协会的抗生素和其他药物与临床结果与免疫疗法治疗转移性黑色素瘤患者

文摘

免疫抑制剂检查站(艾多酷)针对程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和程序性细胞死亡ligand-1 (PD-L1)改善了生存在许多先进的癌症包括先进的黑色素瘤,肾细胞、移行细胞和非小细胞肺癌。然而,并不是所有的病人的反应,免疫相关不良事件(ira)是常见的。同桌的肠道细菌可能作为免疫调节link-mediating ICI反应和毒性。最近的研究表明,缺乏细菌多样性,称为肠道失调,产生不利的影响病人的反应艾多酷,使爱尔兰共和军的发展。数据收集从167年转移性黑色素瘤患者接受抗生素之前和/或之后30天内启动ICI和非甾体抗炎药的病人,他汀类药物、类固醇、或服用PPI抑制剂(PPI) ICI开始前30天内。主要结果是time-to-discontinuation ICI(运输大亨)治疗,测量ICI起始日期的最后治疗日期。次要结果感兴趣的毒性,爱尔兰共和军的发病率分级根据不良事件(CTCAE),常见的术语标准5.0版。在这里,我们表明,那些接受抗生素明显短time-to-discontinuation(运输大亨)ICI治疗而不是那些没有服用抗生素。与先前的研究结果一致,我们建议对病人的抗生素有负面影响对ICI疗法,一大部分原因要归咎于肠道失调的结果,并且应该批判性的评估在接受这里治疗的患者中使用。

1。介绍

免疫抑制剂检查站(艾多酷)针对程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA-4)用于治疗多种实体肿瘤。最近的研究发现肠道细菌多样性和ICI响应之间的联系和毒性。肠道内细菌的类型受抗生素的影响而改变,消除某些共生的细菌物种,导致他人过度生长,减少肠道细菌的多样性。可怜的细菌多样性被认为修改宿主的代谢能力,创建一个叫做“失调”(1]。尽管不是完全理解,肠道微生物群处于失调状态被认为接受免疫信号的变化可能导致减少ICI功效[1]。

先前的研究已经确定了潜在的抗生素使用伪劣临床结果之间的联系在艾多酷;其他常见的支持的影响所知甚少的药物。因此,我们试图研究抗生素和其他药物对临床结果的影响在转移性黑色素瘤患者接受艾多酷。

2。材料和方法

只有回顾图审查根据配偶标准执行(补充图1)使用电子医疗记录识别患者≥18年诊断为转移性黑色素瘤接受一线艾多酷(PD-1抑制剂单独或结合CTLA-4抑制剂)在2012年和2018年之间。接受单药CTLA-4抑制剂的患者被排除在外。这项研究是由新宁保健科学研究伦理委员会批准。

包括患者接受抗生素之前30天内和/或ICI启动后,质子泵抑制剂或非甾体抗炎药,他汀类药物、类固醇、或ICI之前30天内启动,而一群没有收到这些药物的患者在研究期间相同。主要结果是time-to-treatment中止(运输大亨)一线这里,测量从启动到停止日期。运输大亨被用作代理实际治疗的疗效。审查日期是2020年1月1日。二次结果感兴趣的是爱尔兰共和军的发病率,按CTCAE v5.0分级。

组间基线人口统计学比较使用皮尔逊卡方测试分类数据,和t以及连续变量。分析的主要和次要的结果,使用kaplan - meier生存曲线和皮尔逊卡方,分别。

3所示。结果

235年转移性黑色素瘤患者接受治疗与艾多酷在我们机构,共有167名患者接受PD-1抑制剂(pembrolizumab或nivolumab)单独或结合CTLA-4抑制剂ipilimumab是包括(图1)。(范围)年龄中位数为62(18 - 95)年剂量的ICI,和63%的参与者是男性(表1)。大多数收到单pembrolizumab,使用ipilimumab组合和nivolumab低是由于有限的可访问性和资金在安大略省。共有72名患者(43.1%)停止治疗由于进行性疾病,由于毒性和37(22.2%)停止。

非甾体抗炎药(n= 114)是最常用的药物,其次是类固醇(n= 72),他汀类药物(n= 65),质子泵抑制剂(n= 63)、和抗生素(n= 34)。病人接受类固醇ICI开始之前有一个更高数量的爱尔兰共和军相比,病人不接受类固醇(分别为46/72和42/95的患者( )。没有明显差异的爱尔兰共和军病人服用其他药物:抗生素、 ;非甾体抗炎药, ;他汀类药物, ;质子泵抑制剂, 。

显著减少运输大亨观察病人接受抗生素与那些没有接受抗生素(表2)。的34个病人抗生素,30(运输大亨= 260.5天)停止治疗,而120年的133名患者没有接受抗生素治疗停止(运输大亨= 332.4天( ),如图2。没有其他的伴随药物有显著影响总体运输大亨(非甾体抗炎药,运输大亨= 310.2和331.9天; ;他汀类药物,运输大亨= 282.4和339.6天; ;质子泵抑制剂,运输大亨= 266.1和346.8天, ;和类固醇,运输大亨= 285.9和339.4天; )。

4所示。讨论

这项研究提供了进一步的支持产生不利影响的抗生素在艾多酷的功效。然而,我们不能找到其他伴随的负面影响药物的使用在这里效力。我们观察到大共和军的病人接受类固醇ICI之前启动。尽管艾多酷之前使用类固醇的原因是未知的,类固醇通常是用作支持药物在肿瘤患者中,尤其是在那些有脑转移和治疗各种症状,如疼痛、疲劳、食欲不振。没有显著差异在爱尔兰共和军病人使用与不使用其他伴随药物(抗生素、质子泵抑制剂、非甾体抗炎药和他汀类药物)。

发病率较高的爱尔兰共和军ICI之前接受类固醇治疗的病人中,可能是由于这些药物的负面影响肠道微生物群的多样性(2]。晚期非小细胞肺癌患者的一项最新研究报道客观RR,明显逊色PFS和/或操作系统在病人服用≥10毫克/天强的松和服用低剂量(3]。然而,类固醇的负面影响可能是由于其使用性能降低患者的地位,作为一个大型回顾性研究显示,病人服用类固醇基线更有可能差ECOG评分基线和大脑更可能和/或肝转移瘤在诊断(4]。大多数病人在我们的研究中有ECOG评分0或1。

强调在我们的研究中一个关键发现是我们的观察更短的运输大亨对病人抗生素。这很重要,因为很多病人往往规定的广谱抗生素,为常规消除大量的共生的细菌,轻微的疾病,他们未必被批准使用。然而,我们无法链接特定类的抗生素或药物的使用剂量短运输大亨,因为这不是我们常用的回顾数据集信息。在一项由Dethlefsen et al .,收到抗生素环丙沙星导致破坏肠道微生物群的30%,导致细菌多样性的损失(5]。在最近的一项研究由Cortellini et al .,癌症患者服用类固醇,质子泵抑制剂,和系统性抗生素有明显临床结果差PD-1 / PD-L1抑制剂,可能由于他们的有害影响免疫系统6]。Kuczma等人发现与环磷酰胺降低抗肿瘤抗生素预防治疗的小鼠t细胞反应,以及导致减少收养t细胞疗法,效果与降低肿瘤特异性CD4 + t细胞(7]。

Pinato前等人研究了注射抗生素的效果(pATB)和并发(cATB)艾多酷。尽管cATB疗效没有显著影响,pATB患者明显恶化总生存期( )相比non-pATB患者(非小细胞肺癌(2.5 vs . 26个月),黑素瘤(3.9和14个月),和其他肿瘤类型(1.1 vs . 11个月))(8]。我们的研究结果也符合现在等人的研究发现主要疾病进展,大幅提高,显著降低PFS和操作系统高级肾细胞和非小细胞肺癌患者接受抗生素前30天内,而不是那些没有(9]。

除了观察抗生素使用和减少反应之间的相关性,Routy等人发现,从一个ICI-responder病人粪便微生物群的移植到无菌或antibiotic-treated小鼠改善应对艾多酷10]。Hakozaki等人相比,接受与不接受pre-ICI抗生素的患者粪便内容,并演示了一个负面影响抗生素对肠道细菌多样性和ICI反应(11]。

5。结论

我们的结果与之前的研究一致观察有害抗生素对ICI的影响反应。的潜在负面影响抗生素和其他常用药物表明,重要的是要仔细考虑风险和益处的药物使用的病人接受艾多酷。未来的工作应该检查等因素药物是否伴随用药的剂量和时间在这里效力和毒性中发挥作用。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

RCP报告收到诺华谢礼,辉瑞,百时美施贵宝公司,莉莉,Astra-Zeneca,演讲者从辉瑞和EMD Serono费用,从默克公司和诺华和研究经费,所有外提交的工作。其他作者的报告没有利益冲突。

作者的贡献

Manish d . Angrish和阿伦大官了同样工作。

确认

本研究支持的战略创新多伦多大学的拨款,医疗肿瘤学RCP分工。

补充材料

补充图1:闪光灯清单进行观察研究。(补充材料)

引用

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