文摘

药物发现为神经系统疾病的管理是一项具有挑战性的舞台在药物化学。(2的振动光谱研究E)2 - [3 - (1H-imidazol-1-yl) 1-phenylpropylidene] -N——(4-methylphenyl) hydrazinecarboxamide (2E-IPPMP)记录和分析来识别官能团和分子间和分子内相互作用的分子。蓝移的碳氢键拉伸波数显示不当碳氢键的存在⋯O氢键。平衡几何、谐波振动波数、前沿轨道能量,自然键轨道分析进行了用密度泛函理论B3LYP / 6 - 311 + + G (d, p)水平集的基础。振动模式已经明确地分配使用势能分布分析。扩展的波数与实验结果有很好的一致性。自然键轨道分析证实了分子间和分子内电荷转移相互作用。HOMO-LUMO分析进行了探讨(2电荷离域E)-IPPMP分子。分子对接研究支持的抗惊厥的活动分子。

1。介绍

癫痫是一种神经生物学的障碍。它有多个起源和方面根据受影响的大脑区域。它影响的世界人口近5000万人(1- - - - - -3]。hydrazinecarboxamide衍生品有广泛的生物活性。在这些活动是抗癌和抗氧化4],避孕的[5),抗菌6,7],抗惊厥的[8,9),和抗炎10)活动。标题(2分子E)2 - [3 - (1H-imidazol-1-yl) 1-phenyl-propylidene] -N——(4-methylphenyl) hydrazinecarboxamide (2E-IPPMP)在我们的实验室合成及其晶体结构是之前报道11]。(2E)-IPPMP发作表现出抗癫痫活动与83%和50%保护剂量水平的718μ在皮下pentylenetetrazole摩尔/公斤(scPTZ)和最大电休克发作(MES)屏幕,分别,没有任何神经毒性(9]。

文献筛选表明,计算研究(2E)-IPPMP分子尚未报道。因此,详细调查的结构特性和振动光谱分析(2E)-IPPMP分子进行本研究使用密度泛函理论(DFT)计算。此外,标题的生物活性分子已经被分子对接预测分析。预计当前的调查可能支持开发新的有效的抗惊厥的代理。

2。实验

2.1。一般

熔点是记录在Gallenkamp熔点仪未修正的。MMIMI的傅里叶变换红外光谱被记录在珀金埃尔默RXL光谱仪(沃尔瑟姆,马萨诸塞州,美国在该地区的4000 - 400厘米⁻¹,KBr颗粒样品的方法。光谱的分辨率是2厘米⁻¹。FT-Raman光谱测量范围3500 - 50厘米⁻¹使用力量RFS 100 / S FT-Raman分光光度计(Ettlingen、德国)与1064 nm Nd: YAG激光100兆瓦电力的来源(德国哥廷根)。

2.2。合成

一个解决方案包含N——(4-methylphenyl) hydrazinecarboxamide [12)(1.65 g, 10更易),3 - (1H-imidazol-1-yl) 1-phenylpropan-1-one (2.00 g,更易与10日)(13,几滴冰醋酸在乙醇(15毫升)在室温下搅拌18 h。反应混合物的蒸发压力减少,残留结晶从乙醇给1.67克(48%)的标题化合物,无色晶体(一下。476 - 478 K)适合单晶x射线衍射分析。¹H和¹³C NMR以及标题化合物的质谱数据2是按照之前报道的9]。

2.3。理论计算

所有的DFT计算(2E)-IPPMP分子进行了使用高斯09年的程序包(14]在Becke3-Lee-Yang-Parr (B3LYP)水平与6 - 311 + + G (d, p)基组(15- - - - - -17]。气相中的结构参数的计算以及在液相中使用极化连续模型(PCM)方法。为了正确等一些消极因素带来的过高的基础设置截断效应,忽视电子相关性,和非简谐振动字符的振动模式,计算波数比例使用统一的比例因子为0.9673 (18,19]。核磁共振理论计算的基础上执行GIAO (gauge-independent原子轨道)理论方法使用高斯程序。

3所示。结果与讨论

3.1。合成

目标化合物(2E)获得了-IPPMP三步反应序列给出方案1。

3.2。结构几何分析

(2的结构E)-IPPMP分子优化使用B3LYP方法在6 - 311 + + G (d, p)基组。孤立分子的优化分子结构如图1。孤立的优化几何参数(2E)-IPPMP分子在气和水阶段给出了表1。与x射线衍射结果计算值进行了比较。在(2E)-IPPMP分子两个苯基环由hydrazinecarboxamide架桥骨架含咪唑环。碳氮键的长度₁₇- n₁₆(1.4179)和C₁₇- n₁₉(1.3792)比正常短单碳氮键长(1.48020.]。这种差异是由于共轭羰基和氮原子的p型电子,使电子涂片沿着碳氮键。在帕拉双取代的苯基环,计算C₂₅- h₄₄(1.0789)债券的长度短于其他碳碳键;啊,还₁₈⋯H₄₄距离是2.25,远短于范德华半径(2.72)21)O和H原子之间,这表明碳氢键的可能性⋯O氢键。C的伸长_20.- c₂₁(1.4004)债券是由于孤对电子的转移从酰胺态氮碳原子。在其他苯基环,C₅- h_31日(1.0825)债券比其他的短碳碳键;此外,N₁₅⋯H_31日距离是2.56,远短于范德华半径(2.75)之间的N和H原子,这表明碳氢键的可能性⋯O氢键。此外,C₅- c₆(1.4024)和C₄- c₅(1.4012)债券距离两侧的氰化物组明显大于其他碳碳键由于氰化物集团和苯基环之间的共振效应。咪唑环,C₁₄- n₁₀(1.3676)和C₁₄- n₁₃(1.3139)债券相对短由于孤对氮原子的相互作用。债券的长度N的偏差₁₅- h₃₉(1.0123)和N₁₉- h₄₀(1.0092)是由于氮原子的不同环境。共轭羰基与肼一半平面化有利,但H之间的范德华斥力₃₉和H₄₀阻碍了实现共面。得到一个小的偏差在气体和液体的结构参数计算阶段,这是由于溶剂的相互作用在方案阶段计算。

3.3。自然键轨道分析

自然键轨道(NBO)分析使用NBO 3.1程序(22高斯09年)作为执行程序包的DFT方法。相应的结果展示在表2。NBO已经证明是一种有效的分析工具,化学的解释hyperconjugative交互和电子密度转移(美国东部时间)从一个充满孤对一个空缺氢键系统中的反键轨道(23- - - - - -25]。分子内碳氢键⋯O氢键形成由于轨道重叠和导致分子内电荷转移(ICT)导致H-bonded系统的稳定。这种交互的结果增加了电子密度(ED)的碳氢键反键轨道,加强碳氢键。NBO分析证实了碳氢键⋯O轨道重叠形成的分子内氢键孤对和反键轨道稳定能量为0.78千卡/摩尔。最重要的交互和()的能量和分别是46.48和26.84千卡每摩尔。这个大值显示ICT分子的相互作用。

3.4。振动光谱分析

计算振动波数和原子位移对应不同的正常模式是用来识别振动模式。振动模式的基础上分配的潜在能量分布分析使用VEDA4程序(26]。实验红外(IR)和拉曼光谱图所示2和3。计算振动波数,测量红外和拉曼带位置和他们的详细分配表3。

3.4.1。苯基环振动

该地区通常芳香族碳氢键伸展振动吸收3080 - 3010厘米⁻¹(27]。观察到的弱红外波段在3119厘米⁻¹和拉曼乐队在3121厘米⁻¹对应于芳香族碳氢键拉伸模式。碳氢键的蓝移拉伸波数是由于弱分子内碳氢键⋯O氢键。芳香C = C伸展振动发生在该地区的1625 - 1430厘米⁻¹(28]。1539厘米的中红外波段⁻¹和强大的拉曼乐队在1591厘米⁻¹观察到,这对应于芳香C = C拉伸模式。平面碳氢键变形振动出现在该地区1290 - 1000厘米⁻¹(27]。观察到的红外和拉曼乐队在1288和1275厘米⁻¹被分配到平面碳氢键变形。平面环变形振动出现在该地区650 - 615厘米⁻¹。观察到的红外和拉曼乐队在615和640厘米⁻¹被分配到平面环变形。

3.4.2。亚甲基的振动

非对称和对称的CH₂拉伸振动通常出现强烈约为2926和2855 cm⁻¹(29日]。拉曼乐队在2941厘米⁻¹分配给CH₂对称伸缩振动。亚甲基剪切振动通常出现在该地区1465 - 1445厘米⁻¹(29日]。一个中等乐队在红外观测到1401厘米⁻¹是由于亚甲基剪切模式。扭,摇摆振动出现1422 - 719厘米⁻¹(30.]。观察到的强烈的红外波段在1141厘米⁻¹和弱拉曼乐队在1177厘米⁻¹被分配到CH₂亚甲基的扭曲模式。摇红外光谱中观察到1352厘米⁻¹和拉曼在1361厘米⁻¹。

3.4.3。甲基振动

CH的碳氢键不对称拉伸模式₃通常发生在2982 - 2962厘米⁻¹和CH₃对称拉伸在2882 - 2862厘米⁻¹(29日]。虚弱的拉曼乐队在2977厘米⁻¹是由于CH₃对称拉伸。不对称弯曲振动的甲基发生在该地区1470 - 1450厘米⁻¹(28]。观察到的弱拉曼乐队在1447厘米⁻¹分配给甲基剪切振动。

3.4.4。二酰胺振动

二级酰胺羰基伸缩振动预计在该地区1680 - 1630厘米⁻¹(28]_。一个非常强大的乐队在1654厘米⁻¹分配给C = O伸展。- h伸缩振动通常出现在该地区3370 - 3170厘米⁻¹。观察到的红外和拉曼乐队在3141和3140厘米⁻¹是由于h伸展。的平面- h弯曲振动通常出现1570 - 1515厘米⁻¹(28]。观察到的非常强大的红外波段在1523厘米⁻¹和弱拉曼乐队在1527厘米⁻¹被分配到平面- h弯曲振动。

3.4.5。咪唑的振动

咪唑碳氢键伸展振动预计在该地区3145 - 3115厘米⁻¹(31日,32]。观察到的拉曼乐队在3121和3138厘米⁻¹和红外波段3119和3138厘米⁻¹被分配到碳氢键拉伸模式。观察到的拉曼乐队在1338厘米⁻¹是由于碳碳拉伸模式(33]。

3.4.6。肼振动

按照先前的报告和在协议计算,弱带观察到3207厘米⁻¹分配给肼- h拉伸(27,34]。观察到的乐队在红外和拉曼在1089年和1088厘米⁻¹被分配到n n伸缩振动。

3.4.7。骨架振动模式

碳氮和碳碳伸展振动通常发生在该地区的1150 - 850厘米⁻¹(34]。疲软的红外和拉曼乐队观察到1011和998厘米⁻¹是由于碳碳伸展。

3.5。前沿分子轨道能量分析

HOMO(最高占据分子轨道)和LUMO(最低未占据分子轨道)是重要的在确定化学反应的物种。人类的能量表示亲核性和LUMO表示亲电性(35]。人类是甲基苯基,传播hydrazinecarboxamide片段和LUMO位于ph值2。这表明两个环之间的电荷转移通过hydrazinecarboxamide路径。HOMO (−6.61 eV)和LUMO能量(−1.61 eV)反映了分子内的电荷转移。HOMO-LUMO能量差距是4.46 eV。前线分子轨道图如图4。

3.6。自然群体分析

自然群体分析提供了一个有效的方法来计算原子电荷和分子内的电子分布36]。(2的原子净电荷E)-IPPMP自然群体获得的分子分析绘制在图5。所有氢原子净正电荷。H原子₄₀(0.3852e)和H₃₉(0.3788e)显示正电荷多于其他氢原子与氮原子由于其附件。在氢原子(~ 0.2023e苯基环),H₄₄(~ 0.2452e)显示最高的正电荷,参与碳氢键⋯O分子内氢键。除了C所有碳原子带负电₇C₁₄C₁₇C_20.由于附件电负性氮和氧原子。原子C₁₇(0.7991e显示更多的正电荷和N₁₉(−0.6181e显示更多的负电荷,表明分子中电荷离域。

3.7。核磁共振分析

缩放和实验核磁共振(¹H和¹³化学位移值(2 C)E)-IPPMP分子展示在表4。苯并咪唑环碳信号通常出现在该地区115 - 150 ppm。在这个分子,咪唑环碳信号获得为119.4,126.4,和137.3 ppm,预计在119.36,128.75,和140.01 ppm。

苯碳信号被观察到120.0,128.4,128.8,128.9,131.5,136.3,136.8,和137.3 ppm,而各自的计算得到为115.12,128.13,128.53,129.41,137.03,132.85,138.17,和140.01 ppm。羰基碳信号在144.9 ppm和其计算得到150.09 ppm。这可能发生偏差由于酰胺的存在⋯酰胺结晶状态的交互。另一方面,计算¹H标题分子化学位移值显示良好的协议与实验(表4)。

3.8。分子对接分析

标题(2分子E基于DFT) -IPPMP能量最小化的方法。分子对接是使用AutoDock 4.2执行。目标蛋白质(eou PDB ID: 1)抗癫痫药物选择目前对接分析(37,38]。目标蛋白质的蛋白质数据银行文件下载研究合作实验室的结构生物信息学(RCSB)数据库,分辨率为2.1 a。蛋白质制剂是由以下步骤:(i)所有水分子被移除,(ii)氢原子被添加到晶体结构,(3)Kollman收取了,(iv)先前停靠抑制剂(fructose-based糖氨基磺酸盐rwj - 37497)被撤的蛋白质。刚性的蛋白质和灵活的配体对接进行了使用AutoDock 4.2程序包(39)和拉马克的遗传算法,应用以下协议:100对接试验,能源评估25000000,200年人口规模,变异率为0.02,交叉率0.8,精英主义的价值1。对接结果评估通过对接构象进行分类,根据他们的预测结合自由能。protein-ligand交互复杂图给出6,展示最好的构象异构体预测结合自由能(−7.94千卡每摩尔)。氨基酸ASN11、TYR7 LYS169活跃网站的目标蛋白质结合(2E)-IPPMP配体- h⋯O, N - h⋯氢键。这些初步结果支持标题的抗惊厥的展出活动分子。

4所示。结论

(2的几何优化和谐波波数E)-IPPMP分子在基态计算使用DFT方法。红外光谱和FT-Raman测量帮助官能团的分子识别。基本波数与理论结果吻合较好。转移振动波数和hyperconjugative结果证实存在分子间和分子内相互作用的分子。分子对接结果预测的抗惊厥的活动(2E)-IPPMP分子由于其能力与抗惊厥药物的目标蛋白质(1 eou)。当前研究的结果将支持开发新的药物如候选人的抗惊厥的研究领域。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者想扩展他们的真诚感谢院长以来在沙特国王大学科学研究的资助这项研究的研究小组项目没有。以序列- 196。