文摘
砷是一种金属,被认为是人类致癌物。全世界数以百万计的个人通过饮用水长期暴露,后果从发展成恶性肿瘤的急性毒性,如皮肤和肺癌。尽管众所周知的arsenic-related健康的影响,所涉及的分子机制并不完全理解;然而,砷生物转化过程,包括甲基化变化,被认为起着关键的作用。本文探讨了砷暴露与癌症发展的关系,总结了当前知识的潜在机制,可能导致肿瘤过程中观察到砷暴露人群。
1。介绍
砷()是一个归类为非金属化学元素。环境中最常见的氧化态+ 3(如三世,也被称为亚砷酸盐),+ 5(如V或砷酸),表现出不同等级的毒性(1]。可以发现在有机砷化合物(当与碳和氢)和无机(与氧结合时,氯和硫等元素)形式(2]。
长期摄入无机砷与一些人类疾病有关。有各种各样的摄入砷的来源,比如食品(主要在鱼类和海鲜、藻类和谷物),空气(燃煤发电和冶炼)和水(3]。的各种环境中砷的来源,长期接触砷饮用水中可能对人类健康构成最大的威胁(4]。鉴于其日常和广泛的消费,发生的饮用水中砷已越来越被认为是一个主要公共卫生问题在世界上的一些地区在过去的几十年中(5- - - - - -7]。事实上,地下水用于饮用污染的天然无机砷在孟加拉国代表之一,历史上最大的人口大规模中毒(8]。全世界估计有1.6亿人生活在自然的地区饮用水中砷的含量升高,但由于存在砷带入地质结构(7]。
砷是一种天然的组成部分岩石含有铜,铅,这会导致砷释放到水或空气区域密集的采矿活动(6]。由于这些地质条件和/或人为活动,这些地区的土壤和水源含有高浓度的砷的化合物(9]。这种情况加剧在极干旱的区域(如智利北部),水源稀缺和受污染的水作为饮用水和灌溉用水供应。这可能会导致大量慢性poisoning-called arsenicosis-affecting当地居民(10]。饮用水砷污染是一个重要的公共卫生问题,特别是对于发展中国家。
由于其物理特性(没有气味,没有颜色,没有味道),砷暴露经常被忽视,尤其是通过饮用水进入人体。在这种背景下,长期影响是一个主要的健康问题在受影响的地区。世界卫生组织(WHO)和美国环境保护署推荐阈值10μg / L对饮用水中无机砷浓度(11,12]。不幸的是,数以百万计的人暴露于有毒水平和风险增加的不良健康影响砷(6,13]。浓度超过这个阈值被描述在孟加拉国、印度、中国、阿根廷、墨西哥、加拿大、美国、智利等国家(14]。
有一个强壮的身体的证据表明砷与各种健康问题,从急性毒性、慢性疾病需要数年时间来开发。Arsenic-related疾病包括皮肤损伤、高血压、缺血、一些流行周围性血管疾病(例如,“黑脚病”),糖尿病、严重的动脉硬化,神经病变,值得注意的是,许多类型的癌症(15- - - - - -18]。癌症死亡风险的日常消费与无机砷(50 1.6公升的水μg / L)估计21/1,000 [19]。
砷被分类为一个类我人类致癌物,国际癌症研究机构(IARC),这意味着有足够的对人类致癌性的证据。尽管证据人类,动物模型无法复制这些观察到的效应,阻碍说明的具体模式(s)行动的潜在致癌性砷相关(20.]。皮肤和内部几种类型的癌症,包括膀胱、肾、肝、前列腺、肺与砷摄入有关(10,21- - - - - -25]。皮肤癌是最常见的肿瘤与砷摄入有关,而肺癌对应于最致命的(13,26]。有趣的是,三氧化二砷(特别是砷或2O3)作为化学治疗剂用于几种类型的癌症,一些研究显示高百分比的反应患者的急性早幼粒细胞白血病(APL) [27,28]。我们还将进一步讨论这个问题部分。
2。Arsenic-Induced常见恶性肿瘤
2.1。皮肤癌
砷和皮肤癌之间的关系已经被记录在过去的几十年里(29日,30.]。第一个推论通过观测频率增加的皮肤癌病例治疗后福勒的解决方案(亚砷酸钾1%),以前用于各种皮肤和血液疾病(31日]。博文氏病(上皮内癌或癌原位),基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SqCC)是最常见的恶性肿瘤患者中发现长期接触砷。默克尔细胞癌,一个罕见的和高度侵略性的皮肤肿瘤,也被记录在一个较低的频率(32- - - - - -35]。
Arsenic-related皮肤SqCC可以开发新创从博文氏病或进步,而arsenic-related BCC发展通常在多个焦点,从阳光照射的身体覆盖区域,在不同情况下来自其他皮肤致癌物质,如紫外线(36- - - - - -38]。Arsenic-related博文氏病会出现十年后砷暴露,而其他类型的皮肤癌有20或30年的潜伏期39]。剂量反应关系,描述了程控特异性arsenic-related皮肤癌(40,41]。此外,正常的人类表皮角化细胞暴露于不同noncytotoxic /轻微细胞毒性的无机砷浓度表现出与分子途径相关基因表达变化相关arsenic-related皮肤致癌,如氧化应激、增加角化细胞生长因子的转录水平,和MAPK和NF -调制κB通路(42]。
癌变前的皮肤损伤相对砷中毒的早期症状,通常被认为是前兆arsenic-induced皮肤BCC和SqCC肿瘤(43]。这些病变包括皮肤表现这种色素沉着过度(细有雀斑,“雨滴”模式的色素沉着或脱色)和角化过度(皮肤增厚,主要在手掌和脚)。这些病变是常见的慢性暴露人群,被认为是导致砷中毒的诊断标准44]。此外,一些遗传易感性这些arsenic-related皮肤损伤已经提议,因为他们不暴露发生在每一个人(45]。角化过度会出现短时间的砷暴露,被描述,这些病变引起的大多数arsenic-induced皮肤癌(46,47]。此外,它已经表明,很大比例的致命的皮肤癌病例发生在患者之前导致砷中毒的迹象,如角化病和色素沉着过度(31日,48]。
除了直接影响致癌过程,它已经表明,砷的毒性也可以会使其他环境致癌物。例如,arsenic-exposed个人历史的吸烟和慢性暴露于环境高肥料使用可能更容易癌变皮肤损伤明显比那些没有这些危险因素,即使在同一水平的砷暴露(43]。砷可以作为cocarcinogen与紫外线协同行动的模式,导致角化过度的发展(49,50]。此外,相同的操作模式之间观察到高水平的砷(超过100μg / L)和吸烟对男性皮肤损伤的风险(51]。
2.2。肺癌
存在之间有显著的剂量依赖关系在水中砷浓度和肺癌等恶性肿瘤的发病率为男性和女性(52]。肺癌和消化砷之间的关系被发现后治疗牛皮癣患者中应用金属福勒的解决方案(53- - - - - -55]。此后,患肺癌的风险后暴露在饮用水中砷证明了几个病例对照和cohort-type研究[20.]。一致、积极且显著关联个体暴露在高浓度的饮用水中砷和发现肺癌的风险增加56,57]。基于大型流行病学研究早在1999年,美国国家研究委员会的一份报告(美国NRC)认为,有足够的证据表明饮用水中砷的摄入会导致肺癌,在其他类型的恶性肿瘤(58]。出版之后,其他主要砷和肺癌的流行病学研究发表(25,59]。由于越来越多的证据,2001年NRC研究评估,认为砷致癌的人类是重要的,而肺(膀胱)癌症应该继续砷的重点监管决策风险评估(60]。
有趣的是,与砷相关的增加肺癌的风险似乎是特定癌症亚型。例如,SqCC发病率降低了全球绝大多数与吸烟有关;在智利北部,高比例的SqCC经常发生在不吸烟者谁一直长期暴露于砷(25,61年]。
如前所述,孟加拉国是历史上最大的人口大规模中毒,随着地下水用于饮用污染的天然无机砷(8]。在孟加拉国农村地区,饮用水中的砷污染管井与肺癌相关的男性,与肺SqCC的主要组织学亚型地区的砷浓度高于100μg / L (62年]。在这些领域,肺癌的终身死亡率风险是159.1/100 23.1 000男性和女性(每100人口000)[63年]。
黑脚(BFD)是一种流行疾病,外周动脉疾病的特点是严重的全身性动脉硬化和自发的坏疽导致截肢,常见的个人暴露于砷在台湾西南部[18]。区受BFD、增加肺癌发病率和随后的死亡率已经证明,尤其是那些使用砷污染井水≥40年(64年]。吸烟者在这个领域有一个肺癌相对风险高4.1倍,表明砷可能的协同关系和烟草暴露的肺肿瘤发生[65年]。此外,短期暴露(5年)的砷污染饮用水(≥0.05μg / L)也可以导致肺癌的风险升高(66年]。
在南美洲安第斯地区的另一个领域是慢性砷暴露与肺癌之间的关系已被证明。剂量反应关系饮用水中砷和肺癌之间被发现在阿根廷中部地区67年),在水源砷浓度> 100μg / L,甚至达到高达2000μg / L (68年]。增加了饮用水中砷的浓度之间的相关性和肺癌的发病率也在智利北部[发现25]。在这个领域,肺癌死亡率增加十年后高层接触的起始(砷浓度> 90μ1958年g / L) (10]。
长期接触低浓度的砷污染的水没有,然而,同样显示了与癌症发病率和死亡率的增加。例如,在丹麦进行的一项研究[69年)没有发现任何显著关联的饮用水中砷暴露在低浓度(0.05 - -25.3μg / L)和黑色素瘤或肺癌的风险,在其他类型的肿瘤。同样,在比利时进行的另一项研究没有发现显著相关性接触饮用水含砷浓度相对较低(20 ~ 50岁不等μg / L)和肺癌死亡率(70年]。
遗传因素被认为调节arsenic-induced肺癌易感性。航空公司的/ GSTM1基因CYP1A1 * 2纯合子缺失基因型显示增加了肺癌优势比,尤其是吸烟者(71年,72年]。另外,我们公司最近提出,在砷诱导肺癌基因畸变表现出独特的分子特性。使用全基因组tiling-path阵列比较基因组杂交(CGH)平台(中描述73年]),我们分析了人类基因组DNA改变(CNAs)在肺SqCC例从智利北部人口长期暴露于饮用水中无机砷(图1)[74年]。我们确定了独特的染色体破坏模式和相关基因剂量SqCC从不吸烟者在智利北部,并没有与正常人类基因组DNA的变化(图1)。这导致了越来越多的假设肺SqCC arsenic-exposed个体可以代表一个分子不同形式的这种疾病(74年]。
(一)
(b)
(c)
3所示。接触砷致癌机制
3.1。砷的生物转化为毒性激活机制
砷代谢涉及一系列的还原和氧化反应。五价的砷的物种减少三价物种,氧化甲基化发生屈服甲基化三——五价的代谢物(75年]。然而,解毒机制,提出了甲基化可以激活砷的毒性和致癌潜力,因为它已经证明了mono / dimethylated砷的物种(三/五价的)可以影响基因转录,和更有效的酶抑制剂和细胞毒素比non-methylated物种(76年,77年]。此外,由于砷生物转化途径使用S-adenosylmethionine (SAM)作为甲基供体,砷还可以干扰需要甲基的许多细胞过程,导致变更的表观遗传机制也可以参与arsenic-induced致癌作用[78年]。各种各样的这些砷毒性相关的事件一直在阐明细胞株和动物模型(表1)。
在减少V为三世嘌呤核苷磷酸化酶,三世甲基化通过是吗三世甲基转移酶,使用SAM作为甲基供体79年),生产mono和dimethylated三价的物种,如monomethylarsonous酸(MMA)三世),dimethylarsinous酸(DMA三世),相当于五价的物种(monomethylarsonic酸或MMAV,dimethylarsinic酸或DMAV。有趣的是,几乎没有证据表明甲基砷代谢产物的皮肤,和在体外研究已经证明,角化细胞显示砷甲基化率非常缓慢,而且只有mono-methylated物种产生(45,80年]。它提出了三世可以负责任的代理之一砷相关皮肤致癌性,因为它充当cocarcinogenic老鼠的皮肤(81年]。此外,arsenic-related皮肤病变或皮肤癌患者表现出低水平的dimethylated物种尿液(相比之下monomethylated物种)82年- - - - - -85年),这表明低甲基化的活动会使个体易于arsenic-related皮肤恶性肿瘤。
3.2。Arsenic-Induced氧化应激
细胞诱导损伤来源于砷生物转化导致致癌过程通常被描述发生通过氧化应激产生的有毒的物种,如活性氧(ROS)导致染色体畸变。代ROS被描述为最早的和最重要的机制之一的arsenic-induced致癌性(86年- - - - - -91年]。氧化损伤(如鸟嘌呤氧化)与皮肤肿瘤与砷暴露显著相关(92年,93年]。它也表明,氧化应激可以修改基因转录谱人类角化过度,影响一些癌症相关途径,如Wnt /β连环蛋白和钙信号通路(94年,95年]。两个单引号和双DNA链断裂是大多数癌症的类型和特征是引起慢性砷暴露,即使在低浓度(96年,97年]。
3.3。表观遗传变化
砷、砷代谢产物和代谢,直接和间接地影响正常的表观遗传转录调控在DNA甲基化水平,组蛋白维护和microrna的表达(了98年,99年])。如前所述,生物转化和减少砷导致剧毒甲基砷物种的形成作为强大的细胞毒性和酶抑制剂。因为这个过程利用了山姆,细胞的甲基供体,砷是认为干扰细胞维持正常的表观遗传调控的能力通过干扰正常的DNA甲基化模式,组蛋白修饰,和表达的小分子核糖核酸(microrna),可能消耗的细胞的甲基池(图2)。表观遗传修饰不改变DNA序列本身,而是导致化学修改DNA或组蛋白尾巴残留。细胞和组织暴露于砷显示表观遗传畸变模拟癌症的早期特征,为arsenic-mediated肿瘤发生的表观遗传作用提供证据。表观遗传调控的基因表达是一个高度动态的过程,可以通过现有的治疗[调制One hundred.,101年这可能适用于arsenic-related恶性肿瘤。
3.3.1。DNA甲基化
在人类基因组中,DNA甲基化胞嘧啶的五碳位置发生在CpG二核苷酸序列,导致5′-methylcytosine (5 mc),通常在短的进化保守地区丰富的CpG二核苷酸,叫做CpG岛(102年,103年]。当位于基因的启动子区域,CpG岛通常unmethylated (~ 90%);然而,发起人不CpG岛经常甲基化(104年]。因此,在人类基因组中甲基化DNA的大部分发生在重复DNA序列,它被认为是一个重要的角色在沉默转座的元素和维持基因组稳定。捐赠者的转移从山姆的胞嘧啶甲基CpG二核苷酸是由DNA甲基转移酶(DNMT)催化酶,负责新创种能阻碍DNMT3b甲基化在发展(DNMT3a和DNMT3L)和维护体细胞组织的甲基化模式(DNMT1)。异常的DNA甲基化是卷入一个巨大的范围的疾病和障碍,是最早的和最频繁的畸变癌症。DNA hypomethylation与基因组不稳定性和reexpression寄生虫DNA,除了正常激活的基因的甲基化沉默的修复方式。相反,异常基因启动子甲基化的转录基因沉默有紧密的联系,特别是对肿瘤抑制基因(次数)和癌症。
相似的DNA甲基化模式在人类癌症的arsenic-related癌变前的和恶性细胞和组织。例如,几个著名的癌症基因的DNA甲基化模式研究中,发现与砷暴露在体外细胞模型和人口暴露于砷。激活增殖基因在鼠肝上皮细胞系发生恶变后慢性、低砷暴露与异常DNA hypomethylation [105年]。接触,三世当V在肺癌细胞系(A549),导致启动子甲基化和随后的转录沉默p53(106年]。老鼠,长期接触V通过饮用水、获取频繁启动子甲基化的肿瘤抑制p16INK4A和RASSF1A基因在肺肿瘤组织107年]。一项研究分析351例膀胱癌病例发现砷暴露与启动子的甲基化有关RASSF1A基因和PRSS3(108年]。有趣的是,在一项研究中,患者没有癌症,但那些暴露于高砷浓度(> 251μg / L),有一个显著的基因启动子区域的甲基化程度p53和p16INK4A相比nonexposed控制(109年),这表明砷related-hypermethylation事件可能是最早的一些因果肿瘤发生的事件。总的来说,这些和其他的发现(见[98年,99年)支持了这样的观点,即arsenic-induced改变DNA甲基化在肿瘤形成中发挥作用。
3.3.2。组蛋白修饰
组蛋白蛋白质使双链DNA超螺旋真核凝结成核小体,它是由两个副本H2A、H2B, H3和H4蛋白。组蛋白的氨基端尾是可以修改的酶,催化功能的转译后的修改氨基酸残基驻留在组蛋白尾巴,包括乙酰化、甲基化、泛素化,sumoylation,磷酸化在别人(110年,111年]。这些修改的特定模式,通常被称为“组蛋白密码”,与转录状态以及疾病表型相关的基因。工作与转录辅活化因子或阻遏蛋白,组蛋白修饰酶催化的添加或删除这些修改通常诱导或维持一种(1)开放染色质状态,通过增加乙酰基的(通过组蛋白乙酰转移酶)或(2)一个封闭heterchromatic状态,通过添加甲基(通过组蛋白甲基转移酶)或删除乙酰基(通过组蛋白去乙酰酶抑制剂)在特定组蛋白残留。因此,转录相关基因的活动与常染色质和异染色质的形成。
砷代谢产物,调节组蛋白正常模式。作为三世也已被证明能够修改H3K4甲基化模式,H3K9, H3K27 [112年]。A549细胞暴露于2.5 - 5μ米的三世表现出增加H3K9 dimethylation和减少H3K27 trimethylation,两者都与异染色质(基因沉默),和减少H3K4 trimethylation这与常染色质形成(激活标志)。当正常支气管上皮细胞系(BEAS-2B)暴露于1 - 2μ米的三世,增加dimethylation H3K9的观察。
砷化合物也显示诱导恶性转变人类nontumorigenic细胞系通过改变组蛋白H3乙酰化作用,DNA启动子甲基化,减少的表达DBC1,FAM83A,ZSCAN12,C1QTNF6基因(113年]。为每个这些underexpressed基因、DNA甲基化与各自的组蛋白乙酰化水平负相关启动子区域,主要作者得出这样的结论:组蛋白H3乙酰化作用的变化发生在arsenic-induced恶性转变。
3.3.3。小分子核糖核酸
microrna很小,非编码RNA编排的物种基因的表达参与了细胞生物学的许多关键方面通过降解和转化抑制目标mrna(了114年])。在人类中,超过1400个microrna已确定日期(miRBase数据基础;17日发布,2011年4月)。microrna基因表达抑制通过绑定3′未翻译区mrna的不完美的碱基配对;因此,一个microrna的负调节的表达可以多个,有时高达数百个目标基因。因此,microrna放松管制与多样化的人类疾病,包括癌症(了115年])。
越来越多的研究表明,砷暴露可以改变microrna的表达水平在体外和体内。人类lymphoblastoid细胞暴露于钠三世超过六天显示五个microrna的表达改变(hsa - mir - 210, -22, -34, -221和-222年)(116年]。作者推测,这些改变会导致别人的甲基化模式的改变,因为相同的变化观察细胞folate-deficient条件下生长时,这可能导致减少水平的山姆。此外,过度hsa - mir - 222确认的人类周边血液细胞从个人饮食叶酸不足。诱导microrna的表达变化可以逆转修复的叶酸,表明连续接触代理像砷可能需要永久改变microrna的表达。
慢性暴露于三世也已被证明能够诱发恶性转化和epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT),在音乐会,mir - 200水平下降的家庭成员在永生的p53-knocked downhuman支气管上皮细胞(HBECs)而不是p53-intact HBECs [117年]。有趣的是,稳定mir - 200 b的表达就能完全逆转和预防三世全身的EMT和恶性转变。砷暴露耗尽mir - 200年代通过感应EMT-inducing转录因子锌指E-box-binding同源框因子1 (ZEB1)和ZEB2和增加mir - 200启动子的甲基化。
最近的一项研究检查小鸡胚胎的全球microrna的表达和mrna砷暴露后显示一个戏剧性的减少miRNA-9, -181 b, -124和-125 b (118年]。NRP1-a跨膜受体参与angiogenesis-which在mRNA水平调节arsenic-treated小鸡胚胎被发现的目标基因miR-9和mir - 181 b。超表达miR-9或mir - 181 b抑制三世全身NRP1表达,细胞迁移和管形成,支持参与这些microrna的物种三世通过NRP1基因激活全身的血管生成。
尽管其致癌潜力,三世也被用作APL的治疗选择,往往会有一个基因融合涉及视黄酸受体α(RARA)和早幼粒细胞白血病蛋白质(PML)基因(119年]。Saumet等人表明PML-RARA能够转录抑制许多microrna与关键路径与白血病生成有关,如HOX蛋白质和细胞粘附分子(120年]。这些microrna的表达是由视黄酸和恢复三世,这表明,在APL,这些代理可能抑制细胞生长函数,至少部分通过影响microrna的表达。
4所示。结论
饮用水砷污染仍然是一个严重的公共卫生问题,影响全球数以亿计的个人。更严重的影响,如癌症,很明显暴露后几十年已经停止。虽然缓解措施已经采取,这污染的自然起源一直积极关注这个问题,需要策略来监测饮用水中砷浓度和定义标记与早期的健康影响。
总的来说,综述文献表明,砷暴露产生有害健康的影响主要通过氧化应激诱导的DNA甲基化改变,组蛋白修饰,microrna的表达。理解这些事件中砷的毒性可能提供的强大生物标志物arsenic-induced致癌性和说明的早期步骤arsenic-induced恶性肿瘤逆转的靶向治疗或预防性化学疗法。大,需要精心设计的流行病学研究更全面检查这些改变种群的存在和后果受砷污染的影响。协同cocarcinogenicity以来,尤其是在皮肤和肺癌,发生在arsenic-exposed个人、其他环境的考虑代理应该考虑这些研究。说明机制的启动和促进砷的生物转化过程和相关的致癌代谢物的发展是最重要的早期检测和治疗机制,为受到影响的个人。
确认
这项工作是由加拿大健康研究院的支持(CIHR)(- 86731,拖把- 77903和拖把- 110949),加拿大癌症协会(CCS20485)和INNOVA-CORFO资助(07 cn13pbt-48)。诉d·马丁内斯被加拿大政府奖学金的支持和MECESUP-UCH0306项目奖励计划。由弗雷德里克·e·a·Vucic支持班廷和查尔斯最好从CIHR加拿大研究生奖学金。