文摘
甲基汞(MeHg),环境毒物主要发现在鱼和海鲜,消费者和监管当局陷入了两难的境地,因为鱼的营养消耗和可能的不良的神经损伤。多项研究表明,MeHg毒性受到一系列生物化学因素的影响,如谷胱甘肽(GSH)、脂肪酸、维生素、和基本要素,但这些复杂的相互作用的细胞机制尚未完全阐明。本文的目的是概述膳食营养的细胞反应,以及描述MeHg毒害神经的风险敞口。为了确定细胞毒性机制(s),预处理与生化因素的影响(例如,n -乙酰半胱氨酸(NAC);马来酸二乙酯,(民主党);二十二碳六烯酸(DHA);硒代蛋氨酸,扫描电镜;Trolox)和MeHg治疗细胞间抗氧化状态,MeHg内容,和其他端点评估。本文强调这些生化因素提供的防止氧化应激是负责赋予神经保护的一个主要机制。因此确定的关键与各种膳食营养相关的细胞机制以及确定神经毒性的潜在影响曝光准确评估相关的风险和好处鱼类消费。
1。介绍
甲基汞(MeHg)是一个无处不在的环境毒物(1]。几个灾难性的流行造成的食用被污染的食物MeHg凸显了MeHg在生物体的潜在的灾难性的影响。重要的例子包括疫情在水俣2),新泻3)和伊拉克(4]。MeHg是一个强有力的neurotoxicant影响发展和成熟的中枢神经系统(5,6]。在婴儿,MeHg引起广泛和弥漫性损害,而焦点是成年人的大脑造成损害。在成人中,慢性MeHg中毒导致感觉大脑皮层和小脑变性,从而导致严重的神经功能障碍,如小脑性共济失调和感觉异常,感官和语言障碍,收缩的视野4,7,8]。病变涉及一般神经元变性和神经胶质过多症在距状,中央前和中央后的大脑皮层区域,以及小脑皮质颗粒细胞的损失(9]。在生物系统中,MeHg只存在在很低的浓度作为一个自由,释放阳离子(10)可以与巯基结合组(sh)的氨基酸有很高的亲和力(K登录15 - 23的顺序)10]。这种亲和力的汞硫和sh组是一个主要的潜在因素MeHg的生化性质,,因此,导致其干扰酶活动的几个细胞的目标。
在海洋生物圈,MeHg持续(11,12)和生物体内积累后,引入人口通过饮食摄入鱼和海鲜产品。(13- - - - - -15]。MeHg毒性由于消费掺假鱼代表着一个重大公共卫生问题。更大的鱼的消费量在很多情况下是平行MeHg摄入量增加(16];然而,相反,降低孕产妇海鲜摄入量也伴随着高风险的次优发展的结果(17]。根据的“埃文亲子纵向研究和儿童(面向),作者报道说,母亲在怀孕期间摄入海鲜每周少于340 g增加可能性为孩子落入言语智商(IQ)的最低四分位数与母亲相比每星期吃超过340克海鲜。尽管Hg消费不评估在这项研究中,它是合理的假设更加鱼消费不是MeHg增加摄入量。此外,一些差异在吃鱼的数量已报告健康状况,如新西兰的神经发育障碍(18- - - - - -20.)和法罗群岛(21,22而不是有利影响)指出,在加拿大23],塞舌尔[24,25)、秘鲁(26)和美国(17,27- - - - - -30.]。此外,实验研究也表明,饮食因素,如硒半胱氨酸,蛋白质、脂肪、纤维和维生素含量可以调节汞的毒性和排泄31日,32]。一项研究[33)也显示出更高的粪便排泄以及较低程度的MeHg积累自然喂养的老鼠的大脑中被污染的鱼比老鼠喂鱼含有化学MeHg补充道。上述研究表明,除了内在,遗传因素,表型反应MeHg暴露可能最终取决于一系列复杂的生物系统内交互,涉及汞和各种饮食因素。因此重要的是要研究混杂的效果(s)饮食因素,当鱼被消耗MeHg分布和神经毒性。在这方面,必须指出不同类型的鱼营养和污染物的积累不同浓度(34- - - - - -36]。因此它是相当大的兴趣来确定每个组件单独行为(以及其他)和影响MeHg暴露的潜在风险。这些MeHg作用的细胞和分子机制,以及与饮食的基础流程组件尚未定义,特别是在特定的中枢神经系统(CNS)的目标。因此,本文重点研究针对评估膳食修饰符的效果(s) MeHg神经毒性,可能提供关键的细胞机制负责信息赋予神经保护的饮食包括MeHg-contaminated鱼。
2。MeHg-Induced氧化效应:活性氧(ROS)生成和谷胱甘肽(GSH)损耗
氧化还原细胞内稳态的破坏过多的活性氧的形成,导致累积氧化应激中发挥关键作用在活的有机体内MeHg中毒的病理过程(37- - - - - -42]。相反,一些研究展示了部分改进MeHg毒性的抗氧化剂抑制ROS的生成(40,43,44]。虽然氧化应激的重要作用的发病机理MeHg细胞毒性已经澄清,MeHg-mediated氧化应激的分子机制尚未完全阐明。代MeHg-induced增加活性氧的主要来源可能是线粒体电子传递链。受损的线粒体氧化应激增加,导致减少防御机制,如谷胱甘肽含量减少,代表主要的内源性抗氧化剂之一。此外,据报道,与谷胱甘肽结合负责MeHg的排泄。因此,减少谷胱甘肽水平通常平行增加MeHg暴露所致的氧化应激(45- - - - - -49]。然而,有两个流行病学研究将氧化应激和MeHg曝光(50,51)增加和减少谷胱甘肽水平与总汞含量增加。这表明MeHg可以增加活性氧可能抑制谷胱甘肽水平或发起一个适应性反应的氧化应激增加谷胱甘肽的水平。此外,对人类的研究,虽然直接利益,不能控制多个混杂变量。这个障碍是可以克服的实验室动物进行的研究;这样的调查可以确定神经中毒的机制的行动和neuroprotectants交互。
3所示。谷胱甘肽的作用调节器在MeHg-Induced神经毒性
Upregulation [52),或增加的诱导合成谷胱甘肽(45),据报道提供神经保护与MeHg-induced神经毒性。类似减轻MeHg-induced细胞毒性,氧化应激与n -乙酰半胱氨酸(NAC)报道补充(39,53- - - - - -55]。南汽提供的保护机制包括增加细胞内谷胱甘肽(54,55)以及瞬态增加MeHg尿排泄的,被证明导致减少的水平MeHg在成人大脑和胎儿(53,56]。此外,增加谷胱甘肽的皮质,小脑相比,星形胶质细胞被报道占增加MeHg-induced小脑星形胶质细胞的活性氧产量(55]。
相反,细胞内谷胱甘肽的耗竭与马来酸二乙酯(民主党)据报道,增加细胞相关MeHg和MeHg-induced ROS (48,54,55]。这个过程的底层机制涉及自由巯基的接合与民主党的谷胱甘肽组,结果在不同的谷胱甘肽的耗竭。同时,妊娠期暴露于MeHg一直报道引起大脑的剂量依赖性抑制谷胱甘肽的水平,一个结果可能与脂质过氧化增加大脑的小狗(57]。这些生化改变被发现忍受即使Hg组织水平下降,从而表明永久功能赤字后观察到产前MeHg暴露以及额外的分子机制MeHg诱发prooxidative损害发展中中枢神经系统。
总之,细胞内谷胱甘肽调制MeHg满意的变化提供了一个解释某些细胞类型的易感性增加对MeHg-induced氧化应激(54,55]。
4所示。DHA在调制MeHg-Induced神经毒性
DHA独联体4、7、10、13、16日19-docosahexaenoic酸,是一种最丰富的多不饱和脂肪酸(PUFA)磷脂分数的哺乳动物大脑58,59]。海鲜和母乳作为主要饮食路线MeHg [60,61年)和DHA (62年- - - - - -65年]。DHA的能力影响ROS是有争议的,因为几个对比研究已经证实,DHA的能力降低脂质过氧化水平(66年- - - - - -68年和大脑中导致free-radical-mediated过氧化反应69年- - - - - -71年]。DHA已报告调节MeHg毒性(33,72年- - - - - -74年]。这些研究证明了DHA的有利影响使用富含DHA的饮食对MeHg-induced血清白蛋白水平降低,线粒体膜电位的变化,和发育缺陷。然而,其他矛盾的研究报道没有保护MeHg-induced行为缺陷(75年,76年]。因此,重要的是识别DHA的生化机制防止MeHg神经毒性。
考尔和他的同事们(77年,78年]表明,预处理与DHA与减少细胞相关神经细胞株MeHg和主细胞。此外,减少ROS和不变谷胱甘肽水平被发现在初级文化,而增加了活性氧和C6细胞中谷胱甘肽耗竭被发现77年,78年]。这些差异对DHA对氧化应激的影响可能是由于这样的事实,癌细胞的生长抑制了DHA相比非癌变细胞类型(71年,79年]。事实上,另一个最近的研究表明,鱼油提供重要的DNA保护以及抗炎作用缺乏谷胱甘肽水平的变化(50]。这些观测结果强烈表明,DHA可能对MeHg-induced neuroprotect ROS生成即使没有重大改变的谷胱甘肽的水平。
5。硒代蛋氨酸的作用在调节MeHg-Induced神经毒性
硒(Se)是一种重要的微量元素在大量积累在众多种类的海鲜80年,81年]。大多数Se的鱼是有机形式,硒代蛋氨酸(SeM) (82年,83年),越来越多的生物无机形式(84年]。硒母乳中也发现了(85年]。Se的调制效应MeHg毒性被发现当研究人员观察到,海洋哺乳动物可以积累极高浓度的汞和硒化合物没有显示明显的中毒症状(86年,87年]。几个后来的研究后证实,有机和无机汞的毒性作用阻止了Se化合物(88年- - - - - -92年]。治疗不同的硒化合物已被证明能够有效地保护细胞免受MeHg暴露引起的毒性作用不同,如细胞毒性、fetotoxicity、神经毒性、发育和神经行为毒性(93年- - - - - -97年]。此外,缺硒可以加强MeHg毒性副作用的啮齿动物(98年,99年]。
关于流行病学研究和Se内容,重要的是要注意,法罗岛民,由于鲸鱼肉饮食,一般都会接触到MeHg水平超过本身的水平(One hundred.),而之后在很大程度上是海洋鱼类的消费者,和Se摩尔浓度往往大大超过MeHg浓度在这个海鲜源(101年]。此外,新西兰人口的饮食Se状态极度贫穷的时候研究[102年]。这种区别可能是一种解释为不同的影响在这些研究中所提到的,尽管需要额外的证据支持这一假设[103年]。因此,开发一个更好的理解的机制与交互相关的MeHg和Se尤为必要。
几项研究已经表明,机制本身的能力改善MeHg毒性与抗氧化剂作用[104年- - - - - -108年),包括谷胱甘肽的形成(109年),更高的谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活动85年),增加硒蛋白水平(110年- - - - - -112年),和有机氢过氧化物的还原113年- - - - - -115年]。此外,研究表明,绑定MeHg [116年,117年),形成一个高度稳定的有机MeHg-selenocysteine复杂(98年在组织中也影响MeHg的积累118年- - - - - -121年)和MeHg吸收的细胞(114年,122年- - - - - -124年]。此外,Se是提高MeHg[的排泄56,125年),和最近的一项研究表明126年),扫描电镜下MeHg脱甲基的生理和环境相关的条件。因此,MeHg和SeM结果之间的互动影响减少细胞相关MeHg和MeHg prooxidant回应。
6。Trolox在调制MeHg-Induced神经毒性
海鲜是一种维他命的来源,估计在4.84和17.90之间不等μ维生素E g /通用的鱼(127年),这使得这种维生素最重要的生理膜相关抗氧化剂可以从海鲜。Trolox (6-hydroxy-2 5 7 8-tetramethylchroman-2-carboxylic酸),水溶性维生素E的模拟(128年),作为抗氧化剂比维生素E (129年,130年)由于其改善访问亲水性隔间的细胞(131年),以及它的化学计量属性(132年]。Trolox进行清除自由基(59,133年- - - - - -137年)通过H-donating组(128年,138年]。治疗Trolox报道来防止MeHg-induced细胞毒性(139年),减少线粒体电子传递系统酶活性,增加抗氧化酶(mrna的108年,140年]。Trolox治疗也已被证明能够扭转MeHg活性氧诱导的原代星形胶质细胞培养(44),以防止MeHg-induced氧化应激(141年],Trolox的调制效应细胞ROS水平并不是伴随着细胞MeHg变化,谷胱甘肽,或肝癌和活动141年]。这些发现表明Trolox提供抵御活性氧自由基和直接淬火的不是MeHg螯合谷胱甘肽水平上升的感应或线粒体酶。事实上,它已经之前显示在活的有机体内保护Trolox并不影响细胞内谷胱甘肽(142年,143年)或MeHg水平(140年]。Trolox保护作用的识别和鉴定通过的机制在体外模型建立,vitamin-dependent抗氧化防御系统是重要的因素在特定细胞衰减MeHg-contaminated鱼的神经毒性影响的饮食。
7所示。讨论
鱼不仅是一个优秀的营养的蛋白质来源,维生素,锌,和其他矿物质,但这也是一个接触源MeHg (144年,145年]。MeHg文学的主要争议之一源于报告有关鱼的消费146年各监管机构)和不确定性的文档关于MeHg的影响。粮农组织/世卫组织食品添加剂专家委员会1978年报告,“胎儿可能比成人更容易受到MeHg毒性“(147年]。美国白宫1998年召开一个国际研讨会,各种可能的不确定性和干扰因素重要MeHg毒性评价进行了讨论。他们的结论指出:“即使饮食压力和co-exposures其他化学物质可能增强或改变的风险,还认为,在这个问题上有不足数据得出有意义的结论“(148年]。之后的2000年,美国国家科学院委员会报道,“60000名儿童在美国风险由于产前接触”(149年]。然而,没有理由或解释这一结论提供了(16,150年]。的问题给消费者带来了一个重大的难题和监管当局是否应该鼓励鱼类消费量的营养发育中的大脑,或者相反,鱼的消费是否应该气馁的MeHg由于可能的不利影响中枢神经系统发展。这种营养和神经毒性的争议可以通过估计膳食因素对MeHg-induced毒性的影响以及通过确定这种影响背后的机制。coexposure的全面评估膳食营养以及毒害神经的曝光将提供有价值的信息为准确确定的风险和益处鱼类消费量(151年,152年]。
本文探讨了机制与MeHg和膳食营养获得消费的海鲜。MeHg毒性的报道引起了减少细胞内谷胱甘肽的量(45,46,48),导致活性氧形成的增加(37,40- - - - - -44,153年]。探讨氧化应激MeHg和细节的影响在修改这些影响谷胱甘肽所扮演的角色。还阐述了生化机制暴露在谷胱甘肽,DHA, Se, Trolox MeHg,这些修饰符已经被证明能够有效地减少MeHg-induced ROS(图1)。此外,重要的是要注意,这些膳食营养素之间的交互可能影响总体毒性。例如,得益于对MeHg Se毒性可以受到长链的摄入,多不饱和脂肪酸(LCPUFAs) [65年,154年]。它也表明,Hg的量效曲线的形状取决于饮食组件的一氧化碳暴露硒和维生素E等(145年]。本文得出结论:谷胱甘肽,DHA, Se和Trolox强有力的混杂因素在协会MeHg毒性,它们之间的相互作用可能影响细胞的氧化状态。因此,有必要考虑他们不同的混杂因素和各种机制与Hg当调查鱼消费的潜在的有利影响。事实上,这样做会提供有价值的见解对于发展中更好地理解鱼类消费的益处和风险,同时承认证明有益营养和有潜在危险的污染物包含在这个重要的食物来源。此外,这些信息也将帮助公共卫生当局寻求建议民众,为他们进行努力制定适当的饮食建议鱼和海鲜产品的消费者。
确认
作者欣然承认的协助Bente Urfjell, Lars Evje塞Hoel,和英格丽Heggland(挪威,挪威)。m . Aschner被NIEHS支持(批准号R01 07331)。