新型非甾体抗炎药Cardiorenal的效果(塞来昔布)与传统的非甾体抗炎药(布洛芬)患者关节炎

文摘

背景。关节炎是一种常见的老年人口的生存条件。这种情况会导致频繁的共病管理止痛药尤其非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)。目的。cardiorenal毒性研究塞来昔布与布洛芬的关节炎患者。对象和方法。九十-七百我们关节炎患者参加6个月的研究。三百九十六名患者服用塞来昔布400毫克,一天两次;396名患者服用布洛芬300毫克每天三次。影响测量包括investigator-reported高血压,水肿,或充血性心力衰竭,增加血清肌酐或减少,血清肌酐清除率和血清电解质的变化。结果。塞来昔布与显著相关()降低高血压的发病率和水肿与布洛芬相比。收缩期高血压发生显著减少(与塞来昔布与布洛芬)。血清肌酐显著增加()与布洛芬治疗的患者相比,塞来昔布。肌酐清除率明显降低()的情况下处理布洛芬相比,塞来昔布。无意义的体内血清电解质发生变化。结论。本研究最重要的发现是cardiorenal毒性降低发病率的塞来昔布与布洛芬相比。

1。介绍

非甾体类抗炎药物,非甾体抗炎药广泛应用药物价值的抗炎、止痛和退热的属性。然而,经典的(非选择性)非甾体类抗炎药通过抑制酶的两个亚型Cyclo-oxygenase (COX): COX-1和COX - 2。COX-1表达不断在大多数身体组织和在胃里会刺激前列腺素的产生,保护胃粘膜。抑制COX-1负责非甾体消炎药诱发胃肠道损伤(1]。cox - 2是更广泛表达,但促炎引起的刺激和促进前列腺素介导的炎症反应。抗炎作用来源于抑制cox - 2 (2]。

相信选择性cox - 2抑制剂(COXIBs)减少了副作用尤其是胃肠道和platelet-related不良事件相比,典型的非甾体抗炎药。塞来昔布是第一个选择性cox - 2抑制剂的开发。在完整的治疗剂量,塞来昔布具有可比的镇痛和炎症效果非选择性非甾体抗炎药治疗类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA) [3- - - - - -5]。

无选择性的抑制前列腺素合成与antinatriuretic和血管收缩的效果,经常降低肾小球滤过率(GFR)。钠的传感机制主要是通过cox - 2酶通路位于肾脏的致密斑。这种酶的抑制将导致antinatriuretic效应,临床上的表现是水肿,并经常联系,不稳定的血压(BP)控制高血压患者治疗。此外,它可能在易感个体随后引起充血性心力衰竭,所以非选择性非甾体抗炎药的使用可能会导致急性血液流动介导的肾脏功能的恶化在几天内五个病人使用非甾体抗炎药。这是完全可逆的停药后的药物。其他症状极为罕见;它们包括其他电解质并发症如高钾血症和低钠血症,与间质性肾炎肾病综合症(6,7]。

另一方面,使用选择性的cox - 2在健康个体与轻度水肿和高血压由于适度钠潴留在第一个两天的治疗。这是紧随其后的是回到基线排泄的水平和消除保留盐和水停药后又一到两天没有。可以推测,选择性cox - 2抑制剂(塞来昔布)可能降低肾不利影响相对于非选择性抑制剂(8,9]。

塞来昔布的长期关节炎安全研究(类)进行比较的长期上消化道塞来昔布400毫克每天两次(b.i.d)两到四次的完整治疗剂量RA和OA,分别与正常完整治疗剂量的经典的非甾体抗炎药之一,例如,布洛芬800毫克每天三次(杰)。类试验证明,塞来昔布是安全胃肠道相比无选择性的COX抑制剂(10]。

Cardiorenal安全塞来昔布与布洛芬类试验中使用的剂量是用于这项研究。

1.1。目标的工作

本研究的目的是检查Cardiorenal代表代理的影响从不同类型的非甾体类抗炎药;选择性COX抑制剂塞来昔布表示,布洛芬表示无选择性的COX抑制剂。

2。对象和方法

2.1。主题

这项研究的792名患者进行骨科门诊Al-Salam医院,吉达,沙特阿拉伯。

2.2。入选标准

历史RA和OA患者平均40 - 70年,被分为两组。

组我
这一组包括396名病人的管理塞来昔布(选择性COX2抑制剂)supratherapeutic剂量,即400毫克b.i.d。supratherapeutic剂量= 2到4倍大于最大有效剂量RA和OA。

第二组
这一组包括396例服用布洛芬(无选择性的COX抑制剂)在治疗剂量,也就是说,800毫克杰。
使用剂量是常用的,表示用于FDA和类试验。

机构审查委员会(IRB)研究获得了批准。入学前知情同意给所有参与者阅读和讨论与调查员和员工。所有的参与者在知情同意在进入研究迹象。

基线后访问和管理的初始剂量的研究药物,后续每两周举行了两个月,然后每4周之后,直到终止学习。所有的患者研究药物治疗6个月从2006年10月1日到2007年4月1日。

2.3。排除标准

(我)潜在的消化性溃疡(2)心肌梗死史(3)中风(iv)脑血管意外(v)短暂性脑缺血发作(TIA)(vi)肾功能不全在前6个月的研究中,也就是说,血清肌酐高于1.5毫克/分升(七)任何药物都可能直接或间接影响肾脏功能。

2.4。方法

在每个访问,两组中的每个病人受到下面:(1)问卷调查收集相关数据,例子,任何经历过病人的症状没有关节炎自上次访问(2)仔细的体格检查和特别关注以下几点:(一)增加体重至少≥3%被认为是积极的寻找,(b)生命体征尤其是血压与阳性病例的记录,也就是说,增加收缩压> 20毫米/ Hg,增加基线或绝对水平高于140毫米/ Hg,和舒张压> 15毫米/ Hg,增加基线或绝对水平高于90毫米/ Hg,(c)水肿外围还是广义通过检查和触诊按皮肤melleolus外侧胫骨的腿,(d)充血性心力衰竭(CHF)的表现:全身水肿,拥挤的颈静脉,和温柔的肝脏肿大。(3)实验室调查。

血液样本:在每一次访问,25岁μL的血液从每个病人制定和衡量以下的水平。

2.4.1。血液尿素氮(BUN)

每个案例都有包≥20 mg / dL定义为轻度肾前的氮血症和肾功能完成其他测试。

化验了血尿素氮(BUN)测定比色法被巴顿和克劳奇(11)使用商业套装Bio-Merieux(法国)。正常价值:像18岁到33岁这样的mg / dL。

2.4.2。血清肌酐水平

目的是发现任何肌酐水平增加0.5 mg / dL /基线或任何值高于1.5 mg / dL在研究过程中。

血清肌酐由比色法化验所描述的亨利(12)使用商业套装的钻石诊断(埃及)。正常价值:0.8 - -2.0 mg / dL。

2.4.3。肌酐清除率

(由Cockcroft憔悴的公式计算)。

如果从基线治疗期间≥30%,它应该分析(12]。

2.4.4。血清电解质

他们包括钠、钾、氯和碳酸氢盐[12]。

3所示。统计方法(13]

统计分析的方法收集到的数据如下:(1)t以及比较的两个意味着±标准差,和P值小于。05年被认为是显著的,(2)单向方差分析测试(F为比较两个以上的测试)意味着±标准差。

4所示。结果

如图1显示,总数792名患者被随机分配,其中至少收到一个剂量的研究药物,和,因此,包括在intent-to-treat (ITT)人口(类风湿性关节炎:N =290;办公自动化:N =502)。ITT的人口,396名患者接受塞来昔布,396年与布洛芬治疗。

意味着病人的年龄大约是55年在每个治疗组;多数(69% - -71%)患者女,意味着英国石油公司133/80毫米/ Hg。由医学历史,略低于每个治疗组有40%的病人先前存在的高血压。整体BP水平和肾功能正常基线和治疗组之间的比较;见(表1)。

血Presuure(表2)
塞来昔布与高血压的发病率(最近诊断为和加剧)明显低于标准剂量的布洛芬。撤资研究治疗由于hypertension-related发生不良事件是罕见的和相似的频率在两个治疗组。在病人服用布洛芬,高血压发病率的增加和塞来昔布是伴随着相应的平均收缩压增加的趋势。布洛芬治疗与显著相关大比例的患者收缩压海拔> 20毫米/ Hg和超过140毫米/ Hg与塞来昔布相比。没有观察到治疗差异为舒张压。

液体潴留(表3)
Ceceloxib与investigator-reported水肿的发生率明显降低(包括外围或广义水肿)与布洛芬(见图2)。
瑞士法郎是常见的不良事件报告的调查(大约十分之一的速度整体水肿治疗之间未发现显著差异)。撤资研究治疗由于水肿或总体而言,瑞士法郎是罕见和未发现显著治疗相关的差异。此外,没有观察到显著的治疗差异对身体体重≥3%。

肾的功能
登记病人的肾脏功能是正常的,反映在基线血清肌酐水平或估计肌酐清除率;见(表1)。几乎所有的患者(> 99%)的血清肌酐≤1.5 mg / dL,反映正常功能所需的协议。
肾的功能,所反映的血清肌酐水平,估计肌酐清除率,显著降低的病人分配到布洛芬与接收塞来昔布(表4)。
临床上重要的肾脏功能障碍,定义为(1)增加血清肌酐> 0.5 mg / dL相对于基线评估或血清肌酐> 1.5 mg / dL在任何post-baseline评估或(2)估计肌酐清除率下降≥30%相对于基线提供了。
在整个治疗组中,发现了一个重要的治疗的区别:≥30%的发病率减少从基线估计肌酐清除率显著低于治疗与塞来昔布与布洛芬(表5)。
评估这些变化的时间过程显示,最高的频率后的早期治疗(星期4和8诊所访问)和拒绝之后,而不是逐步增加风险作为时间的函数两个治疗组的治疗。然而,值得注意的是,大部分患者表现出这些变化在治疗后3个月或更长时间开始,这表明风险,尽管随着时间递减,并持续到治疗期。增加血清肌酐> 0.1 mg / dL是罕见,发生在七celecoxib-treated患者和9个病人服用布洛芬。这些差异没有显著不同。对那些病人表现为轻度肾前的氮血症在基线(血清尿素氮> 20 mg / dL)但相对正常的肾脏功能;见(表5),临床上重要的肾功能变化的发病率至少是双重的低在患者接受ceclecoxib ibuprofen-treated患者进行比较。
治疗的差异意味着血清肌酐和估计肌酐清除率也观察到在这个队列;见(表5)。没有观察到治疗组患者之间差异没有基线氮血症(即。,包子≤20 mg / dL)。
患者与正常血清肌酐/肾前的氮血症在基线明显更可能退出这项研究由于不良事件如果肌酐水平增加到> 1.5 mg / dL治疗与整体人群(相对风险,2.0;)。当表示成比例的病人与正常血清肌酐/肾前的基线氮血症,患者的提取率塞来昔布(1.5%)显著低于与接收布洛芬(4.2%;)如图3。

电解质和酸碱
血清水平变化的钠、钾、氯离子和碳酸氢之间的最小治疗组和没有临床意义。

Cardiorenal-Related严重不良事件
cardiorenal-related严重不良事件的发生率与塞来昔布治疗期间或布洛芬很低。研究人员报告了1例尿毒症的病人ibuprofen-treated。两例患者低钠血症是塞来昔布,和一个案例被报道在病人服用布洛芬。没有肾病综合症相关的严重不良事件的情况下,间质性肾炎、肾乳头坏死被观察到。

5。讨论

类试验的大型cardiorenal数据库提供了机会去观察和比较的自然历史的发病和临床管理cardiorenal相关不良事件演变当暴露一个典型的成人人口慢性关节炎的治疗与非选择性非甾体抗炎药(布洛芬)或supratherapeutic剂量的COXIB(塞来昔布)14]。因此,这项研究提供了一个新的、重要的临床治疗cardiorenal安全信息的资源。数据允许临床模式的描述,患者在某些关键特征,它可能提供额外的预测临床信息对未来还容易cardiorenal函数的障碍。

目前支持的假设分析类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)患者接受塞来昔布400毫克b.i.d. cardiorenal-related的总体风险降低不良事件与标准治疗剂量的非选择性非甾体抗炎药相比,布洛芬800毫克杰。特别是,塞来昔布治疗优于非选择性非甾体抗炎药对患者的肾脏功能肾前的妥协。一些重要的差异观察cardiorenal安全概要的塞来昔布和非选择性非甾体抗炎药。与塞来昔布相比,高血压,水肿相关的不良事件发生率明显高于与布洛芬和肾脏功能下降与布洛芬也更加明显。这些数据提供了一个更加清晰的认识相对这些代理cardiorenal函数和内稳态的影响。

高血压的发病率增加病人服用布洛芬和塞来昔布似乎很大程度上影响收缩压的函数,而不是舒张压,英国石油公司。布洛芬与临床有意义的发生率明显高于海拔在收缩压与塞来昔布。收缩压的重要性一直在强调ALLAHT [15),科斯等人。16],Steassen et al。17]。这些研究表明,收缩压升高与心力衰竭、中风、心肌梗塞和死亡。

Whelton et al。18]证明BP在治疗高血压患者现在的不稳定,万络,是一个重要的危险标志的发展急性心肌梗塞和中风事件。多少额外的信息关于后者的问题和需要也出现一些非甾体抗炎药可能导致毒性(19]。

在目前的研究中,长期治疗supratherapeutic剂量的塞来昔布类试验有一个小的影响在这些关节炎患者BP水平。这一发现是由以前的研究证明塞来昔布不影响意思是高血压患者的收缩压的变化(20.,21]。

相比之下,许多非甾体抗炎药和COXIBs,如万络、对抗的BP-lowering影响某些降压药,特别是,血管紧张素转换酶抑制剂和阻滞剂(22]。

在目前的分析,研究塞来昔布是优于布洛芬对肾脏功能障碍。布洛芬似乎引起肾脏功能下降率显著高于塞来昔布。这可能表明一个不成比例的布洛芬对肾灌注的影响。重要的是,患者的肾前的氮血症(但正常血清肌酐)在基线,塞来昔布与低利率与布洛芬相比肾功能恶化。然而,正如一些肾脏功能障碍明显塞来昔布治疗组,治疗病人时仍应谨慎肾功能不良事件的风险。电解质水平变化很小,是没有临床意义的。

在健康人体正常饮食,cox - 2抑制剂对肾血流动力学产生最小的影响(23,24肾小球滤过率(GFR)], cox - 2抑制剂减少salt-depleted学科(25- - - - - -27]。由于一氧化氮(NO)调节肾皮质cox - 2表达(28),洛佩兹et al。29日)提出,除了盐消耗和延长时间cox - 2抑制,减少不可能成为另一个潜在因素这些COX-2-specific抑制剂对肾血流动力学的影响。

很明显从这个研究有微分cadiorenal效果与塞来昔布与非选择性非甾体抗炎药,布洛芬。以前的研究也表明cadiorenal安全类COXIBs概要文件是不一致的。例如,万络治疗与剂量依赖性增加高血压和水肿(30.- - - - - -32]。

在最近的两个,随机双盲试验6周的OA患者服用降压药,研究参与者每日服用200毫克塞来昔布不太可能对万络的经验比组肾功能不良事件接收25毫克每日(33]。

不同肾安全配置文件类的非选择性非甾体抗炎药和COXIBs表明一些的肾影响后者可能“molecule-specific”,而不是由于抑制cox - 2的“类效应”(34]。

这项研究表明,关节炎患者的临床管理可能影响代理选择治疗他们的痛苦和病人的基本健康状况对于cadiorenal副作用。我们的研究结果表明,cadiorenal副作用是相对常见的非甾体抗炎药治疗和需要仔细的医学监测患者和其他安全相关的参数(如肝毒性与一些非甾体抗炎药双氯芬酸等)。

抗炎药物影响英国石油公司或肾功能应该谨慎地监控临床在使用这些药物。这些肾功能不良事件可能会选择性地选择减少或最小化的抗炎药物,如塞来昔布,这似乎最不利影响肾脏功能,如显示在这项研究。

目前分析有一些潜在的局限性。许多OA和RA患者老年人和有重大疾病,包括心血管疾病、高血压和肾脏功能异常。然而,我们的研究没有包括肾脏功能异常患者基线,和结果不能应用于这些病人。目前分析的另一个限制是,患者在本研究中被基线体重不分层,这可能会大大影响基线肌酐水平。

6。结论

Supratherapeutic剂量的塞来昔布与cardiorenal相关安全性与标准剂量的布洛芬。

7所示。建议

(1)进一步的工作是要研究特异性的非甾体抗炎药的肾脏安全性和COXIBs患者肾功能异常。(2)医生需要提醒非甾体抗炎药对BP和肾脏功能的影响。(3)塞来昔布应关节炎患者肾前的氮血症和经典的非甾体抗炎药应该避免。

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