Matching-Adjusted间接比较Sonidegib和Vismodegib先进的基底细胞癌

文摘

目标。基于单组试验数据(螺栓),sonidegib在美国和欧盟批准治疗局部晚期基底细胞癌(bcc)资格治疗手术或放射治疗。Vismodegib批准的其他靶向治疗也在单组试验评估(ERIVANCE)。我们比较两种药物的有效性检查使用matching-adjusted间接比较(MAIC)与未经调整间接比较。方法。在比较试验和识别潜在的预后因素,开展了MAIC调整患者基线特征差异的关键。由于螺栓的样本量小,匹配变量仅限于两个的数量。疗效结果sonidegib是如何生成的,所以选择基线特征匹配与发表ERIVANCE ERIVANCE和比较结果。结果。匹配的变量是基线接受放疗和手术前的患者百分比。权重后,sonidegib客观缓解率(ORR)和平均无进展生存(PFS)有效不变(prematched与postmatched奥尔和PFS, 56.1%比56.7%和22.1和22.1个月,职责)。Vismodegib奥尔和PFS分别为47.6%和9.5个月。结论。比较的有效性sonidegib与vismodegib不变调整后螺栓患者的立场数据匹配发布ERIVANCE基线接受之前手术和放疗的患者百分比。

1。介绍

基底细胞癌(BCC)是最常见的癌症之一(1),一般是早期诊断和治疗2]。然而,在某些情况下,BCC通过本地或进展的治疗手术或放射治疗是不可行的3]。先进的BCC可能导致毁容和低发病率和患者的生活质量4,5]。两种口服治疗目标hedgehog途径最近可用的高级BCC:患者sonidegib (Odomzo;诺华公司)和vismodegib (Erivedge;罗氏公司)。基于从noncomparative研究结果(200毫克的螺栓试验)(5],sonidegib最近在美国和欧盟批准治疗成人局部晚期BCC (laBCC)没有得到治疗手术或放射治疗(6,7]。同样,vismodegib,其他有针对性的口服治疗先进BCC批准,批准基于单组试验(ERIVANCE) [8]。Vismodegib表示治疗成人与转移性BCC症状或成人laBCC无资格做手术或放射治疗(9]。

没有研究迄今为止直接这两个刺猬通路抑制剂的疗效相比,并没有研究报告评估这些药物与一个共同的比较器。然而临床医生可能感兴趣的药效如何vismodegib和sonidegib比较laBCC患者没有得到手术或放射治疗(10]。纳税人也可能需要比较的有效性信息促进成本效益评估。在未经调整(“幼稚”)间接比较两种治疗方法,螺栓的点估计显示较长的平均无进展生存(PFS)和客观缓解率(ORR)高于那些ERIVANCE中观察到。然而,病人在两个试验不同分布的潜在的预后基线特征,这可能使治疗比较。

在缺乏直接的治疗比较的随机试验sonidegib和vismodegib或独立的随机试验和一个共同的比较器,我们进行了一项matching-adjusted间接比较(MAIC)。MAIC方法旨在减少混杂的治疗效果调整之间重要的病人的分布特点,例如,两个单组试验人群。在这种情况下,个体患者数据(IPD)从一个试验是加权匹配意味着基线特征发布从第二次审判11,12]。试验结果与IPD然后使用加权患者的立场再分析数据集。MAIC越来越被用于卫生技术评估提交在过去的几年中13]。正确实现和透明时,它可以提供一个替代比较有效性数据没有直接随机试验(13]。这个分析的目的是评估的相对有效性sonidegib vismodegib,基于两个单武器noncomparative试验,laBCC患者没有得到治疗手术或放射治疗,调整不同的选择使用MAIC患者基线特征和未经调整的间接比较。

2。材料和方法

执行MAIC之前,我们进行了评论和比较的螺栓和ERIVANCE试验设计,结果定义,和患者基线特征来确定是否适合sonidegib和vismodegib间接比较。有针对性的文献综述进行和增强与临床咨询顾问识别患者基线特征可能是预后结果的兴趣。在基线特征用于MAIC过程测定,进行了MAIC和结果进行了比较与未经调整间接比较。

2.1。评估的试验和分析参数的选择

螺栓和ERIVANCE试验(5,8)进行评估,以确定是否适合进行间接的比较sonidegib和vismodegib laBCC患者的治疗是治疗手术或放疗的资格。从螺栓,只有laBCC族群在sonidegib 200毫克,手臂被包含在这个分析;其他族群(转移性BCC)和剂量(800毫克)并不包括在产品标签。一般来说,试验设计和合格标准是相同的。如表所示1,这两项研究是多中心、国际临床试验患者组织学证实诊断(≥1的可衡量的疾病病变,≥10毫米至少在一个维度),不适合手术。试验的端点定义同样的,除了响应,基于更严格的标准的螺栓。有一些差异之间的排除标准试验,包括要求放射治疗之前,预期寿命,表面多病灶的BCC的可能被视为不可切除的由于广泛的参与。

螺栓18个月更新(18个月后入学的最后一个病人)和ERIVANCE 12个月更新(九个月后12个月的随访研究中,导致21个月后入学的最后一个病人)被认为是紧密(见表1),并提供后续的持续时间最长公共的分析;因此,这些数据截止时间被选作分析。

这两个临床试验评估几个类似的疗效端点。或者被选为一个结果来分析,因为它是主要的疗效端点在两个试验。PFS被选为一个额外的结果进行分析,因为PFS可以促进发展的成本效益模型根据晚期癌症的最佳实践,这对纳税人和卫生技术评估是很重要的。响应时间(金龟子)被选为一个额外的结果,因为它可能在这个病人临床相关的人口。

功效的结果,反应评估标准在实体肿瘤(RECIST)被用来评估肿瘤反应研究。然而,螺栓使用修改RECIST (mRECIST)标准,定义响应基于复合核磁共振成像的证据,彩色摄影和组织学。mRECIST是一个更严格的工具来评估肿瘤反应相比,响应标准用于ERIVANCE [23,24]。评估的影响,或者更严格的反应条件和金龟子在螺栓、一个应用进行了灵敏度分析,螺栓IPD,响应标准更紧密地结合起来,用于ERIVANCE响应标准。

表2总结了潜在的预后特点,可供MAIC匹配。考虑到小样本量的螺栓(laBCC 200毫克),有担心,包括所有报道基线变量匹配过程会导致极端的重量和不稳定的结果。因此,匹配变量仅限于两个的数量,选择一个先天基于以下标准:(1),提出螺栓和ERIVANCE,(2)分布式之间不同的螺栓和ERIVANCE(基于视觉审查),和(3)预后的疗效结果(基于来自临床顾问和输入为主,辅之以必要的文献)。之前BCC BCC前放疗和手术选择的两个匹配变量MAIC(表3)。

2.2。统计方法

所有的分析进行了使用SAS统计软件版本9.3或更高版本。天真的间接比较基于未经调整的结果作为基本情况进行了两项研究。的统计方法详细Signorovitch et al。11)和Signorovitch et al。12)是MAIC分析实现。使用这种方法,病人sonidegib研究(即。,for whom IPD data were available) were weighted so that their selected baseline characteristics (proportions) matched the selected aggregate baseline characteristics reported for the published vismodegib study. The Newton-Raphson algorithm was used to obtain the unique solution for the weights (using SAS NLPNRA subroutine and GRD option in PROC IML). Because the small sample size in the trials was a concern, weights were examined for extreme values. After matching, weighted statistical analysis of the key sonidegib study efficacy endpoints was produced. Specifically, a weighted statistical analysis of the sonidegib IPD was applied using SAS via a weighted chi-square test (PROC FREQ) or weighted Kaplan-Meier analysis (PROC LIFETEST). Finally, the two treatments were compared in a way similar to a naive indirect comparison but using the reweighted sonidegib results.

3所示。结果与讨论

3.1。结果

分析包括66名患者与laBCC螺栓sonidegib 200毫克的手臂并公布结果基于63名患者在ERIVANCE (vismodegib 150毫克)。患者基线特征归纳如表4。vismodegib研究更高比例的患者接受放疗的BCC相比之前sonidegib研究。之前收到了手术的患者的比例BCC vismodegib研究也更高。在这两个特征匹配之后,sonidegib患者相似的百分比vismodegib患者的百分比在这些基线特征(表4)。计算加权平均等于1(标准差0.573;范围内,0.40 - -2.72)。无与伦比的病人年龄特点,年龄,种族,东部合作肿瘤组(ECOG)状态,性,和之前的系统性治疗前后比较匹配(表4)。

表5提出了调整(即。,prematched) results for sonidegib, the MAIC-adjusted (i.e., postmatched) results for sonidegib, and the published results for vismodegib. In the unadjusted comparison between sonidegib and vismodegib, the ORR estimate (95% confidence interval) for sonidegib was 56.1% (44.1%–68.0%), slightly higher than the published ORR estimate for vismodegib of 47.6% (35.5%–60.6%), with the 95% confidence intervals overlapping. Median PFS estimates were longer for sonidegib at 22.1 months (14.8, not estimable) compared with vismodegib at 9.5 months (7.4–14.8), with nearly separated confidence intervals. Median DOR based on investigator review was 14.3 months (12.0–20.2) for sonidegib and was not reached for vismodegib at the time of analysis. Median DOR based on independent review was reported to be 9.5 (7.4–21.4) months for vismodegib. Because the median DOR based on investigator review was not reached for vismodegib, a comparison between the treatments could not be made.

应用匹配调整后,奥尔估计sonidegib略有改变从天真的结果[[44.1 - -68.0](56.1%)(56.7%[44.7 - -68.6]))和中位数PFS持平(22.1个月[14.8,而不是可尊敬的])(表5)。基于研究者的金龟子审查,中值点估计sonidegib略微增加到15.7个月(12.9 - -23.1)。

在敏感性分析应用ERIVANCE-like标准评估肿瘤反应的加权IPD螺栓、预处理和postmatched奥尔sonidegib是60.6%(48.4 - -72.4)和59.5%(47.6 - -71.3),分别。平均匹配前后DORs sonidegib分别为14.9(12.0 - -20.2)和15.7(12.9 - -24.0),分别。

3.2。讨论

在缺乏直接随机试验比较sonidegib与vismodegib甚至独立的随机试验使用共同的比较器(例如,安慰剂),一个天真的间接治疗是唯一比较简单的方法来衡量这两个靶向治疗的相对有效性批准BCC在局部晚期。因为naive-treatment比较受到选择性偏差,我们进行了一次MAIC减少潜在的混杂的治疗效果调整重要病人的分布特点,在我们的案例中之前BCC BCC前放疗和手术。MAIC我们的结果并没有改变总的结论进行的未经调整的天真的间接比较两个试验病人sonidegib研究奥尔略高,长值PFS,可能不再值相比金龟子vismodegib审判MAIC前和postmatched结果相似。尽管这些端点结果的置信区间并不是彼此明显分开(比较sonidegib与vismodegib每个端点),观察到的差异的大小点估计PFS(超过两个,有利于sonidegib)是一种潜在的临床重要的结果。

匹配过程是有效postmatched螺栓laBCC人口有类似比例的病人收到之前BCC BCC前放疗和手术相比ERIVANCE laBCC人口。在某种程度上,这些特征与预后差相关,提高两者之间的平衡的分布研究的数量会减少潜在的混杂的结果间接比较。虽然疗效的临床预测文献laBCC稀疏,我们基于输入变量选择可用的研究补充了从临床顾问。matching-adjusted螺栓病人体重并不视为极端,和无与伦比的基线的微小变化变量在其他(无与伦比的)患者基线特征进一步加强信心MAIC结果的有效性。此外,选择匹配的变量进行分析之前,以避免任何潜在的偏见。

MAIC调整治疗比较选择的基线特征,但没有统计程序不可用或未知的混杂变量可以调整;未被注意的差异研究人口仍可能导致残余混杂。此外,间接比较不固定一个共同的比较器(因为数据是基于两个单的怀抱noncomparative试验),因此相对的影响(例如,相对风险和风险比率)无法检查。小尺寸的螺栓200毫克laBCC病人组可能导致MAIC依赖极端一些匹配变量的权重;为了解决这个问题,有限数量的匹配的变量选择,没有极端的重量。

虽然BCC是一种常见的恶性肿瘤,先进的BCC很难治疗,手术或放疗是更常见的(26]。这个人口相当有限的文献和一些治疗患者存在先进的治疗手术或放疗(BCC资格3]。最近,laBCC疗法的发展主要集中在口头刺猬抑制剂最近批准vismodegib和sonidegib等。这些疗法是一种很有前途的除了laBCC有限的治疗方案。我们的研究试图延长文学提供了研究人员和临床医生的理解比较这两个新批准的有效性在laBCC口服治疗。

4所示。结论

未经调整的间接对比sonidegib vismodegib, sonidegib奥尔较高,PFS中值时间长,可能长值比vismodegib金龟子。使用MAIC技术,比较这两种治疗方法的有效性不变(相对于比较天真)调节螺栓后患者的立场发表的匹配数据ERIVANCE基线值普遍之前手术和放疗。结果MAIC确认和提供支持的有效性比较天真的间接结果。

信息披露

黎明奥多姆,迪尔德丽Mladsi,莫莉管事,和詹姆斯·a·凯RTI的员工健康的解决方案。艾利尼·Palaka当时隶属于诺华制药公司进行了这项研究。Alina宪章,乔Annah Jensen和属性Sellami是诺华制药公司的员工。本研究初步结果提出了在国际社会经济学和成果研究(ISPOR) 21年度国际会议在华盛顿特区,2016年5月21 - 25日,(健康的价值2016年5月;(3):19日A122)。

的利益冲突

黎明奥多姆,迪尔德丽Mladsi,莫莉管事,和詹姆斯·a·凯RTI的员工健康解决方案,一个研究所萎缩了诺华公司进行本研究。艾利尼·Palaka,艾琳娜宪章,乔Annah Jensen和属性Sellami是诺华公司的员工在本研究的发展。这项研究是由诺华公司。

确认

这项研究是由RTI健康解决方案的指导下诺华制药公司和由诺华制药公司资助。

引用

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