可以存在于四价,三价()和五价的()是主要的无机砷形式在自然水,而少量的monomethylarsonic酸(MMA)和dimethylarsinic酸(DMA)也可以。在普通人群中,主要的无机砷暴露是通过摄入金高砷饮水(60]。安全的饮用水中砷水平已经从50到10磅的降低由美国环境保护署(61年]。
慢性砷中毒似乎是一个重要的公共卫生问题在印度、孟加拉、智利、阿根廷、匈牙利、日本和中国62年]。环境和职业暴露相关的无机砷已经增加心血管死亡率(63年,64年]。砷被记录为黑脚病的主要危险因素,一个独特的周围性血管疾病中标识在台湾流行地区的慢性砷中毒。然而,其他形式的外周血管疾病已被证明是由于砷在其他的研究中从其他几个国家。
临床研究也报道其他arsenic-induced心血管效应包括高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病和中风剂量依赖性的方式(65年,66年]。先前的评论砷在心血管疾病中的作用是支持一个关联的可能性,但是证据是不足以建立一个因果关系的关系。可以建立因果推论如果数据有更强的作用在一个易感人口的子群。
安装7.1.1。流行病学证据
研究arsenic-induced心血管疾病都是职业队列研究或生态相关性研究。虽然在一般人群的流行病学研究进行了大力支持长期接触砷作为心血管疾病的独立危险因素,职业人群的研究是不确定的67年]。方法论的问题可能会限制这种关系的因果解释。职业研究可能受到偏见造成的健康工人效应,这可能低估了arsenic-related风险因为重病通常被排除在就业,多接触各种化学品,相关性研究生态谬误的问题。nonoccupational研究的局限性包括潜在参与者的数量,准确诊断心血管的端点,暴露的异质性资源,有限的接触范围,可能是一个挑战流行病学研究有一个有效的长期接触措施,和个人间变异的心血管效应砷暴露。
然而剂量反应关系和生物合理性协会表明慢性砷中毒是一个独立的危险因素对动脉粥样硬化(27]。一些流行病学研究协会在美国报道与心血管端点在低到中度慢性砷暴露水平在饮用水68年,69年]。发现缺血性心脏病的患病率更高主题累积砷暴露的饮用水,这是用作长期接触剂量的标志,与对照组相比,多元调整后(66年]。同样,更高的发现高血压患病率在流行地区居民在孟加拉国的慢性arsenicism相比与nonendemic地区(70年]。从饮用水无机砷暴露,但不是累积砷暴露,也增加患2型糖尿病的风险(71年]。虽然高血压和糖尿病可能部分解释与砷暴露相关的心血管疾病的风险更高,砷的动脉粥样硬化效应是独立的,因为这样一个协会持续甚至在控制了这两个因素的混杂效应。然而,校正混杂因素的流行病学研究极具挑战性和不太可能完全占他们的潜在影响。生态研究中,进行arseniasis-endemic台湾西南地区报道年龄调整死亡率增加缺血性心脏病与居民nonendemic地区(64年]。在智利,急性心肌梗死死亡率增加以下一段高暴露在饮用水中砷和砷修复后减少实现(72年]。同样在台湾西南部,缺血性心脏病的死亡率下降后停止消费的高砷井水(73年]。然而,研究结果在流行地区长期慢性砷暴露可能会限制其他人群的适用性,尤其是砷水平较低的风险。
除了少数使用未来的后续设计的研究,大多数都是观察和横断面上。然而,大多数现有的流行病学研究进行了与高水平的砷暴露人群,并对慢性低水平砷暴露之间的关系通过饮用水和心血管疾病(74年]。此外,饮用水资源的异构性和有限的接触范围一起构成挑战的流行病学研究进行与低到中度砷暴露水平在其他领域相关的对世界的大部分地区,长期有效的砷暴露在个体层面的措施。
7.1.2。的作用机制
建议的砷对其毒性作用机制是通过抑制细胞呼吸的障碍的一些碳水化合物酶(即。、糖质新生和糖酵解途径)以及氧化磷酸化的解偶联(75年]。这也许可以解释急性砷暴露和糖尿病风险之间的联系通过影响基因转录因子的表达相关的胰岛素途径,如胰岛素上游因子1 (IUF-1)在胰腺细胞或过氧物酶体proliferative-activated受体γ(PPARγ在preadipocytes)。砷可以通过其他机制也影响糖尿病的发展,包括氧化应激,炎症,或细胞凋亡,非特异性机制已经与2型糖尿病的发病机制76年]。未来的研究应该评估这些机制是否调解砷在糖尿病发展的作用。
其他研究表明,氧化应激参与砷暴露的致病效应(77年]。可用数据表明基于一系列的重要的砷作用效果与氧化应激和血管炎症。从机械的研究发现在动物/实验研究表明砷导致血管炎症组织和激活氧化信号。趋化因子和促炎细胞因子的表达单核细胞MCP-1和il - 6的亚砷酸钠诱导体外血管病变(78年]。这些观察是一致的研究说明增加循环淋巴细胞MCP-1 mRNA的表达和等离子MCP-1浓度在人类暴露于砷(79年]。最近的研究还表明,发生颈动脉粥样硬化患者罹ApoE基因型和MCP1当暴露于高饮用水中砷(80年]。
实验研究表明,砷会增加活性氧的生产(81年]。增加了血管壁的砷积累和增加动脉粥样硬化病变形成观察主动脉的女性ApoE-knockout老鼠给饮用水含有高浓度的亚砷酸钠不增加血浆胆固醇。描述这些病变说明增加巨噬细胞积累和纤维化arsenic-exposed小鼠相比终止控制(82年]。然而,很少有人了解低水平的砷的生化机制发挥其proatherogenic效果。
氧化应激已经与动脉粥样硬化的病理生理学34]。arsenic-induced动脉粥样硬化的炎症过程可能参与积极的联系如图所示的血砷等离子体水平的活性氧化剂(过氧化物()和过氧化氢(H2O2))和消极的协会与抗氧化能力83年]。Arsenic-induced氧化剂、过氧化物和过氧化氢与体外研究[77年]。几个涉及炎症细胞因子和生长因子是调节人增加砷暴露(79年]。在个人arsenic-related皮肤损伤在孟加拉国、等离子体水平的系统性炎症和内皮功能障碍标记(如sICAM-1和sVCAM-1)与血清砷浓度呈正相关(84年]。标记的系统性炎症和内皮功能障碍被认为是预测心血管疾病(85年]。因此,建议一个可能的机制长期砷暴露可能会影响心血管疾病的发展。因此早期吸收无机砷的生物效应的生物标志物可能包括血液水平的活性氧化剂和抗氧化能力,炎症分子和细胞遗传学变化。
氧化脂质存在于动脉粥样化形成的各个阶段,并产生一些生物活性分子(如过氧化物和isoprostanes),其中醛(丙二醛和4-hydroxy-trans-2-nonenal)是主要的终端产品(86年]。增加等离子体水平的自由脂肪醛和积累的增加蛋白加合物在动脉粥样硬化病变检测实验动物(87年]。因为脂肪醛高活性和可以增加单核细胞粘附,细胞因子的生产,通过清道夫受体和脂质吸收,可想而知,过度生成醛或减少解毒在砷暴露加剧动脉粥样硬化病变的形成(88年]。
7.1.3。结合Gene-Environmental-Nutrient交互
动脉硬化可能发生慢性砷中毒后无论传统冠心病危险因素(89年]。然而,人们不会认为每个arsenic-exposed个人发展心血管疾病。这意味着其他因素可能会影响arsenic-induced CVD的开发和发展。迄今为止,流行病学文献表明,砷暴露的心血管效应是由营养因素修改,遗传学,和砷代谢能力。这些研究有临床意义的管理和预防arsenic-induced心血管疾病。众所周知,基因和获得的易感性可能修改arsenic-induced心血管疾病的风险90年]。
似是而非的砷对心血管疾病的影响的机制包括氧化应激如前所解释说,抗氧化剂谷胱甘肽还原酶等酶抑制谷胱甘肽S-transferase,谷胱甘肽过氧化物酶,和改变的基因调控,这可能涉及内生防御砷的影响。谷胱甘肽S转移酶(消费税)酶超家族,是重要的排毒反应的异型生物质的代谢和细胞抗氧化防御机制中起着重要作用[91年]。谷胱甘肽,也被认为是一个必要的组件砷代谢可能在最初的减少砷酸亚砷酸盐,在随后的氧化甲基化。在一个大型研究与低浓度接触台湾东北部,颈动脉粥样硬化的发病率显著相关的遗传多态性销售税;P1和p53 [92年]。氧化应激诱导的砷可能会影响基因表达、炎症反应和内皮不稳态(93年],它扮演着重要的角色在维持血管张力94年]。怀疑是一个因果关系的研究对人类arsenic-associated动脉粥样硬化相关基因表达在台湾流行地区的居民之一。在基因表达显著差异,编码等几个涉及炎症细胞因子和生长因子il - 1β发现,il - 6和基质金属蛋白酶1,组间不同长期暴露水平砷(79年]。在一项小型研究high-exposed区域的居民在台湾,为抗氧化酶基因编码,像NOS3内皮一氧化氮合酶的基因;SOD2、锰超氧化物歧化酶的基因和CYBA,第22位phox的基因(关键酶超氧化物生产和一个重要的组成部分,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)],被发现与高血压的风险显著相关(95年]。
几个营养因素进行调查与砷相关的心血管效应。硒是一种营养微量元素,被称为拮抗剂砷毒性(96年]。也是预防氧化应激、硒补充剂被发现有效的治疗慢性砷中毒,慢性砷中毒流行情况(在中国97年]。与此一致的是,一些膳食不足被发现与砷交互。例如,贫穷已经提出膳食硒和锌作为砷毒性的潜在因素在台湾和孟加拉国,全球著名的地区为他们减少硒和锌状态(98年]。
低血清胡萝卜素水平一直怀疑增加对心血管的影响砷暴露在台湾西南部村庄的居民慢性砷暴露(99年]。然而,保护行动的潜在机制仍有待研究。砷的健康影响纵向研究(治愈)在孟加拉国,低级砷暴露对血压的影响被发现高度相关,在较低的人更明显其他微量元素摄入与已知抗氧化作用[One hundred.]。砷暴露的水平的B族维生素和叶酸摄入不足可能会影响血压的形成通过其影响S-adenosylhomocysteine和同型半胱氨酸。历史上,砷的甲基化被认为是一个发生在肝脏解毒途径(101年)和需要转换S-adenosylmethionine S-adenosylhomocysteine,后来形式同型半胱氨酸,这需要足够的维生素B2、B6, B12,和叶酸在体内代谢。半胱氨酸,一种新颖的心血管风险因素(102年),与高血压有关103年]。因此砷可能导致同型半胱氨酸水平的增加消费S-adenosylmethionine池,从而提高后续心血管风险。
不过,可想而知认为台湾和孟加拉国的结果可能并不适用于其他人群由于一些潜在原因喜欢变化在砷代谢基因多态性的分布或响应(104年),不同的砷物种种群被暴露或其他coexposures [105年]。
7.2。铅
铅暴露评估都是基于它对食物的摄入量,水或空气。可能的途径对铅暴露吸入和吞咽。污染食品的四个主要来源是土壤、工业污染、农业技术和食品加工。在世界范围内,有六个来源,占大多数情况下的铅暴露:汽油添加剂,食物可以焊接,含铅油漆、陶瓷釉料、饮用水管道系统,和偏方106年]。根据源,浓度和生物利用度的铅由物理和化学形式的领导,每个源的相对贡献可能相差很大。尽管重要措施在许多国家实施减少环境铅暴露如无铅汽油的使用,除铅油漆,焊接的罐头食品,和釉面陶瓷用于存储和准备食物,这仍然是一个主要的环境卫生问题在特定社区和有针对性的高危人群。
虽然血铅的WHO-OSHA工人的安全标准建立了40g / dL,铅暴露的安全水平尚未定义,健康风险导致被发现在低剂量。CDC声明关于铅中毒儿童血铅水平升高,重新定义≥10g / dL和一套新的治疗指南推荐的铅水平≥15g / dL (107年]。然而,有人建议,儿童血液水平升高的标准太高了在成人基于实质性证据(108年]。
有一个巨大的公共卫生关注环境铅暴露对心血管的影响结果(109年),尤其是慢性低水平铅暴露的作用在心血管疾病的发病机制110年]。以人群为基础的研究引起的心血管效应主要集中在与高血压、心血管疾病发病率和死亡率的主要风险因素(111年]。血铅和血压之间的关系已经被审查和报告是统计学意义(112年]。然而,这一荟萃分析的主要缺点是包含铅暴露对象的职业和非职业化的来源。在其他心血管事件包括,冠心病,中风,和外周动脉疾病,被发现与铅暴露有关,在心血管疾病的确切作用还不完全理解(25]。
7.2.1。流行病学证据
导致中毒已经被证明可以促进动脉粥样硬化在实验动物113年]。在一些物种实验研究结果表明,铅的行为在心血管系统中的多个站点114年]。根据铅暴露的大小和持续时间,心脏和血管并发症可能危及生命。也有迹象表明,慢性铅暴露可能影响系统脂质代谢(113年]。当前证据lead-induced氧化应激已经主要是基于体外实验(115年]或动物研究[116年]。慢性接触也一直与动脉粥样硬化和心血管死亡率增加在人117年]。几个流行病学研究工人的职业接触铅报道高铅暴露和氧化应激标记之间的关联118年]。最近的流行病学研究报道,低水平铅暴露与等疾病预后分级协会高血压和外周动脉疾病(119年- - - - - -121年]。虽然这些疾病包括氧化应激的组件,氧化应激的相关性与低级lead-related疾病暴露被批评因为机械的研究一直在进行水平不是一般普通人群中观察到。血铅水平和高血压之间的联系仍然受到争议。然而,铅被假定为是导致高血压通过诱导αadrenoceptor-mediated血管收缩(122年]。肾素和血管紧张素产量的增加,由于铅的肾毒性,可能也是一个因素导致高血压(123年]。Lead-mediated受损血管舒缩性语气,由于没有生物利用度降低,可能导致高血压和动脉粥样硬化。钙代谢紊乱,尤其是它的作用在调节血压控制血管张力,一直怀疑的可能的作用机制。此外,从临床研究累积证据血铅水平和心血管疾病之间的关系产生了相互矛盾的结果(120年,124年,125年]。发现可能是由于缺乏一致性差异研究人群在接触/毒性动力学因素(例如,剂量、时间),在模式的环境特征(如coexposures、发病率、发展支持,评估设置),遗传特性的分布影响铅代谢和种族背景或卫生工作者的效果(126年,127年]。方法论的局限对流行病学研究的有效性是一个伟大的威胁,例如,错误分类的接触和/或可能发生结果并进一步导致低估协会的领导和心血管终点。
因此,这些研究的结果应该被认为是它的上下文中可能限制等,依赖一个单一的测量,使用不同的风险措施,或残余混杂铅暴露的社会人口因素。健康的工人效应也可能导致低估或无效心血管疾病的风险评估。
7.2.2。的作用机制
急性铅暴露报道影响心脏功能,和慢性铅暴露可以影响心脏的电气和机械活动,改变血管平滑肌功能实验动物(128年]。许多研究把重点放在了metal-induced毒性和致癌性,强调他们的角色在一代的活性氧和氮物种在生物系统。Metal-mediated自由基的形成可能提高脂质过氧化作用和钙和巯基体内平衡的变化。通过促进活性氧的生产、铅可能触发的循环氧化应激和炎症在目标组织(129年]。消耗细胞的主要含巯基的储备似乎是一个重要的间接诱导的氧化应激机制redox-inactive金属(130年]。
铅暴露的确切机制解释高血压的影响是未知的。然而,逆相关性估计肾小球滤过率和血铅水平低于5g / dL已经观察到在普通人群的研究(108年),这表明lead-induced减少高血压肾功能可能发挥重要作用。其他潜在的机制包括增强氧化应激在lead-induced高血压的发病机制131年]。虽然高血压和肾功能受损提出调解机制导致临床心血管的影响结果,其他机制可能参与其中。
正如前面提到的,心血管疾病进展和结果在某种程度上依赖于炎症的存在(34]。增加炎症标记物的表达和生产与铅暴露也被发现在人类132年]。尽管这些发现可能的氧化应激参与铅毒性的病理生理学,目前还不清楚是否这些改变氧化损伤的原因或结果。
各种体外和体内的研究探讨慢性低水平铅暴露的潜在机制可以提高动脉压力,从而心血管疾病的发展。这些研究已经确定的参与氧化应激和炎症(133年),通过促进内皮功能障碍(134年),促进血管平滑肌细胞增殖和转换(135年),损害不稳态(136年]。没有在血管壁中扮演多个生理角色包括endothelium-mediated血管舒张,抑制血小板激活和平滑肌细胞的迁移和增殖,并通过NF -抑制促炎介质的κB失活(32]。没有生物利用度下降可能是由于抑制内皮没有合酶(以挪士)表达,缺乏底物或以挪士辅助因子,改变细胞信号,以挪士是不适当的激活,,最后,通过交互与活性氧(没有失活)。此外,抗氧化剂和维生素E治疗和抗坏血酸的补充提高可用性与lead-induced高血压老鼠而不影响血压或组织硝基酪氨酸(没有氧化的一个标志)在控制大鼠(137年]。这些研究结果支持了这样的观点,即接触铅会导致功能没有缺陷,在一定程度上由活性氧介导没有失活。鉴于NF的至关重要的作用κB在动脉粥样化形成的许多方面,铅暴露他们的激活可能参与高血压的发展(138年]。
实验研究表明合理的机制,导致导致血管阻力的变化导致钙代谢紊乱和高血压,尤其是它的作用在调节血压控制血管张力的139年]。已经表明,铅可以为运输与钙通道和泵参与运动的离子在细胞膜和细胞质之间,内质网,线粒体,从而导致胞质钙离子变化,参与调节血管张力和血管平滑肌收缩140年]。此外,铅会影响血管平滑肌收缩的calcium-mediated控制通过作为替代calcium-dependent信号通路中的钙与钙调蛋白交互和calcium-dependent钾离子通道(141年]。不受控制的从线粒体释放钙离子据报道发生在氧化应激,条件之间的不平衡造成的生产自由基和细胞抗氧化防御系统的反作用(142年]。铅也可能增加儿茶酚胺加压反应,这可能是导致的结果影响胞间信使蛋白激酶C及其在平滑肌收缩作用(143年]。
7.2.3。结合Gene-Environmental-Nutrient交互
铅诱发氧化应激的确切机制还没有完全理解。然而,至少在某些情况下(例如)包括遗传易感性、营养的影响,和环境coexposure预计进行交互,因此有关,试图解释这样的机制(s) lead-induced毒性。
营养是一个重要的易感性因素表明患有营养不良(尤其敏感144年]。营养因素常被视为重要的修饰符的代谢和毒性的铅145年]。这可以解释为lead-induced氧化应激的效果增强由lead-induced抑制几种抗氧化系统。证实了这个假设的研究显示广泛的活性氧积累(如标记没有氧化)在肾,未经处理的老鼠的大脑,和心血管组织与lead-induced高血压及其逆转通过抗氧化治疗使用高剂量的维生素E和维生素C (137年]。必不可少的元素,如钙、锌、铁、硒、和抗氧化维生素来抵消铅的毒性作用[146年]。高铅的联合效应和低抗氧化剂微量营养素水平应考虑修改因子在动脉粥样硬化,和他们的角色在决定风险应该调查。这些营养事实表明一个新颖的方法来治疗策略环境铅毒性微量元素建立。
某些基因多态性可能导致不同程度的易感性的副作用导致环境暴露。更好地理解影响易感性的遗传因素lead-induced中毒可能有重大的公共卫生干预活动的重要性147年]。因此合理推测遗传性格可能导致铅中毒易感性的差异之间的人口。研究人员已经确定了少量的基因诱导易受环境毒物,和兴趣了。三个多态基因已经被鉴定,可以影响铅的毒性动力学和生物体内积累在人类中,6-aminolevulinic酸脱水酶ALAD基因,维生素D受体(VDR)基因,和血色沉着病(HFE)基因。
铅毒性的最重要机制之一是对血红素生物合成途径酶的抑制作用;ALAD和亚铁螯合酶。ALAD基因的多态性与铅的积累和分布有关的血液、骨骼和内脏器官。铅结合酶的巯基,通常结合锌、防止绑定aminolevulinic酸(ALA),正常的衬底。ALAD活动作为一个敏感的铅的检测中毒的标志(148年]。与此同时,阿拉巴马州在血液和尿液中积累并且可能导致lead-induced毒性到大脑。已经使用的尿排泄水平作为早期的铅暴露的生物标志物(149年]。
1α25 (0 h)2D3(骨化三醇),循环血液中维生素D,钙的吸收。结合船舶在肠、肾脏和骨骼。VDR基因已经与血清骨化三醇含量的控制,一般调节钙的吸收,可以反过来影响铅水平。高亲和性VDR似乎激活基因编码calbindin-D等钙结合蛋白,参与肠道钙运输。因为他们相似的生化性质的二价阳离子,钙和领导经常影响calcium-dependent系统的正常功能(150年]。这些数据表明,钙和铅通过肠道协同转运进入血液,并从那里两种金属可能codistributed富含钙的组织如骨骼(151年]。此外,铅毒性可能损害肾脏骨化三醇激素合成,因此干扰钙的吸收(152年]。总之,这些数据显示,领导之间的相互作用,钙和骨化三醇是复杂和诱导修改的矿物质和维生素水平。
血色沉着病是遗传形式的铁负荷的病人缺乏功能性HFE蛋白质参与铁稳态由于HFE基因的突变,也可能影响铅的吸收153年]。至少两种机制对铅的吸收增加血色沉着病基因携带者已经假定。HFE蛋白质与转铁蛋白受体结合,降低其能力与转铁蛋白结合,从而减少铁在肠道的吸收154年]。与我们一致,取得了一个重要协会之间缺铁和铅的吸收,从而增加毒性(144年]。HFE蛋白也可能影响其他金属转运蛋白的表达,如二价金属转运蛋白在肠道,修改其他金属的吸收除铁(155年]。这是铁状态影响铅毒性的令人信服的数据。
因此,多态基因的表达率的差异以应对营养影响他们的活动是高度提示性并非结论性的在考虑环境与遗传和营养元素。
7.3。镉
镉是一种广泛的有毒金属污染许多地区,自然或因为工业使用地区的比利时、瑞典、英国、日本和中国。曝光模式是通过摄入受污染的食物(如蔬菜、谷物、器官肉类,和甲壳类动物),饮用水,或通过吸入被污染的空气或职业的行业。镉在烟草烟雾进一步有助于人类接触的烟叶积累镉的方式类似于某些植物的食物。吸烟者有大约两倍的镉的身体负担的非吸烟者(156年]。
不管的接触途径,是有效地保留在生物,没有积累镉在生活。除了其累积特性,也是一种剧毒金属镉,可以破坏生物系统,通常在剂量远低于大多数有毒金属。欧洲风险评估报告提出,镉有害的影响可能出现在低至0.5水平g / g肌酐从最近的欧洲研究(基于数据157年]。
安全饮食镉暴露阈值水平一直低于2.5克/公斤体重/周(158年]。此外,注意到子组的人口,如素食者、女性生殖阶段的生活,吸烟,人们生活在高度污染的地区可能超过相当每周摄入约2倍。
慢性镉暴露与高血压和糖尿病(24,159年]。然而,确切的镉对心血管系统的影响仍然是有争议的。更重要的是,这些数据表明,镉可能对心血管系统造成的影响,以极低的辐射水平。体外研究数据显示,低剂量镉水平(远低于毒性浓度)可能导致血管壁病理生理变化的起始160年]。
几个重要的评论已经概述了镉在人的心血管效应。前瞻性研究的证据揭示了潜在的因果关系的血镉和血压之间的关系而不是尿镉和高血压161年]。尿镉水平和血压之间的反比关系被报道在另一个荟萃分析(24]。这些矛盾关系是明显的在高和低的人群,因此矛盾早些时候假设这个逆协会只反映了较高的镉暴露。共同所有这些研究,从而限制这个荟萃分析结果并不是始终在研究定义;因此,缺乏协会可能反映结果误分类。
7.3.1。流行病学证据
镉的心血管效应曾被观察到在体外研究和实验动物模型(162年,163年]。男性心血管死亡率增加记录生活地区的潜力增加镉暴露,从而表明镉是至少一个疾病因素如果不是一个诱发因素(57]。
流行病学研究协会的环境镉接触与血压结束点不一致。在流行病学研究差异可能是由于一些研究优势包括前瞻性设计(164年)、血压值条目作为连续变量,以避免误分类结果偏差(165年),而其他的研究中,然而,已经被小样本大小有限,缺乏对潜在的混杂因素的调整,缺乏标准化的血压测量161年]。样本选择的考虑和暴露测量误差是另外的限制在这些研究[166年]。
镉暴露也强化一些糖尿病并发症相关的肾小管和肾小球功能。流行病学证据显示更高的敏感性与糖尿病人开发镉诱导肾脏功能障碍(167年]。研究数据来自国家健康与营养考试调查(NHANES)公布重大关联高尿镉水平和空腹血糖水平以剂量依赖的方式,以及更多的易感性之间的糖尿病受试者cadmium-induced肾的影响(168年]。因此,表明镉可能导致人类的前驱糖尿病和糖尿病。相反,不存在协议的临床意义和predictivity尿镉水平作为代理的标志主体内容和肾功能障碍的管状生物标志物。
“全国健康和营养检查调查”数据报道,外周动脉疾病可能与血液和尿镉,从而表明镉参与动脉功能障碍(58]。不同镉生物标志物可能提供不同的信息暴露的时间和来源。然而,这些生物标记物的使用不一致的在流行病学研究。一般来说,尿镉水平反映了身体负担较低的人之间在长期接触,nonoccupational曝光,和血镉、一半- - - - - -3的生活- - - - - -4个月,最近曝光的被认为是一个指标(56]。另外,尿和血镉有时被认为是持续和长期接触镉的生物标记物,分别为(156年]。
镉可能发挥其不利的通过促进动脉粥样硬化和心血管效应诱导不利心脏功能和代谢变化169年]。最近血镉水平与心肌梗死(独立相关170年)和早期动脉粥样硬化血管壁增厚,估计intimamedia厚度比(171年]。相比之下之间没有相关性观察血镉和动脉功能的措施(172年]。流行病学研究没有坚定地建立一个由于干扰镉和心血管疾病之间的联系,例如,coexposure其他重金属,unadjusting抽烟的习惯。此外,之间的分歧暴露研究可能归因于不同暴露措施的使用有不同的病理生理意义的血液和尿镉。
7.3.2。的作用机制
它一直猜测镉可能导致心血管疾病的发病机制通过拟议的机制,如部分为钙通道激动,直接血管收缩的作用,抑制血管扩张的物质,如没有(173年]。确切的机制镉影响心血管系统尚不清楚,尽管实验研究提出了一些合理的可能性(174年]。因为镉水平用于实验模型远高于一般人群接触,这些机制的相关性心血管疾病的发病机制尚不明确。镉毒性的主要机制是影响细胞已被归因于氧化应激促进行动,镉作为体内观察到(162年),最重要的是,谷胱甘肽的耗竭和变更的含巯基的体内平衡(42),从而间接提高氧化应激和脂质过氧化作用[175年]。然而,其他研究的结果是不确定的支持直接影响镉(171年]。一直认为,原因是镉的浓度,以及upregulation内皮细胞的抗氧化防御应对镉可以定义在内皮细胞活性氧的存在176年]。
主要通过呼吸道和消化道吸收镉和慢性接触的条件下;镉是血液中运输主要有界金属硫蛋白。金属硫蛋白是沉重的金属结合蛋白,可以防止重金属毒性和氧化应激。血管壁已被证明是一个目标器官镉淀积(177年]。然而,其他重要问题尚未完全了解,像镉被细胞的形式(即。,free ion or protein bound), their expected amounts in circulation, and the precise uptake route of cadmium by the cells. Albeit, several ion channels and transporters have been described to transport cadmium across the plasma membrane, for example, calcium-channels [178年),等离子体膜相关DMT-1 [179年];目前尚不清楚这些机制也活跃在内皮细胞。
除了直接吸收的镉通过内吞作用进入细胞的血管壁,镉也可能被免疫系统的细胞,可能通过渗透进入血管壁的血管壁,例如,通过cadmium-laden单核细胞(180年]。考虑到关键作用的单核细胞/巨噬细胞transdifferentiate成泡沫细胞和坏死内皮功能障碍的泡沫细胞死亡在许多方面,他们的过度生产,镉在启动中扮演着主要的角色,促进动脉粥样硬化。镉的吸收也可能发生通过破坏血管内皮的完整性和后续cadmium-mediated内皮细胞死亡。通常形成内皮细胞之间的差距,使镉从血液扩散到内侧层(59]。血管壁细胞似乎允许足够的运输镉在内皮和有能力留住大量的镉主要在平滑肌细胞(177年]。对平滑肌细胞的影响包括与离子稳态的交互和Ca2 +通量,细胞毒性效应,而且刺激平滑肌细胞增殖在低浓度镉(181年),因此,允许后续脂质堆积在血管壁和修改的血脂水平向更粥样硬化状态(34]。充足的证据却将由镉诱导内皮细胞死亡,被认为是基本atherosclerosis-promoting属性的镉(59]。然而,数据模式的细胞死亡是矛盾的。Cadmium-induced内皮细胞坏死,除了损害血管内皮的完整性,也有助于血管炎症。
7.3.3。结合Gene-Environmental-Nutrient交互
有证据表明对镉的营养影响肠道吸收的速度(即)增加镉如果营养摄入的钙、铁、锌或很低(182年]。此外,镉暴露干扰其他金属的内稳态,相反地,镉效果依赖于身体状态对一些基本金属(183年]。镉是通过传输机制为基本开发的金属,最有可能的一个二价阳离子:锌(锌2 +)、铁(Fe2 +)、锰(Mn2 +(Ca)和钙2 +)。它遵循镉毒性的机制必须考虑对系统调节体内这些金属营业额的不同方面。考虑到镉金属网站的替换金属离子进行体外只和缺乏数据展示这样的事情在体内,应该小心解释镉毒性数据之前用一个简单的分子的解释。然而,更换其他金属镉在细胞蛋白质发生金属硫蛋白(184年]。
此外,金属硫蛋白可能,除了绑定和镉离子,从而使得主要部分,也是一个常数级别的胞内自由镉离子来源(59]。另一方面,最近的流行病学研究表明抗氧化剂财产的保护作用的锌对镉毒性可能由金属硫蛋白刺激(171年]。到目前为止,对氧化镉锌相互作用机制及其影响地位来源于体外研究和有限的人体研究[185年]。各种不同剂量、剂量率、元素管理模式和接触长度的镉和锌常常产生了矛盾的结果。
镉中毒导致的诱导金属硫蛋白基因转录和金属硫蛋白产量的增加186年]。镉也会影响多个基因参与应激反应污染物或有毒代理人,如热休克蛋白是高度与心血管病理生理学(187年]。许多参与细胞周期调控的基因过表达后接触镉,和许多蛋白质调节;例如镉刺激ICAM-1[的表达188年]。
镉影响细胞周期进展,增殖,分化,DNA复制和修复以及凋亡通路(147年,158年]。除了作为一个发电机的活性氧,参与DNA损伤的发生、镉也可能降低细胞抗氧化剂水平(189年]。几个抗氧化蛋白的减少活动(过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶、总谷胱甘肽),由镉、可能会导致细胞内活性氧的积累(190年]。间接的,这种生产过剩的氧化剂分子可能还负责生成异常或错误折叠的蛋白质和脂质过氧化作用191年]。
7.4。汞
汞是一种环境污染物,提出供水系统在低水平(湖泊、河流、海洋等)但bioconcentrate水生食物链,在一些鱼类(特别是富含脂肪的鱼类中),也可以包含其他环境污染物如多氯联苯、二恶英。水星的全球循环始于水银蒸汽的蒸发到大气中。更担心挥发汞的释放将成为当地汞循环的一部分,repollute环境,环境空气。汞存在三种形式:元素或金属汞、无机汞化合物和有机汞。用于玻璃温度计作为元素汞和银汞合金填充物的无机汞化合物。有机汞主要发现在鱼像氯化乙基甲基汞和在某些疫苗(硫柳汞)。
美国环境保护署的推荐安全的日常摄入量减少了甲基汞从0.5到0.1(克/公斤体重192年]。没有可用的报告为当地水域,美国环境保护署和美国食品和药物管理局还发布了建议鱼的消费量在育龄妇女和儿童基于甲基汞含量;常吃鱼类和贝类汞含量较低的应限于每周两餐。
近年来,更多的关注已经被甲基汞暴露给其他健康的影响,从芬兰流行病学调查结果后,确认高汞含量的头发是增加发展的动脉粥样硬化和心血管疾病的风险193年]。值得注意的是这些负面影响CVD曾被观察到在甲基汞水平远低于那些与神经毒性有关。
7.4.1。流行病学证据
汞暴露已经被证明可以促进动脉粥样硬化在体内和体外194年,195年]。汞的潜在危害心血管疾病首次观察到的Kuopio缺血性心脏病风险因素(KIHD)研究对象26]。一些后续研究队列KIHD研究证实他们的观察196年,197年]。同意KIHD研究结果,建议在欧洲多中心病例对照研究抗氧化剂,心肌梗死和癌症的乳房(EURAMIC)研究中,汞含量高会降低鱼的消费量在心血管健康的有益作用[198年]。同样,在卫生保健随访研究(HPFS分区),增加心血管风险后汞暴露在牙医,他有一个职业性暴露于汞蒸气通过汞合金,符合的结果KIHD EURAMIC研究[199年]。然而,这些研究结果不支持的在瑞典进行的前瞻性研究(200年]。与以往的研究不同的是,这个群体包括妇女和汞含量太低,和汞可能过于狭窄的范围施加足够的统计能力检测一个协会。明显差异可以归因于在流行病学研究方法论的限制非常常见。在许多研究中,有不确定性量化,结果确定(例如,错误分类的偏见),和缺乏信息暴露于其他金属和传统危险因素的干扰。
当前角色的不确定性的汞在高血压和糖尿病的发展可能是由于有限的可用数据201年,202年),和其他缺点如研究设计上的差异或暴露评估,缺乏敏感的生物标志物,以及缺乏标准的高血压和糖尿病的评估标准。
7.4.2。的作用机制
Mercury-induced氧化损伤已观察到体内和体外,包括心肌组织。水银施加其心血管影响的机制尚未完全了解。然而,暴露于汞可导致氧化应激诱导(203年)、巯基组损耗(204年),改变线粒体功能,细胞凋亡(205年]。
Mercury-induced氧化还原失衡可能是由于活性氧生成增加或减少的抗氧化剂防御能力。这是由观察抗氧化剂,酶和非酶的,可以防止甲基汞的毒性194年]。然而,大多数信息是目前来自动物实验模型,从而对人类消费混合饮食只能投机。
汞可以绑定与thiol-containing化合物形成复合物,从而针对蛋白质如谷胱甘肽(206年],它发挥了至关重要的作用从氧化副产品再生维生素C和E。此外,glutathione-mercury复合物似乎汞是运输的主要形式和消除身体,进一步降低细胞抵抗氧化。此外,其高度的亲和力硫醇团体和硒结合形成一种不溶性复杂的能力可以减少抗氧化防御系统,促进自由基的压力和脂质过氧化作用在人体26]。这种汞和硒可能代表一种机制之间的相互作用通过水星会增加心血管疾病的风险,比如硒的生物利用度或减少损害谷胱甘肽过氧化物酶的活性。预计相反,相互交互,也就是说,高硒水平可以防止过量的汞。然而,目前,从人类研究很少有证据支持的假设。
已经表明,水星改变线粒体内膜的结构完整性,导致失去正常的阳离子选择性[194年]。
其他可能的机制,汞可以促进脂质过氧化反应和随后的动脉粥样硬化是通过抑制NF -的激活κb .汞可以绑定到巯基组出现在NF -κB,从而损害NF -的激活κB和减弱对基因表达的影响207年]。水星也已在体外抑制生产研究通过抑制NF -κB通路,这样,灭活的表达诱导一氧化氮合酶(间接宾语)基因(208年]。伊诺催化生产没有,一个重要的角色在维护血管调节和免疫系统94年]。有证据表明从体外研究汞可以诱导血小板聚集的变化通过绑定到巯基共同出现在血小板膜(209年]。然而,CVD-related内皮中的汞的确切作用,炎症和免疫功能需要进一步调查。
7.4.3。结合Gene-Environmental-Nutrient交互
水星的心血管效应在低暴露水平仍然受到争议。在有限的理解汞毒性的机制210年)、营养考虑可能经常并发或者可能是添加剂的遗传倾向暴露于汞(211年]。然而,更多的关注是由于汞保留由不同器官在努力解释营养汞相互作用[212年]。
即使有足够的证据在食品与水星在生理代谢水平,不太确定是营养物质可能会影响生物利用度的影响,toxicodynamics,和运输靶器官和影响免疫、生物化学、细胞学的功能对汞的反应。
食品,如鱼已经涉及汞代谢的改变。大量营养素的摄入量,如脂肪摄入,饮食之间的正相关关系观察水星和低密度脂蛋白胆固醇(213年]。不饱和脂肪酸也与汞暴露人群中经常食用海鲜和鱼198年]。然而,证据保护或敌对的影响往往是复杂和高度依赖于代谢条件。研究营养素对汞的影响新陈代谢有望阐明可能不同的营养,因为他们之间的相互作用可以调节汞代谢的毒性动力学和动力学(214年]。
微量元素可能修改汞毒性由于他们的抗氧化性能。据说某些植物化学物质中发现饮食防止甲基汞毒性(215年]。等角色是受争议的一些抗氧化剂被发现加强汞毒性体外(216年]。它仍然是未知的,如果这些影响抗氧化/助氧化剂活动或其他相关方面的汞的新陈代谢。的微量元素,硒,因为在动物实验中,观察到的保护作用受到了最多的关注作为一个潜在的保护者在人群食用海鲜(对甲基汞的毒性217年]。汞具有高度的亲和力硒,它容易结合硒汞硒化形成不溶性复合物(218年]。通过这种互动,汞可以减少硒的生物利用度和损害谷胱甘肽过氧化物酶的活性,从而促进脂质过氧化和,随后,动脉粥样硬化。尽管如此,高汞和低硒的组合与更高的心血管疾病风险[无关199年]。这些观察结果可能是由于分层分析的有限数量的科目。
环境因素诱发的基因调控机制的变化以及饮食交互可能会加剧汞中毒。金属硫蛋白的蛋白质,富含巯基的团体,帮助清除和减少汞的毒性作用。金属硫蛋白诱导不仅与汞等其他金属镉、锌和铜(219年]。汞的毒性作用也引起许多压力包括热休克蛋白质和蛋白质glucose-regulated蛋白质也被卷入心血管病理生理学(220年]。
8。结论
有害的重金属对心血管系统的影响已经没有那么明确。潜在proatherogenic效果即使温和相对于其他传统的风险因素会显著影响敏感的人群。然而,一些问题需要考虑才能得出任何确切的结论。例如,一些研究已经完成调整了混杂变量;然而,它并不保证他们协会的独立性,因为它是不可能衡量任何变量。
研究总结综述的有害影响重金属暴露对心血管疾病的发展。重金属涉嫌诱导病理生理变化与基金会相关事件包括增加氧化应激、炎症反应、凝固的活动。此外,有几个建议生物机制,支持这一假设。易感遗传背景的组合和饮食以及环境coexposure重金属元素也可以解释他们的心血管效应的某些方面。
然而,重金属引起的心血管疾病的确切机制值得进一步调查通过动物实验或分子和细胞研究。这样的研究设计是最佳定义他们的细胞和亚细胞的机制影响心血管系统。细胞和分子生物学的科学的基本观点加上改进分析功能导致更好的生物标志物拥抱遗传领域的发展。还有一个迫切需要使用的低级暴露敏感生物标记物早期检测新技术如纳米技术。这些研究可能的遗传机制研究也为风险评估研究提供了新的途径。关于实验动物模型,和接触应调整长期低剂量接触水平通常是发现在人类人口。基于这些研究发现可以导致一个连贯的和一致的生物研究途径的识别生物标记验证和验收到公共卫生实践。此外,大规模前瞻性研究与跟踪一般人群使用适当的生物标志物和心血管端点可能建议确定致使重金属毒性的因素在心血管疾病。