文摘
急性肾损伤)是一个常见的问题在住院和门诊,往往结果药物毒性。识别AKI的传统方法,通过测量血尿素氮和血清肌酐,检测问题,它们缓慢减少肾小球滤过率(GFR)和受多种因素的影响,与肾小球滤过率(GFR)的变化。creatinine-based中的固有问题的诊断AKI AKI阻碍适当的疗法的发展和构成问题评估肾毒性的药物和其他化学风险敞口。近年来,许多新生物标志物的阿基比肌酐已确定更有利的测试特点,研究了各种实验和临床设置。本文将考虑最行之有效的生物标志物和评价文学,特别关注使用生物标志物识别toxin-mediated AKI。
1。介绍
阿基,界定为肾小球滤过率(GFR)快速下降,是一种常见的问题,和发病率显著增加,尤其是在医院设置。最近的估计表明,阿基占1%的住院,使7%的住院治疗,存在于20%的危重患者(1]。尽管在重症监护和肾脏学重大进展,住院病人的死亡率与阿基保持相对不变在50%左右过去几十年(2]。各种各样的病因构成社区阿基,而缺血,败血症和毒素(包括药物)在住院患者最常见的病因。
AKI诊断标准严重依赖于测量血清肌酐,共同实践评估肾功能六十多年了。肌酐是113道尔顿源自phosphocreatinne分子,进而是肌酸肌酸代谢后的产物的释放肌肉。肌酐是自由肾小球的过滤和排泄之后没有显著的新陈代谢或肾脏重吸收的3]。这些属性使血清肌酐水平一个有用的替代肾脏功能,以及血清肌酐和肾小球滤过率(GFR)之间的互反关系[描述很4]。各种方程(如Cockcroft-Gault、MDRD CKD-EPI)开发估计肾小球滤过率(GFR)从一个测量血清肌酐水平。
尽管它广泛使用,然而,血清肌酐的肾小球滤过率(GFR)作为评估工具有很大的局限性。首先,各种nonrenal因素影响肌酸酐产率,肌酸酐生产变量不仅从一个病人到另一个,而且在同一病人在不同条件下放置。最值得注意的是,年龄、性别、肌肉,饮食(尤其是蛋白质摄入),营养状况是肌酸酐生产的主要决定因素5]。虽然一些方程eGFR占其中一些变量(如年龄和性别MDRD公式),肌肉和营养因素并不反映在这些方程。
除了肌酸酐生产的可变性,管状肌酸酐的分泌也可以不同,导致creatinine-derived误差估计的肾小球滤过率(GFR)。在正常情况下,肾小管的分泌肌酐占大约10%的肌酐清除率,但是这种分泌抑制某些药物如甲氧苄氨嘧啶和甲氰咪胍,导致血清肌酐的海拔高度,不能反映真正的肾小球滤过率(GFR)衰减(6]。此外,因为它是测量浓度,血清肌酐受到它的体积分布的影响,可以按体积显著改变过载(条件通常出现在急性和慢性肾功能不全)(7]。
虽然non-renal因素的影响使血清肌酐问题估计肾小球滤过率(GFR)在正常情况下,各种各样的其他问题存在于依赖血清肌酐诊断AKI。最重要的是,时间减少肾小球滤过率(GFR)和合成海拔之间的关系在血清肌酐排除了肾小球滤过率(GFR)的早期识别重大损失。它早就知道,肾小球滤过率(GFR)实质性的损失可能不会体现在血清肌酐与海拔好几天(8]。此外,在non-steady-state条件,creatinine-based肾小球滤过率(GFR)的估计不准确,使真正的肾功能评估困难。最后,增加肾小球滤过率(GFR)显著障碍肌酐清除率的比例可以归结于管状分泌,从而导致肾小球滤过率(GFR)大幅高估的肾小球滤过率(GFR)一旦真正低于15毫升/分钟(9]。
这些无数肌酐问题限制了临床实践和新疗法的发展。提高识别和干预阿基,临床医生需要工具,不会受到其他临床参数和病人特点和肾小球滤过率(GFR)可以确定损失发生后不久。理想的生物标志物阿基的一种物质,肾脏立即释放损伤,和能被探测到的血液或尿液没有显著的新陈代谢。这个生物标志物是高度敏感和具体损伤肾脏,是否受伤影响肾小球滤过率(GFR)。生物标志物具有类似的特征被用于其他领域的临床实践,如肌钙蛋白测定的心肌损伤的识别。
各种新肾损伤蛋白质标志物已确定,可能增加的传统评价肾功能,主要依赖于测量的小分子,如肌酐和尿素(10,11]。此外,几十年的动物研究探索代谢分析的使用监测肾功能和受伤的特异、敏感检测(12- - - - - -15]。组合代谢物标记显示承诺和吸引力是由于上级稳定相比,大多数蛋白质和验证的可用性和定量分析。然而,此时在代谢标记的发展,上述蛋白质生物标记物的肾脏功能更接近比小说影响临床实践代谢物标记策略。
有重大进展在临床标志物的阿基,该领域仍在发展中。这一领域的研究和发展是非常重要的,提高检测的阿基通过使用生物标记可能会改善病人护理通过允许更加小心避免肾毒素,适当修改的药物剂量,进一步注意流体状态和可能的治疗干预措施,到目前为止未能显示由于后期检测通过creatinine-based监测中获益。Toxin-mediated阿基可能是特别适合生物标志物检测的直接管损伤的各种肾毒素。本文的其余部分将考虑最突出的生物标记目前正在接受调查,特别注意toxin-mediated AKI。表1提供了引用最突出的阿基生物标志物的研究,将在下面描述。
2。概述AKI无毒的生物标志物
2.1。中性粒细胞Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL)
NGAL, 21 kD lipocalin成员总科的蛋白质,是表达的免疫细胞,肝细胞,肾小管上皮细胞(52]。它最初是被作为一个潜在的标志阿基在2003年通过transcriptome-wide寻找基因调节肾缺血后(53]。这种潜在的测试在一系列的动物实验,证明早期缺血后upregulation NGAL的转录和翻译,尤其是在近端小管细胞。人工培养的近端小管上皮细胞在体外研究证实这个分子检测损伤的能力,随着体外损伤导致标记NGAL upregulation。目前,NGAL水平测量使用酶联免疫吸附试验(ELISA)或架构师化验(雅培)。
NGAL的作用作为一种生物标志物的人类阿基已经建立了通过各种研究设置的关键疾病和postcardiopulmonary旁路(CPB),最早的报道来自儿童文学。2005年,一个对71个孩童调查报告接受心脏被报道。20 AKI患者的肌酐指标,血清和尿液NGAL在2小时的手术水平上升显著(平均尿NGAL从ug / L的1.6上升到147 ug / L,而血清NGAL从ug / L的3.2上升到61 ug / L)。相比之下,肌酐海拔并不感激术后至少1天。尿NGAL在2小时被用来定义一个接受者操作特征(ROC)曲线,曲线下面积(AUC) 0.998, 50 mcg / L,截止的AKI的敏感性为1.00,特异性为0.98 (16]。2007年的后续研究检查了120名儿童接受心脏,同样优秀的诊断敏感性和特异性的阿基使用2小时血浆NGAL的水平。此外,两个小时术后NGAL水平与阿基持续时间和住院时间,而12小时NGAL水平与死亡率相关(17]。
至于成年人,接受心脏手术81例患者的2006年的一项研究发现,NGAL水平高出四倍在AKI患者术后早一个小时相比,那些没有阿基(20.]。类似的接受心脏手术的100名成人的研究表明,血清NGAL AKI的可靠预测,与阿基的持续时间和严重程度21- - - - - -23]。最后,研究50患者CPB建立AKI的ROC曲线预测AUC的等离子NGAL的0.80和0.96尿NGAL (24]。
在急救护理领域,NGAL的预测价值研究最广泛的孩子。140年一项研究检查尿NGAL机械通风的孩子发现NGAL水平大幅增加两天前一个重要的肌酐上升,和程度的早期NGAL高程与阿基的严重程度(31日]。NGAL的增长高出六倍比控制。随后对143病危儿童的研究显示明显高于NGAL水平相比脓毒性休克患者全身炎症反应综合征,和这两个重病类别NGAL水平远高于健康对照组。此外,血清的程度NGAL海拔在第一次看到重症监护室天也显著大于AKI患者相比,那些没有(平均血清NGAL 355 ng / mL儿童AKI与那些没有186 ng / mL) (32]。
至于危重成人,88年2010年的一项研究评估重症监护病房(ICU)患者,发现一个NGAL水平≥155 nmol / L预测阿基与敏感性82%,特异性97% (35]。最近的一项研究45与感染性休克病人发现尿液NGAL水平前12小时安琪AKI诊断是一个很好的预测与接受者操作特征(ROC)曲线下面积的0.8636]。虽然等离子NGAL在这项研究中没有执行,同生的一项研究描述了301个病人的ICU承认人血浆NGAL发展水平是一个很好的预测阿基在未来48小时内(ROC曲线下的面积是0.78),具有良好的相关性NGAL峰值水平和阿基严重程度(37]。
NGAL也被用于其他一些临床设置。最近的一项研究报告了119名患者中使用NGAL承认急性心力衰竭,NGAL的观察水平配在11.8%的患者更高cardiorenal综合症住院2 - 3天内。ROC曲线下的面积AKI诊断为0.93,,使用截止170 ng / L, NGAL预测cardiorenal综合症与后续发展的敏感性100%,特异性86.7% (54]。NGAL也被成功地用于识别阿基在患者原位肝移植(OLT)。接受研究的95名患者接受肝移植,等离子体NGAL的ROC曲线下面积0.87,和复合的APACHE II 258分以上13和等离子NGAL的有力预测严重术后AKI [55]。
有趣的是,NGAL测量医院或入住ICU的时候已经被证明是有用的预测在住院病人。在2008年的一项研究中,635名成年病人去医院都有一个尿NGAL测量了到达急诊科,和NGAL水平不仅与阿基的发展还可以预测复合端点肾脏病学会咨询、透析、入住ICU或死亡率的优势比24.71 [56]。31日的另一个研究病人测量尿液NGAL水平在创伤患者承认,,截止25 ng / mL,尿液NGAL敏感性为0.91,特异性为0.95在预测阿基(57]。ICU的患者,NGAL可以是一个强大的安琪严重性预测连续最近展示了632年的一项研究病人的ICU人血浆和尿液NGAL水平测量在承认与阿基严重程度相关,并添加NGAL阿基的发展预测模型显著提高模型的准确性(58]。
有证据表明,尿NGAL可以是一个有用的工具的阿基的原因。与阿基在最近的一项研究中,145名住院患者被分为不同的类别基础上的临床原因阿基,和尿NGAL水平测定。尿NGAL能够区分内在和肾前的ROC曲线AUC为0.87。此外,尿NGAL水平高于104μg / L表示内在阿基(似然比5.97)而NGAL水平低于47μg / L内在阿基不可能(似然比0.2)。使用生物标记来区分AKI的病因可能是特别重要的住院患者的多个潜在原因阿基(如败血症的患者可能对肾脏有害处的抗生素)(59]。
2.2。Interleukin-18(地震)
像NGAL的地震在免疫系统中扮演重要角色。地震是一种广泛表达促炎细胞因子重18 kDa。除了参与免疫反应,这种细胞因子已被确认为中介的缺血性损伤心脏,大脑和肾脏。动物实验在缺血性阿基第一次探索地震的作用。首先,抑制小鼠的地震已被证明会降低缺血性AKI的严重程度(60]。进一步动物实验证明显著增加的地震在整个肾脏实验诱导阿基,和一系列的额外研究使用转基因模型或地震中和抗血清已经证实在缺血性阿基[地震的关键作用61年- - - - - -63年]。孤立的老鼠近端小管的研究已经证明增加的地震水平在缺氧的环境,和小鼠缺血性AKI有尿水平升高的地震64年]。
这些发现在动物模型在地震导致广泛的研究的生物标志物在人类。地震水平通常是测量通过ELISA或一个特定的试验开发的检测(师化验,雅培公司)。2004年的一项研究首次检查这种可能性通过测量72例尿的地震水平,与阿基22(14与急性肾小管坏死(ATN),肾前的8日),与尿路感染5,8与慢性肾脏疾病,肾病综合症4,与肾移植22,11名健康对照组(65年]。nontransplant患者中,那些ATN的地震水平要明显高于其他所有人。此外,移植受者移植肾功能延迟恢复发展水平明显高于尿的地震比提示移植肾功能。
后来的研究检查了在其他临床情况下的地震。地震水平升高的预测价值危重患者在一个嵌套病例对照研究评估在急性呼吸窘迫综合征网络试验(尿液的地震中位数为104 pg / mL在24小时阿基组和0 pg / mL组没有阿基)(66年]。储存尿液样本化验AKI患者52和86年的地震水平患者没有阿基。地震被发现显著升高前48小时阿基的creatinine-defined发生。此外,地震水平升高被发现死亡的独立预测指标。关键护理的最近的一项研究涉及451名患者,其中86开发的阿基。尿的地震被用来构造一个ROC曲线,AUC只有0.62,发现高尿的地震是一个复合的独立预测因素的结果28天内死亡或急性透析(优势比为1.86)67年]。
尿的地震的预测能力也被证明在103年病危儿童儿童肾功能损害患者和34控制肾功能正常,肾功能衰竭患者展现尿的地震(> 3倍增加33]。作为成年人,尿肌酐上升前的地震水平上升有关急性肾损伤患者,独立和水平升高与死亡率相关。此外,尿液的地震的程度高度预测阿基的严重程度。
在危重病人,重点阿基也很常见,在儿童和成年人。比较20个发达的孩子阿基与35 CPB后控制的肾功能保持正常,发现高地震-阿基的早期预测在此设置(> 15倍增加在阿基4小时病人和non-AKI病人)(18]。成人接受心脏,早期尿的地震数据不清晰;一项研究表明良好的预测价值尿的地震(25而一个更大的研究没有[26]。
心脏手术后阿基的最新数据来自于转译研究调查急性肾损伤的生物标志物端点(TRIBE-AKI)研究。本研究的儿科部分测量术前和术后尿的地震和NGAL以及等离子体NGAL 311年儿童先天性心脏病手术。17%的患者达到严重阿基的主要结果,定义为透析需求或血清肌酐的两倍。最高的尿液昆泰的地震和尿液NGAL与阿基风险密切相关(调整后的优势比6.9和4.1)。尿液标志物升高有关ICU停留时间越长,再住院治疗,再机械通风。尿液的AUC的地震- ROC曲线和尿液NGAL ROC曲线分别为0.72和0.71,分别为(19]。
TRIBE-AKI研究小组还研究了这些生物标志物在成人心脏手术。1219年接受心脏手术的患者尿液的地震和NGAL以及等离子体NGAL测量手术前和术后五天。多变量分析显示,最高的尿液昆泰的地震和等离子NGAL在6小时与阿基的风险密切相关(调整后的优势比6.8和5,resp)。。更高的生物标志物水平也与再住院,ICU停留时间长度,透析,和死亡的风险更高(68年]。
2.3。肾损伤Molecule-1 (KIM-1)
KIM-1 1型跨膜蛋白,免疫球蛋白和粘蛋白领域,于1998年首次描述(69年]。在正常肾组织,它是在低水平表达,但是,缺血性损伤后,显著地调节在近端小管细胞再生。动物研究表明,尿KIM-1水平增加缺血性AKI的模型中,有时没有伴随血尿素氮和肌酐升高(70年,71年]。用ELISA KIM-1水平测量。
KIM-1人类作为生物标志物的阿基在2002年的一项研究表明,尿KIM-1级别AKI患者的描述。7缺血性患者在急性肾小管坏死(ATN),意味着KIM-1水平明显高于16个其他形式的AKI患者(2.92 ng / mL和0.63 ng / mL) (72年]。这项研究还描述了免疫组织化学评价六个证明ATN患者;所有组织样本显示广泛的近端小管细胞KIM-1表达式。
从90年2009年的一份报告描述了生物标志物测量成人心脏手术的病人,其中36个发达阿基(27]。手术后尿KIM-1 ROC曲线绘制立即AUC为0.68,比NGAL的值。这项研究还表明,组合多个阿基生物标记改进整体的预测价值。最近的一项研究的123名成年人接受心脏手术已经表明,术前KIM-1水平能够预测阿基的发展(28]。
另一项研究在2007年发表的201住院病人描述阿基,并演示了一个尿KIM-1水平之间的相关性和急性生理和慢性健康评估(APACHE) II评分;此外,KIM-1四分位数被证明与透析需求和医院死亡率(38]。在儿童文学最近的一份报告描述了252年的病人群体,其中7.1%有阿基,在急诊科KIM-1水平测量的ROC曲线下面积预测阿基(pRIFLE标准I)为0.73 (34]。
最近的一项研究探讨了尿液标志物在肾移植受者与肾功能恶化。63年本研究移植受者检查肾功能的恶化,作者报道,肾功能下降的速度超过平均的39.7个月明显与尿KIM-1表达式(但不是NGAL或地震)。此外,将病人分成高低KIM-1组,组中移植物存活率显著恶化KIM-1高表达(39]。
2.4。半胱氨酸蛋白酶抑制物C
半胱氨酸蛋白酶抑制物C, 13 kD蛋白的蛋白酶抑制剂的半胱氨酸蛋白酶抑制物的家庭,是由所有有核细胞(73年]。建立了血清水平的半胱氨酸蛋白酶抑制物C作为一个可靠的肾小球滤过率(GFR)关联,优于血清肌酐的半胱氨酸蛋白酶抑制物C生产不受肌肉质量的影响;其水平不受年龄、种族、或性别;和它的尿间隙不涉及管状分泌物。此外,血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C似乎比血清肌酐上升1 - 2天前阿基的设置(74年]。然而,尽管血清半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平可以作为代理肾小球滤过率(GFR)的标志,它不是一个真正的阿基的生物标志物,其水平不是一个肾损伤的直接标志。
海拔在尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C,另一方面,更接近一个真正的阿基的生物标志物。半胱氨酸蛋白酶抑制物C是自由在肾小球过滤然后几乎完全由近端小管重吸收。因此,任何过程损害肾小管损害半胱氨酸蛋白酶抑制物C重吸收,这意味着阿基可以用尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平升高[清单75年]。具体地说,它看来,高尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C反映肾小管功能障碍,而非肾小球损伤(76年]。
最近在人类研究尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C使用这种测量阿基的生物标志物,半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平由ELISA化验。设置的成人心脏手术,72例患者的研究与阿基(34)被用来构造ROC曲线尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C AUC的立即术后计算的0.705和0.704对术后6小时计算(29日]。在三天的手术,泌尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C尿肌酐比率的比率增加了患者> 20倍阿基,而non-AKI患者增加了5倍。在444年的一项研究ICU患者与阿基(198),尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C的AUC 0.70 AKI诊断和被发现与脓毒症相关独立,阿基,和死亡30.]。91年的一项研究病人的肾移植表明尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C可以预测移植肾功能延迟恢复(AUC 0.74的6小时尿液半胱氨酸蛋白酶抑制物C /肌酐比值)。此外,尿液半胱氨酸蛋白酶抑制物C /肌酐比率第一天术后移植肾功能明显与三个月(40]。
3所示。生物标志物在有毒的阿基的概述
正如上面详细的,生物标志物的阿基在缺血性AKI的设置已经被广泛的研究,实验和临床场景缺血是很常见的(如败血症、心肺旁路,等等)。此外,已经有大量的研究调查其肾毒性生物标志物在AKI。这一领域尤为重要,不仅因为toxin-mediated阿基是如此普遍,还因为它可能帮助在未来药品安全的评估。在本节中,我们将考虑生物标志物识别toxin-mediated AKI的证据。
3.1。生物标志物在Contrast-Mediated阿基
对比感应肾病(CIN),一种阿基,结果血管内放射碘化造影剂管理程序,是医院阿基的一个重要原因。CIN的结果被认为是肾缺血和hyperosmolar造影剂引起的血管收缩77年),它通常与血清肌酐上升体现对比管理(2 - 3天内78年]。尽管CIN的标准定义是基于肌酐上升超过几天,很可能的肾损伤对比媒体管理和后立即开始,敏感的早期生物标志物可以更早地发现受伤。
2006年的一项研究检查尿液和血清NGAL水平后经皮冠状动脉介入(PCI) 35岁成年人42]。这些发达CIN患者,但明显增加血清和尿NGAL水平被发现在PCI(< 50%增加血清和尿液NGAL 4小时postprocedure)。后面的91儿童接受心导管、造影研究发现,在12%的患者CIN,血浆和尿液NGAL水平很好的预测阿基在2小时内对比管理(2小时内政府相比,尿液NGAL >高10倍,和血清NGAL CIN组> 4倍高于non-CIN集团)(41]。100 ng / mL的级别设置为截止,尿液NGAL在两个小时后程序有一个敏感性,特异性,和ROC曲线AUC为73%,100%和0.92,分别。等离子体NGAL测试characteristics-sensitivity同样令人印象深刻的73%,特异性100%,AUC 0.92。后续研究30成年人接受PCI报道,使用半胱氨酸蛋白酶抑制物基于c的阿基的定义,增长25%血清NGAL在AKI诊断敏感性为91.6%,特异性为83.3%,阳性预测值95.6% (79年]。最近的一项荟萃分析的研究涉及NGAL造影剂肾病的报道,AUC-ROC对比后政府0.894 [43]。
上面描述的地震,是一个强大的生物标志物的缺血性阿基,也一直在CIN的设置进行研究。的嵌套病例对照研究157例择期PCI没有识别尿的地震之间的显著差异水平9.5%的AKI患者和那些不44]。相互矛盾的研究结果报道在另一项研究,其中包括NGAL的生物标志物分析。本研究的成年人接受PCI患者13发达CIN相比与27个控件。ROC曲线创建尿的地震和NGAL测量24小时,和AUC是74.9%和73.4%,分别为(45]。此外,从生物标志物的基线水平增加了25%在24小时CIN的比值比为10.7的地震对NGAL和5.0。尿的地震比血清肌酐CIN的早期预测,,不像肌酐,尿的地震被发现后重大心脏事件的独立预测指标。
3.2。在顺铂毒性生物标志物
顺铂是各种实体瘤化疗方案的重要组成部分,但明显肾毒性是一个主要的dose-limiting副作用多达20%的病人接受药物。虽然大多数抗肿瘤的药物,通过交联DNA专门快速增殖细胞造成损害,顺铂可以造成相当大的损害相对静止细胞肾近端小管。这毒性似乎是当地顺铂积累的结果在近端肾小管上皮细胞,细胞内药物有毒代谢物的转换,结果损失通过多种途径(80年]。努力避免可预见的肾毒性已被诊断AKI的滞后阻碍了肌酐标准,所以有很大兴趣确定cisplatin-induced AKI的早些时候和更可靠的生物标志物。
动物研究已经证明了快速感应NGAL的近端小管上皮细胞的三个小时内大剂量顺铂。此外,NGAL很容易检测到尿液中在三小时的剂量,相比96小时延迟血清肌酐的变化(46]。另外两个动物研究报道,高浓度的尿KIM-1可以识别cisplatin-AKI早于血浆肌酐和血尿素氮(48,70年),而动物最近的一项研究报告了尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C作为cisplatin-mediated AKI的可靠标记(49]。除了这些行之有效的生物标志物,新生物标志物cisplatin-mediated阿基最近报道(α-glutathione-S-transferase近端肾小管损伤,μ-glutathione-S-transferase远端肾小管损伤,肾乳头状antigen-1收集管损伤,clusterin一般肾损伤)[81年]。
有最近的一份报告中使用NGAL识别cisplatin-induced阿基在人类身上。在这个2010年的研究中,24例接受顺铂进行了研究,比较患者12临床明显的阿基与稳定血清肌酐水平。血清和尿液NGAL水平测量在1和4小时后注入以及天1、2、3、7、15后注入。尿液NGAL被发现显著提高阿基组在第一天(增加了1000%),和之前的creatinine-based诊断AKI的4.5天。此外,在AKI患者尿液NGAL水平较高似乎预测残余肾脏功能障碍在15天50]。
最后,尿l型脂肪酸结合蛋白(L-FABP),一个新兴的AKI的生物标记,证明增加两小时内顺铂管理和L-FABP水平与组织学损伤分数和肾小球滤过率(GFR)早些时候和持续超过包测量(51]。
3.3。其他Nephrotoxin-Mediated阿基
其他形式的toxin-induced阿基研究了,但有更少的数据比contrast-mediated和cisplatin-induced AKI。大多数的研究涉及KIM-1。快速分析检测尿KIM-1水平正在发展中,老鼠,它能够识别镉和庆大霉素引起的阿基(71年]。其他动物研究的尿KIM-1庆大霉素、硫代乙酰胺、和cyclosporine-related AKI证明这个评估是一个敏感的,具体和准确地预测这些药物毒性82年]。KIM-1动物也被证明是一个早期的标志cadmium-induced肾毒性比标准血清肌酐和尿蛋白测量(83年]。此外,KIM-1也显示出剂量依赖性的方式来增加当老鼠暴露在各种各样的其他肾毒素(hexachloro-1:三、重铬酸钾和头孢菌素ii (84年]。
其他生物标记已经在药物毒性评价,但不像KIM-1广泛。最近的一项研究调查了十二生物标记大鼠暴露于嘌呤霉素aminonucleoside(肾小球毒素),发现重大NGAL增加毒素接种后(85年]。另一个单独的一系列动物实验使用各种药物肾毒性和副作用(庆大霉素,嘌呤霉素、万古霉素、顺铂、阿霉素、呋喃苯胺酸,他克莫司,和碳酸锂)展示出了有前景的结果与泌尿系水平的一系列生物标记,其中包括凝聚素半胱氨酸蛋白酶抑制物C,总蛋白质,beta 2微球蛋白(86年]。在人类中,2009年的一项研究报告了有前景的结果使用替诺福韦肾毒性监测尿半胱氨酸蛋白酶抑制物C [87年]。
3.4。代谢组学分析Nephrotoxin-Mediated AKI
代谢组学是研究细胞内代谢物池,组织,或一组特定的条件下biofluid [88年]。代谢组学领域使用的分析技术,如核磁共振(NMR)谱和质谱(MS)来识别和量化样本的代谢物池。不仅可以量化代谢物作为某些细胞或组织损伤的生物标记物,他们也可以帮助阐明机制损伤,尤其是在药物中毒的病例。
一些动物研究检查了代谢组学在药物引起的。例如,在用顺铂治疗大鼠48小时,改变尿葡萄糖,氨基酸,和克雷布斯循环中间体观察,这些代谢物的变化先于任何血清肌酐水平变化(89年]。最近的另一个研究中,老鼠给庆大霉素,顺铂,或妥布霉素使用代谢组学分析表明,增加尿氨基酸和多胺的浓度可以检测到第一次剂量的一个特定的肾毒素后,任何组织病理学变化发生之前(14]。长时间暴露于这些毒素,进步尿氨基酸的损失与伴随的氨基酸和核苷浓度的降低肾组织观察。尿的支链氨基酸浓度杰出neurotoxin-treated样本车辆控制为70%,93%,和100%的准确率1后,分别为5和28天的治疗。
3.5。全身的代谢组学在钙调磷酸酶抑制剂(CNI)肾毒性
的原因之一阿基和慢性肾脏疾病肾移植受者是使用公司的90年),这是有效的血管收缩剂,对肾脏有直接的负面影响。不幸的是,CNI-associated慢性肾毒性随暴露时间和往往是不完全可逆的。这一特定类型的伤害阿基代谢组学领域内得到广泛的研究。
各种研究表明,参股了毒性与尿液代谢物质的变化模式可以体现典型的近端肾小管损伤(10,11,91年]。最近,已经发表的一系列研究,包括第一个尝试代谢物量化与CNI毒性。这些研究已经确定了CNI-induced改变肾小球滤过,肾小管分泌和吸收,和肾脏细胞代谢,最终组合的提议代谢物标记监测CNI-induced阿基(92年]。这个模型包括肾小球滤过的标志(肌酐),再吸收(葡萄糖),肾小管细胞新陈代谢(氧化戊二酸,柠檬酸和乳酸),管状分泌和肾脏氨基酰基转移酶活性(hippurate)和氧化应激(isoprostanes)。组合板还包括trimethylamine-N-oxide的水平,一个代谢物释放,防止protein-precipitating尿酸的影响。
有限公司引起的代谢变化之间的关系和尿液中代谢物看到已经被进一步证实蛋白质组学对老鼠的研究(93年]。与未经处理的控制相比,老鼠接受参股了显示某些酶表达的变化,解释了几个尿液中代谢物变化的观察。CNI治疗六天之后,老鼠显示尿液代谢物为代理模式类似报道导致氧化损伤,而模式变化后28天更典型的代理,导致S3管损伤(93年,94年]。此外,组织学结果显示近端肾小管损害的证据。总的来说,这些研究表明以下机制导致尿液代谢物特征变化模式:参股的导致内皮功能障碍,从而破坏线粒体氧化,导致氧自由基的形成,抑制克雷布斯循环,减少能源生产。近端小管细胞试图补偿通过激活无氧糖酵解和从尿液进口克雷布斯循环中间体。
翻译提出了组合生物标志物的临床实践还需要评估。然而,有鼓舞人心的报告说,这些代谢变化在移植患者群体(95年- - - - - -97年]。此外,有报告直接在人类代谢组学评估一个特定的药物。在开放标签、placebocontrolled和交叉研究中,含toxicodynamic单剂量口服环孢霉素的影响(5毫克/公斤)的肾脏在十三健康个体评估(98年]。浓度的增加尿15-F2t-isoprostane观察4小时后的环孢霉素表明氧化应激增加。无偏代谢物PCA分析揭示了重要的尿液代谢物的变化通常伴随着负面影响在近端小管细胞。不同的主要代谢物之间的环孢霉素后4小时尿样和安慰剂是柠檬酸,hippurate,乳酸,TMAO,肌酸酐和苯丙氨酸。血清肌酐浓度保持不变。柠檬酸浓度减少尿肾移植患者由其他人也被报道(99年]。这些结果表明,尿代谢物的分析是一个敏感的足够的制造商的检测的影响已经一个环孢霉素剂量药物管理局后不久。这些结果也表明以前的结果在老鼠可能转化为人类。
4所示。结论
首次使用血清肌酐测定肾功能约1917 (One hundred.]。近100年后,血清肌酐仍然是肾功能的主要决定因素。安琪一直依赖的诊断血清肌酐,实验室测量问题重重。识别困难阿基快速、准确地导致重大问题在病人护理,药物开发和肾毒性监测。阿基的新生物标记物研究了各种动物实验和临床的设置和显示承诺促进阿基的早期和更准确的识别。还需要进一步的研究来理解这些测试的性能设置的其他类型的肾损伤,但作为生物标记物的使用变得更广泛和接受,我们识别的能力足以危害肾脏的侮辱和照顾患者肾功能受损应该改善。