文摘

最近的研究主要是显示干细胞组织更新的重要作用和体内平衡他们独特的开发不同的细胞类型的能力。这些发现已经澄清了干细胞的重要性提高任何细胞再生医学治疗的有效性。鉴定纯度和分化阶段的干细胞是干细胞生物学和再生医学的最大挑战。现有的方法仔细监控和描述干细胞有副作用在干细胞的特性,而这些方法也不提供实时信息细胞条件。这些挑战强制使用无损、快速、敏感、高品质、label-free吱吱的叫声,和创新的化学监测方法。在这种背景下,振动光谱学提供顶尖的替代新信息进入干细胞生物学领域的化学分析、量化和成像的干细胞。拉曼和红外光谱和成像可以用作一个新的免费光谱方法来获得新的见解干细胞扩张脊为未来治疗和再生的药物。摘要最近的振动光谱技术的发展应用干细胞特性和识别。

1。介绍

干细胞是没特化的细胞通过细胞分裂与更新自己的能力,他们可以被诱导分化特定细胞类型不同的组织和器官。从胚胎干细胞可能是孤立的,脐带,和成人组织中,干细胞的可塑性变化取决于他们来自9,10]。胚胎干细胞(为)是来自受精胚胎的内细胞团。他们有两个主要特征没有分化增殖能力的自我更新和潜在的过程由一个诱导分化成专门的细胞类型。这些特征是非常重要的对于再生医学(11]。成人干细胞可以来自各种各样的组织和他们有能力“再生”细胞中发现他们的特定的当地环境。他们可以造血或间充质干细胞。造血干细胞是存在于外周血和骨髓,和他们每天生成血细胞所需血液营业额。造血干细胞在输血医学几十年来一直用于治疗血液疾病。间充质干细胞是nonhematopoietic,他们有可能分化成特定血统主要软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、骨髓基质,和其他组织间充质来源的12- - - - - -14]。人们越来越对干细胞在再生医学治疗的使用需求在过去几年中。这样使它不可避免的要解决现有的挑战日益增加的兴趣与隔离、标识、浓缩和纯化干细胞成功的未来的临床应用(15,16]。经常使用的生物化验分析干细胞包括固定、染色,破坏细胞的特性和干燥步骤,不能提供实时的信息自然生命过程的细胞(17]。干细胞的独特特点与可靠和分配明确的可再生的标记必须明确指出通过非侵入性技术。因此,发展和应用新的方法能够无损收集高质量,实时化学信息从人类干细胞已经被执行17]。从这一点上,传统方法的相关性与振动光谱探针生物化学和生物物理变化与干细胞相关特征变得有趣的领域(18]。拉曼和红外(IR)光谱获得极大的兴趣阐明独特光学标记识别干细胞种群,它们的细胞谱系,和他们的成熟和分化的程度作为非侵入性,非破坏性和label-free方法(15,19]。

2。振动光谱学与抽样方法在干细胞研究

2.1。傅里叶变换红外(FTIR)光谱

傅里叶变换红外(FTIR)光谱是一个功能强大的分子指纹技术获得的样品吸收红外波根据其分子的化学键。债券的类型和分子间相互作用的强度定义良好的振动频率产生一个特定的生物化学和生物物理的指纹样本时,与红外重度(20.,21]。因此,红外光谱样本的复杂的分子振动模式提供一个特定的生物分子结构的信息。带作业提出了人类细胞系的红外光谱表1在文献中,根据不同的出版物。Mid-IR光谱学,更频繁地用于干细胞研究,使用辐射地区的4000 - 400厘米−1。两种类型的振动是观察在这个地区22]。这些被称为拉伸和弯曲振动。拉伸振动涉及键长变化,而弯曲振动涉及键角的变化。根据比尔-朗伯定律,红外波段的强度是大分子在样品的浓度成正比20.,23]。的一个主要问题在执行中红外测量中红外区域水的强背景信号。因为水的信号干扰生物样品的光谱,水必须减去背景获得最终的光谱。这个问题已经得到了解决与傅里叶变换红外(FTIR)光谱仪的发展提供数字减水。一般应用程序,除了自动减、生物样本的温和干燥N2气体从系统消除了多余的水。同步加速器红外光谱成像技术以其高信噪比为单细胞生产高分辨率测量。衰减全反射红外光谱(ATR)光谱成像的单个细胞可以快速获得足够对活细胞进行成像在几分钟内通过最小化的有效路径长度红外光线在样例(24,25]。

表1
红外光谱带作业的人类细胞(1- - - - - -4]。
2.2。拉曼Spectroscpoy

拉曼光谱是基于非弹性散射光子的频率的单色光在单色光略有变化与样本在振动水平的交互。这是称为喇曼效应,是一种低概率事件以来与入射辐射共振条件不满足。喇曼效应产生的频率变化时重新发射光子,一个振动信息,旋转和其他低频率转换的分子。分子实现指纹识别和定量从样本的光谱获得的信息可以通过分子键的数量存在16,26,27]。从拉曼光谱乐队非常低的强度值和调查需要高质量的仪器和高信噪比识别微妙的光谱差异。拉曼信号和乐队的强度是由特殊的增强技术,如共振拉曼光谱、表面增强拉曼光谱(ser)和相干anti-Stokes喇曼光谱学。所有这些技术非常适用于单细胞研究,因为单个细胞非常适合与高浓度生物分子拉曼光谱在浓缩体积。数据采集单个细胞及其亚细胞的细胞器与显微镜需要耦合的拉曼光谱仪,提供两个主要优势。的一个优势是实现横向分辨率的阿贝的衍射极限低于1μ米,共焦显微镜获得的高轴向分辨率。第二个优势是实现最大灵敏度最大光子通量的激光束在样本和散射光子的最大收集样本(20.,28]。短暂,拉曼显微镜可以在point-detection模式下操作,扫描广角模式以其高空间分辨率和信噪比使单个细胞收集他们的光谱焦量小于1μ米(29日]。作为结论,拉曼光谱与其nondestructivity使用可见光或近红外波段激发体内条件下可以应用没有染色或其他标记为了监测生物分子在细胞的固有振动特性。拉曼成像的细胞补充分析方法在电子显微镜等细胞生物学,荧光显微镜,放射自显影法需要复杂的准备和操作才可以应用。拉曼成像技术可以克服问题造成有限的稳定,漂白,并限制访问的外部标记(28]。带作业提出了人类细胞系的拉曼光谱表2在文献中,根据不同的出版物。

表2
拉曼光谱带作业的人类细胞(5- - - - - -8]。

3所示。振动光谱在干细胞研究中的应用

3.1。干细胞通过红外光谱分析和显微镜
3.1.1。胚胎干细胞的应用

胚胎干细胞(ES)细胞的体外分化潜力成特定表型有一个重要的角色在干细胞治疗的发展,组织工程和再生医学。红外光谱显微镜加上PCA和无监督层次聚类分析(UHCA)用于确定特定标记的小鼠ES细胞向神经细胞分化的研究30.]。主要观察脂质-光谱差异和相关蛋白质。显著增加的脂质乐队从CH3和CH2拉伸振动,分别在2959年、2923年和2852厘米−1提出了一个表达式的膜glycerophospholipids负责神经细胞分化和信号转导。重要的增加α螺旋蛋白质二级结构出现分化细胞,而减少β表蛋白质二级结构。这些变化解释为一个表达式的增加α-helix-rich蛋白质的细胞骨架微管蛋白和肌动蛋白,和重要神经结构和功能(图的建立1)。

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(c)
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图1
制的平均原始红外光谱谱分化的不同阶段对ESNCs使用FPA显微镜的形成(a)。光谱归一化在4000 - 1000厘米的范围−1。(b)显示了一个扩大的脂质谱地区从2800厘米−1到3000厘米−1。(c)显示酰胺I和II光谱区从1500厘米−1到1800厘米−1制的平均二阶导数光谱ESNCs分化过程的不同阶段与EMSC经过9分的平滑和规范化。

研究Heraud和colleageus [31日]研究了红外光谱的功效来区分从未分化为中胚层和外胚层细胞。后4 - 5天的分化,明显带形状和吸光度的变化观察到蛋白质和核酸acids-related乐队三个实验组,每组。前三个主成分(pc)解释了超过90%的方差在3实验数据集的主成分分析模型。在所有实验hESC光谱BMP4 /行为分开,沿着PC1 FGF2光谱,而BMP4 /行为和FGF2光谱集群分别沿着生物。

红外光谱显微镜,由PCA-LDA支持分析,用于描述ESCs小鼠自发分化阶段(32,33]。重要的光谱变化出现在蛋白质(1700 - 1600厘米−1)和核酸区域(1150 - 850厘米−1)。α螺旋,β-turns-rich蛋白质开始被表达在制4和7天的区别,可以产生新的蛋白质属于新表型的心肌细胞前体在早期(从0到14天)的自发分化。未分化细胞的DNA和RNA含量降低分化。主成分分析的数据和随后的线性判别分析(PCA-LDA)启用的ESCs光谱分类成优秀的单独的集群和识别最重要的光谱变化。

同步加速器红外光谱显微镜Thumanu及其同事的研究(34)旨在调查单肝祖细胞的化学成分,研究他们从老鼠胚胎干细胞分化成hepatocyte-like细胞。酰胺的二级结构的变化我的乐队在1656厘米−1被调查。酰胺的增加强度α螺旋蛋白质二级结构成熟的肝细胞白蛋白蛋白质的细胞被解读为一种出现在分化。的频移β表二次肝祖细胞结构从1627厘米−1到1641厘米−1反映了成熟在不同分化阶段。内胚层诱导的光谱,肝祖细胞,利用主成分分析法(PCA)和成熟hepatocyte-like细胞集群分别得分情节分别沿着PC1和PC2和分层聚类分析。这个研究和其他最近的研究表明,在不久的将来将使用红外光谱作为补充现有方法用于干细胞特性。

3.1.2。间充质干细胞的应用

间充质干细胞(msc)分化为成骨细胞的能力,脂肪细胞和软骨细胞移植治疗非常有吸引力,促进组织发展。因此,特定的msc标记的定义,识别和表征lineage-specific差异是非常重要的。红外光谱研究Ishii和同事的35脂肪分化preadipocytes动力学和骨髓间充质干细胞的成骨细胞分化动力学(BM-MSCs)检查。吸收光谱preadipocytes天3和5中显示的强度增加乐队1739厘米−1在脂质,导致酯债券。特征强烈的磷酸钙和羟磷灰石crytstals (HAP) 1030厘米−1从第四天开始观察到BM-MSCs成骨分化。脂肪细胞和成骨细胞分化3 t3-l1 Kusa-A1细胞也confimed油红O和茜素染色,分别。

在另一个研究中,分化状态和红外光谱特征的人类间充质干细胞成骨诱导期间(hMSCs)被约翰和他的同事发现使用红外显微镜(36]。更高水平的糖原被观察到在nonstimulated msc由于增加乐队强度在1025,1080,1152厘米−1,而成骨的刺激导致强度增加乐队在1100厘米−1相对应的积累钙磷酸盐。减少的强度水平β表二级结构的酰胺我乐队在1631厘米−1也可以使用一个标记的成骨诱导刺激细胞(图2)。LDA的红外光谱分类区分四个独立组织中的细胞如果,如果糖原,刺激,刺激与Ca磷酸盐(图3)。

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图2
(a, e)显微照片(b, f)强度分布为1653厘米−1和(c、g) LDA红外光谱显微图像的分类。情节(d, h)是独立于情节(a - c)和(eg)。前面板显示nonstimulated hMSCs,成骨的刺激hMSCs底部面板。低强度接近0显示为蓝色,高强度0.12红色(b, f)。颜色代码分类结果(c, d、g h): hMSCs没有刺激(红棕)、糖原累积(黄色),hMSCs刺激(蓝色),和高表达的钙磷酸盐(青色)。

图3
三维块LDA分类模型的协方差椭圆体hMSCs刺激(w),没有刺激(w / o),与糖原累积(g)和磷酸氢钙盐(c)的高表达。三个变量的强度比与强度在1653厘米−1。

红外光谱是由显微镜研究沃尔什et al。37)为了区分假定的干细胞的位置的,有区别的地方。反对称 P O 2 − (1225厘米−1)和对称 P O 2 − (1080厘米−1)的DNA拉伸振动显著改变细胞组之间在不同的位置。当红外光谱图像映射的组织部分重建的强度1080厘米−1,这两个小型和大型肠道隐窝最激烈 P O 2 − 信号。这意味着 P O 2 − 可以用作红外光谱最健壮的标记的干细胞位于小和大小肠隐窝干细胞可以作为识别的一种手段。

识别生物标志物的成年人类角膜角膜干细胞被宾利等检查。38),中村et al。39和凯利et al。40]。Synchrotron-based辐射(SRS)红外光谱使用显微镜在这些研究中区分化学生物标记的干细胞(SCs),被公认为的(TA)细胞,或终末分化(TD)人类角膜上皮细胞。隔离与三个不同的集群通过PCA分析表明TD-cell集群更紧密地结合起来,SC点比TA细胞和dna rna的主要差异观察地区包括1040厘米−1带的切断振动,1080厘米−1磷酸的对称拉伸振动,1107厘米−1糖磷酸振动的乐队,1225厘米−1磷酸的反对称伸展振动。化学实体相关的DNA和RNA的构象1080厘米−1和1225厘米−1分别与SCs有关,而蛋白质在1158厘米−1和脂质在1728厘米−1最杰出的助教和TD细胞。RNA水平变化是重要的过渡从SC TA细胞,而lipid-protein和dna RNA构象变化都很重要的过渡TA细胞TD细胞。

人类间充质干细胞的分化状态(hMSCs)向软骨细胞被synchroton辐射探测傅里叶变换红外(SR-FTIR)研究Chonanat和colleageus [41]。胶原蛋白的主要差异观察1338厘米−1(酰胺三世乐队), P O 2 − 拉伸乐队在1234厘米−1和C-O-C拉伸乐队在1203厘米−1以及相关的蛋白多糖蛋白质乐队在1245厘米−1(年代伸展带)和1175、1107、1080、1019、993厘米−1从碳水化合物(C-O-C拉伸乐队)。这表明增加胶原蛋白和aggrecan乐队水平chondrocyte-induced hMSCs比控制,这是用作软骨细胞分化指标从hMSCs42]。偏最小二乘判别分析(PLS-DA)区分控制和chondrocyte-induced细胞准确率达到了100%。

Aksoy和同事的最新研究43]目的探讨全球结构和成分的变化骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)的β重型地中海贫血患者(βtm)减毒总reflection-Fourier变换红外光谱学(ATR-FTIR)。光谱结果表明,在该地区有显著增加的乐队,被分配到不饱和,饱和脂肪,位于约3015厘米−1,2957厘米−1,2924厘米−1和2852厘米−1在移植前BM-MSCs分别对健康BM-MSCs。该地区酰胺(1639厘米−1)和酰胺二世(1545厘米−1)乐队的蛋白质显著增加pre-tranplant msc ( < 0 。 0 0 1 )相比,健康值控制。增加乐队反对称和对称磷酸stretcthing振动位于1234厘米−1和1080厘米−1在移植前BM-MSCs对对照组msc被解读为一种核酸含量的增加。这种增长是由增加的面积在925厘米−1被分配为Z型DNA。全球增加的浓度不同的大分子thalassemic BM-MSCs关于健康的解释为增加细胞增殖活动thalassemic BM-MSCs BM-MSCs根据健康控制。然而,高分子浓度降低BM-MSCs具有重要的意义与价值接近控制对移植前的样品。大分子的含量降低,促红细胞生成素和GDF15水平和MTT扩散试验结果在移植后msc对移植前提出了msc异常无效的红细胞生成减少,因为恢复BMT疗法对造血作用的影响,其次会导致不正常的宿主微环境正常化。这样的恢复效果可以用来研究HSCs-MSCs骨髓微环境的动态交互。从图可以看出4层次聚类分析分离明显控制,根据他们的光谱预处理和集团BM-MSCs具有重要的差异在该地区3050至2800厘米−1。

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图4
(a)的代表红外光谱控制(虚线),pre(虚线)和post(实线)移植组人类骨髓间充质干细胞在3050 - 2800厘米−1地区。(deconvolved光谱归一化对酰胺乐队)。(b)分层聚类分析的一阶导数和向量归一化光谱上执行控制、预处理和集团BM-MSCs和造成病房的算法具有重要的意义。这项研究是在3050 - 2800厘米−1光谱区域。
3.2。干细胞通过拉曼光谱和显微镜分析
3.2.1之上。胚胎干细胞的应用

前两个Notingher和他的同事发表的拉曼光谱研究[44,45)是关于胚胎干细胞分化的原位表征。第一项研究Notingher et al。44]研究生化改变小鼠的ESCs拉曼显微镜在分化的过程。最显著的差异是观察到核酸相关领域的进展中拉曼光谱波段的ESCs分化(16天),而没有统计上显著的差异之间的光谱观察小鼠ES细胞未分化和分化早期阶段(4天)。RNA和DNA的浓度显著下降,暗示的减少合成特定的蛋白质和细胞的数量在G2 / S和M在分化阶段,分别为(图5)。第二个出版Notingher et al。45)旨在展示uniqunies拉曼标记未分化,自发分化,分化小鼠胚胎干细胞(制)。虽然所有三种类型的细胞表现出的拉曼光谱特征光谱特性与典型的蜂窝组件(如核酸、蛋白质、脂质和碳水化合物),主要的区别可以归因于不同的RNA浓度的细胞。RNA的拉曼光谱表明高浓度的RNA在制相比,分化的细胞。层次聚类分析(HCA)分离未分化的制,自发分化细胞4天,通过拟胚体的形成和分化细胞(EBs)三种不同的集群。这两个研究的结果反映出,减少RNA水平可以作为标志的区别制。

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图5
(一)平均拉曼光谱的小鼠胚胎干细胞分化的不同阶段(mES):(一)未分化,分化(b) 4天,(c) 16天分化通过拟胚体的形成。光谱是清晰垂直转移。(B)的拉曼的核酸(RNA 813厘米−1和DNA 788厘米−14天)在未分化,分化,16天分化通过拟胚体的形成( ∗ > 0 。 0 1 , ∗ ∗ < 0 。 0 1 相比mES细胞)。

另一项研究显示早期分化的结构和功能性质报道hESC-derived CMs的陈和替代16]。为一直表现出更高的DNA和RNA强度相比,更成熟的胎儿左心室心肌细胞(FLV-CMs)。这些结果与上述公司的研究相一致,这表明,干细胞分化细胞相比表现出更高的RNA含量。PCA-LDA分析确认为可以从FLV-CMs歧视。准确的歧视的灵敏度为hESC-CMs, FLV-CMs分成各自组和干细胞或CMs, 98年,96年,和66%,分别在执行LDA和使用前六个主成分分析交叉验证。

Pascut和他的同事们(46)使用拉曼显微镜(RMS)作为非侵入性方法来识别human-embryonic-stem-cell-derived (hESC)心肌细胞(CMs)高度异质细胞群内分子标记检测他们的具体形象。光谱结果表明,糖原带可以用来作为主要标志确定CMs,而肌原纤维蛋白质有较低的贡献。主成分分析(PCA)分离CMs从其他细胞群特异性和敏感性> 96%,> 97%计算使用交叉验证算法(目标特异性100%)。

研究Konorov et al。19)之间的未分化细胞化学的变化和部分分化人类胚胎干细胞(hESC)殖民地被拉曼显微镜理解为分化的影响。protein-to-nucleic酸率作为指标的分化状态,它增加了对殖民地的边缘隐含自发分化的边缘群体高于其他地方。此外,磷脂比核酸增加边缘多能,部分有区别的殖民地。当糖原核酸比更高的中心边缘相比,他们的殖民地。拉曼光谱结果清楚地表明,多能分化,部分殖民地不同。在其他研究中Konorov和同事的47)拉曼光谱应用为了测量在为其绝对数量的糖原。结果反映,拉曼显微镜是更快和更可靠的比现有商业糖原测定糖原量化工具。原位为糖原含量和糖原的分布在殖民地可以准确估计的拉曼光谱。这种方法可以实现其他细胞和细胞组件找到大分子的实时变化。

3.2.2。间充质干细胞的应用

成骨诱导效应的麋鹿鹿茸(QEVA)提取msc是检查并与成骨的代理地塞米松(Dex)通过共焦拉曼显微镜Azrad和他的同事们(48]。羟磷灰石(HA),无定形磷酸钙(ACP)和磷酸octacalcium ((OCP)的形成是由拉曼光谱信号在950 - 960厘米−1地区。拉曼显微镜显示细胞的增殖活动对待QEVA强于细胞接受敏捷或对照组,4天。拉曼光谱结果表明,细胞培养补充QEVA沉积多公顷然后用敏捷美联储细胞培养。拉曼光谱能够测试在分化,细胞和分子事件的描述骨形成的能力。

穆迪et al。17]使用表面增强拉曼光谱(ser)监控化学活动human-adipose-derived干细胞(hASCs)脂肪形成的分化。逐步增加检测脂质相关乐队位于775 - 778厘米−1(49),1362厘米−1(49,50),另一种脂质乐队在1080厘米−1(50,51分化过程中)。脂质乐队的表象去支持增加乐队在1194厘米−1这是导致adenine-related分子(52]。增加特征腺苷乐队将表明环腺苷酸的作用(营)作为主要组成部分脂肪形成的刺激(53,54]。

在陈的研究等。55),拉曼显微镜应用于人类umbical脐带血间充质干细胞(hUC-MSCs)在不同细胞状态为了找到敏感分子振动,可用于确定hUC-MSCs的可行性。乐队在1342厘米的强度降低−1这是由于从碳氢键变形反映了蛋白质降解的蛋白质。的强度增加乐队在877和744厘米−1结果,分别从碳氢键变形蛋白质,脂质碳碳对称拉伸,C = O从平面弯曲在胸腺嘧啶的结构改性脂质和base-base堆积相互作用的破坏DNA。这些变化反映了低强度可行性相关蛋白质的二级结构的改变,蛋白质的降解,脂类的结构修改,base-base堆积相互作用的破坏DNA。

麦克马纳斯等人。56]报道骨突的形成磷灰石矿物在人类间充质干细胞成骨分化(hMSCs)。共焦拉曼光谱nonosteogenic和诱导hMSCs表明,主要的变化发生在磷酸基(950 - 970厘米−1,1030厘米−1和1070厘米−1)。经过14天的分化水晶nonsubstituted磷灰石矿物开始观察和非晶磷灰石等其他替代矿物和碳酸盐形成。这些矿物可以作为一个特定的拉曼标记识别cristalinity和hMSCs的矿化程度分化成成骨细胞。

Pudlas et al。57)测试了就业的拉曼光谱分离人类成纤维细胞和骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)。意思是光谱分析的指纹区(1800厘米−1-600厘米−1)表明,干细胞具有更高的代谢活动和增殖能力。主成分分析(PCA)歧视拉曼光谱人类成纤维细胞和BM-MSCs沿着PC1轴沿PC2 12%与64%的方差和方差,给出图6。本研究阐明方便快速的拉曼光谱检测成纤维细胞的污染在BM-MSC文化。

(一)
(一)
(b)
(b)
图6
(a)的意思是拉曼光谱获得人类BM-MSCs(红色; = 1 2 2 )和成纤维细胞(蓝色; = 1 0 9 )显示在指纹从600厘米不等−1到1800厘米−1。检测到所有的数据在任意单元相对强度(a.u)。光谱的差异(黑线)是通过减去人类BM-MSCs从成纤维细胞的光谱的谱。(灰色线)加载值绘制第一主成分(PC1)定义的PCA阴谋。(b)细胞群PCA点图显示了两个明显的区别描述为红色(BM-MSCs)和蓝色(成纤维细胞)集群。

4所示。结论

综述了主要的振动光谱技术用于无创性监测和表征的胚胎干细胞和间充质干细胞及其分化后代。现有研究文献中使用拉曼和红外光谱和成像技术分析之间的差异nondifferentiated干细胞和分化细胞在小鼠(44和人类胚胎干细胞16)和人类间充质干细胞(56]。研究表明,成熟和分化干细胞之间的主要差异是与核酸和蛋白质成分的光谱特征不同的干细胞类型。这些结果主要是与翻译的相对数量信使rna, DNA和蛋白质的干细胞。干细胞消耗的mRNA为了合成新的、特定的蛋白质中特定的细胞谱系分化的过程。同时,DNA构象的变化反映了染色质结构的改变,高nuclear-to-cytoplasmic比发生在细胞分化。间充质干细胞分化成成骨细胞时,他们显示一个明确的乐队(s)归因于矿物成分(16,35]。它可以清楚地得出结论的研究文献中,振动光谱技术提供有价值信息的干细胞独特的生化性质和结构指纹细胞类型和提供一个整体变化的迹象label-free大分子组成的干细胞,侵入式的,非破坏性的方式。