皮肤的人类乳头瘤病毒感染和随后的皮肤鳞状细胞癌的发展

文摘

皮肤的人类乳头状瘤病毒(HPV)感染的角色发展的后续皮肤鳞状细胞癌(SCC)是未知的。鳞状细胞癌的病理确诊病例()参加之前进行病例对照研究是回顾性队列研究中检查协会皮肤HPV在鳞状细胞癌诊断与随后的鳞状细胞癌的风险发展。人乳头状瘤病毒血清阳性的数据,HPV DNA修眉(EB)和鳞状细胞癌肿瘤可以从父母学习。随后的鳞状细胞癌的发病率估计使用人力和跟进。Cox比例风险比率估计评估两者的关联,人乳头状瘤病毒血清阳性和人乳头状瘤病毒DNA积极性与随后的鳞状细胞癌。随后的鳞状细胞癌的5年累积发病率为72%。血清阳性皮肤的人乳头状瘤病毒与随后的鳞状细胞癌的风险无关(HR = 0.83, 95% CI -1.67 = 0.41)。EB的任何βHPV感染与风险降低(HR = 0.30, 95% CI = 0.11 - -0.78)随后的鳞状细胞癌的病例阳性βHPV DNA在肿瘤组织。β感染人乳头状瘤病毒2型(HR = 0.32, 95% CI = 0.12 - -0.86)在EB与随后的鳞状细胞癌的风险降低有关HPV DNA阳性状癌。总之,βHPV感染与随后的鳞状细胞癌的风险呈负相关。

1。介绍

角化细胞(KC)癌症,包括鳞状细胞癌(SCC)和基底细胞癌(BCC)是最常被诊断出的癌症在美国(1]。而紫外线辐射是一个风险因素建立KC [2),越来越多的证据表明与皮肤的人类乳头状瘤病毒(HPV)感染可能会增加皮肤鳞状细胞癌的风险(3- - - - - -8]。我们之前报道的鳞状细胞癌的风险增加相关的四个或更多类型的皮肤的人乳头状瘤病毒DNA在修眉3]。血清学反应属βHPV类型被发现与鳞状细胞癌的风险增加有关4]。此外,可怜的晒黑的能力与鳞状细胞癌的风险增加6.9倍的人血清反应阳性的βHPV类型(5]。总的来说,这些发现表明,皮肤的人乳头状瘤病毒可能在鳞状细胞癌的发病机制中发挥作用。然而,应该注意的是,一些以前的病例对照研究报告一个βHPV和鳞状细胞癌之间的联系只包括主要例鳞状细胞癌(6,9),而另一些人(3,4)没有区分主要和随后的癌。因此,皮肤的HPV感染的角色发展的后续SCC是未知的。

相对于基底细胞癌,癌更可能是临床积极倾向复发和转移(1,10]。回顾以前,转移性鳞状细胞癌患者在未来10年生存率不到20% (1]。不同复发率为鳞状细胞癌已报告网站的基础上参与,转移和品位。一项回顾性研究,30%涉及颞骨内被发现复发癌(平均5.8个月11]。其他报告的9 - 15%[鳞状细胞癌复发率较低12,13]。所总结的阿拉姆拉特纳,复发癌的危险因素包括肿瘤大小、网站,肿瘤深度、围神经的入侵,鳞状细胞癌治疗的历史,和肿瘤分化(1]。虽然这些因素可能有助于识别高危的鳞状细胞癌病例复发,它们为干预提供有限的范围之外的治疗或防止鳞状细胞癌的复发密切监视。

鳞状细胞癌病例也在发展中第二原发性癌的风险很高。在一个大的人口超过25000瑞典鳞状细胞癌病例的研究为基础,其次观察原发性鳞状细胞癌的风险显著增加(标准化发病率比= 15.6)(14]。荟萃分析结果表明,患鳞状细胞癌的风险之后的“指数”鳞状细胞癌为18% (15]。马和严厉的警告,一些先前的研究检查后续的鳞状细胞癌的风险包括指数历史的鳞状细胞癌病例> 1鳞状细胞癌或没有提供这些信息。因此,指数癌可能由第一和复发癌(15]。随后的癌的高发病率与发展需要进一步研究。

鉴于鳞状细胞癌的风险增加观察与皮肤的HPV感染如上所述,它是合理的假设与皮肤的HPV感染相关癌患者随后更容易患癌癌的患者相比,不与人乳头瘤病毒有关。

使用鳞状细胞癌病例的一个子集()从我们先前进行了研究[3,4),我们进行了一项回顾性队列研究,检查皮肤的HPV感染之间的关系在鳞状细胞癌诊断在父研究与随后的鳞状细胞癌的风险。皮肤感染人乳头状瘤病毒是评估使用三个生物标记:人乳头状瘤病毒血清抗体,存在HPV DNA修眉,HPV DNA在鳞状细胞癌肿瘤的存在。

2。材料和方法

2.1。研究设计和人口

研究人口一直在前面描述的(3,4,16]。简单,基于临床病例对照研究在坦帕的莫菲特癌症中心,佛罗里达,2007 - 2009年。鳞状细胞癌的组织学检查确诊病例()被确定通过南佛罗里达大学(普遍服务基金)皮肤科诊所。新诊断的主要癌和例鳞状细胞癌的前历史包括在分组中。控制包括没有任何类型的癌症病史的患者和那些负面的皮肤癌基于全身检查考试入学的时候。173例鳞状细胞癌病例登记的家长病例对照研究,150例鳞状细胞癌病例随访到2014年。其余病例没有回到诊所或仅仅是指普遍服务基金皮肤科诊所卫生部的手术。情况下没有完成后续类似的年龄和性别分布的情况下完成随访。150年的“指数”鳞状细胞癌病例,2014完成后续通过包含在目前的分析。33皮肤的人乳头状瘤病毒血清学数据类型,包括人乳头状瘤病毒类型α,β和γ属(),以及β人乳头状瘤病毒DNA (在修眉的地位βHPV类型)()和SCC肿瘤组织(),当时登记的指数鳞状细胞癌,可以从父母的研究(3,4]。自我报告数据统计,吸烟,饮酒,和皮肤癌的风险因素,包括历史的晒伤,晒太阳,晒黑也可以从父母的研究能力。为当前回顾性队列,随后SCC被定义为鳞状细胞癌,包括复发和第二原发性鳞状细胞癌,发现指数鳞状细胞癌诊断后在父招生活检病例对照研究(3,4]。综述了医学图表索引癌,鳞状细胞癌的历史日期数据索引SCC在入学之前父母病例对照研究,随后的鳞状细胞癌诊断日期索引SCC入学后,站点和随后的鳞状细胞癌肿瘤尺寸,其他事件角化细胞癌症和日期的最后接触或死亡是抽象的。所有参与者提供书面知情同意,研究机构审查委员会批准的协议是在普遍服务基金。

2.2。血清学

血清样本获得的指数鳞状细胞癌病例的时候他们登记在父研究检测抗体的主要衣壳蛋白L1 33皮肤的人乳头状瘤病毒类型包括属α(2、3、7、10、27日,57岁和77);β(β1(5、8、20、24、36),β2(9日,15日,17日,23日,38岁,107),β3(49、75、76),β4(92),和β5(96)],γ(4,48岁,50岁,65,88,95,101,103),μ(1),和ν(41)。如前所述(4),抗体检测使用酶联免疫吸附测定(17,18)和荧光bead-based多元血清学(19]。

2.3。人乳头状瘤病毒DNA在修眉和SCC肿瘤组织

测量修眉的人乳头状瘤病毒DNA和用来SCC肿瘤之前已经详细描述(3,4]。短暂,人乳头状瘤病毒DNA从修眉和SCC肿瘤组织中提取试剂盒EZ1 DNA组织工具,使用一种特定的执行和人乳头状瘤病毒基因分型多路试验检测DNA从25属βHPV类型(5、8、9、12、14、15日,17日,19日,20日,21日,22日,23日,24日,25日,36岁,37岁,38岁,47岁,49岁,75年,76年,80年,92年,93年和96年)(20.,21]。

2.4。统计分析

随访时间之间的时间间隔定义为指数SCC活检日期登记在父研究和随后的鳞状细胞癌的诊断日期或日期的最后联系。五年累计随后的鳞状细胞癌的发病率估计使用人力和随访。人口、生活方式因素和皮肤癌的风险因素之间比较那些随后SCC和那些没有开发,使用x平方分布和确切概率测试,作为适当的。Cox比例风险比率(人力资源)和相应的95%置信区间估计(CIs)关联的血清阳性皮肤的人乳头状瘤病毒,总体属,与随后的鳞状细胞癌的风险,调整年龄和性别。血清阳性“任何”人乳头状瘤病毒的比例被定义为鳞状细胞癌病例阳性抗体至少一人乳头状瘤病毒类型在所有属(整体皮肤的人乳头状瘤病毒血清阳性),在特定的属(属特定血清阳性)或在特定种类(物种特异性血清阳性)。血清阳性到多个人类乳头瘤病毒感染定义为相应抗体的存在≥2β人乳头状瘤病毒类型。

“任何”βHPV感染修眉,总体的物种,被定义为DNA相应的比例的情况下至少有一个人乳头状瘤病毒类型属β内或在一个给定的物种属β,分别。多个人类乳头瘤病毒感染被定义为HPV DNA的存在对应≥2β人乳头状瘤病毒类型。自SCC肿瘤病毒DNA较低负荷相比,眉毛头发(3),在肿瘤HPV DNA的地位被归类为“消极的25种βHPV DNA”或“积极≥1类型的βHPV DNA”或“积极≥1种专一性β人乳头状瘤病毒DNA。“Cox比例风险比率和相应关联CIs估计95%的βHPV DNA积极性,总体的物种,与随后的鳞状细胞癌的风险,调整年龄和性别。协会的β人乳头状瘤病毒血清阳性和βHPV DNA积极性在修眉随后的鳞状细胞癌的风险被βSCC肿瘤HPV DNA地位分层。

3所示。结果与讨论

见表1,鳞状细胞癌病例纳入本研究都是白色,与指数鳞状细胞癌诊断的平均年龄64.5岁,92.8%的病例报告之前的鳞状细胞癌的历史。150指数的鳞状细胞癌病例中,有105例(70%)诊断为至少一个KC随访中。九十一年的150例鳞状细胞癌病例被发现至少有一个后续的SCC入学以来在前面的病例对照研究(3,4]。每箱5鳞状细胞癌肿瘤,大多数在头部和颈部区域,发现了在随后的鳞状细胞癌的诊断。平均随访时间为1.15年。随后的鳞状细胞癌的5年累积发病率为72%。

随后发现了癌平均1年内SCC活检在入学之日起访问。鳞状细胞癌病例的历史鳞状细胞癌或BCC都明显更可能有一个后续的鳞状细胞癌(表2)。没有其他的人口或生活方式的特征与随后的鳞状细胞癌(表相关联2)。血清阳性皮肤的HPV感染,总体属和βHPV的物种,并不是与随后的鳞状细胞癌的风险(表相关联3)。

存在βHPV DNA修眉并不与随后的鳞状细胞癌的风险,总体或物种(表4)。然而,分层后肿瘤βHPV DNA,“任何”βHPV感染修眉明显随后的鳞状细胞癌的风险降低了70%情况下任何βHPV DNA阳性在肿瘤组织(表5)。此外,特有的分析表明,“任何”修眉beta 2人乳头状瘤病毒感染与后续的风险显著降低68% SCC肿瘤DNA阳性指数鳞状细胞癌病例中(表5)。β人乳头状瘤病毒血清阳性不是肿瘤与分层后的后续鳞状细胞癌相关的β人乳头状瘤病毒DNA(表状态5)。

皮癌贡献大量的发病率由于他们的复发的倾向1)和相关的高风险发展第二原发肿瘤的皮肤和其他器官14]。鳞状细胞癌的发病率上升(22),复发和第二原发性癌的患病率也将增加对公共卫生负担做出重大贡献。识别是非常重要的诱发因素和第二原发性癌复发指导开发更好的跟进协议,描述癌风险很高,并告知预防策略旨在降低发病率与后续癌有关。

回顾性队列研究中,没有观察到协会之间的皮肤的人乳头状瘤病毒血清阳性和随后的鳞状细胞癌的风险,显著负相关观察皮肤的βHPV感染之间修眉时发现指数鳞状细胞癌诊断和随后的鳞状细胞癌发展,鳞状细胞癌病例中HPV DNA阳性指数鳞状细胞癌肿瘤。这些发现与皮肤的HPV感染之间的积极的协会报道,衡量人乳头状瘤病毒血清学和存在HPV修眉,和鳞状细胞癌(3,4]。然而,我们的研究从先前的研究结果是一致的粘膜HPV感染相关的癌症。粘膜HPV感染之前已经与改善生存(23- - - - - -25)或减少复发的速度(26在某些癌症。例如,在一个小型研究41例,鼻咽癌的复发率是75%,肿瘤HPV DNA阴性患者肿瘤DNA阳性患者的比例为11% (26]。里奇等人报道,HPV阳性显著提高了70%的口咽癌生存与HPV阴性病例相比,与重要的生存利益为男性和女性25]。正如前面所讨论的那样(25),增加对放射治疗的敏感性和减少发生P53突变肿瘤HPV阳性病例建议尽可能改善预后的机制与粘膜HPV感染。

在皮肤鳞状细胞癌,这是主要由切除治疗,目前尚不清楚是否改善预后的潜在机制HPV阳性癌类似建议粘膜HPV相关肿瘤的预后。皮肤的HPV感染被认为是参与发起,但不是鳞状细胞癌的维护(27,28]。一种解释观察到的逆βHPV感染和随后的鳞状细胞癌之间的联系可能是βHPV感染指数SCC肿瘤免疫原性,可以刺激宿主的免疫反应,防止后续癌的发展。

我们的发现可能显示不同的机制驱动肿瘤恶化HPV DNA积极与人乳头状瘤病毒DNA -鳞状细胞癌病例。免疫和遗传因素与HPV DNA负相关肿瘤应进一步探索。以前,我们表明,在鳞状细胞癌病例的一个子集包含在目前的研究中,单核苷酸多态性(snp) epidermodysplasia verruciformis基因,调节免疫反应对HPV与风险降低有关βHPV DNA阳性SCC肿瘤(29日]。这些snp应该进一步探索与随后的鳞状细胞癌的风险。

我们的研究结果进行解释时应特别谨慎。多数(92.8%)的指数鳞状细胞癌病例有鳞状细胞癌前入学的家长病例对照研究。因此,我们的研究的外部效度可能有限的情况下与鳞状细胞癌的历史。皮肤的人乳头状瘤病毒感染状况在过去的癌的诊断是未知的。因此,协会HPV感染状态随时间的变化与随后的癌的风险不能被评估。HPV DNA的地位在随后的鳞状细胞癌肿瘤随访中发现没有测量。由于样本量有限,健壮的统计分析对人乳头状瘤病毒类型特定的协会与随后的鳞状细胞癌发展无法进行。随后在本研究发现癌复发癌,呈现在同一解剖部位原发性鳞状细胞癌(或第二原发性癌和分层分析这两种结果不进行小样本。相反,结合第二原发性癌复发作为一个结果可能有减毒的真正影响HPV感染指数鳞状细胞癌复发或第二原发性癌的发展。

这项研究有几个优势。据我们所知,这是第一个前瞻性研究报告之间的关联皮肤鳞状细胞癌病例和随后的癌中HPV感染。的173例鳞状细胞癌病例登记在父病例对照研究中,86.7%的病例包括在当前分析强调完成后续的大量案件。自92.8%鳞状细胞癌病例报道之前的鳞状细胞癌的历史中,我们的研究结果可能有助于进一步这些癌预后分层使用生物标志物的感染。这些案件可能代表理想的候选人直接感染相关预防措施由于高发病率与风险相关的后续发展状癌癌之一。基于观察到的逆人乳头状瘤病毒血清阳性和随后的鳞状细胞癌的风险之间的联系(表3),虽然不显著,对HPV免疫反应可能防止后续癌的发展。因此,后天免疫皮肤进行疫苗接种HPV可能探索在鳞状细胞癌病例。额外的本研究的优点包括,生物标志物的考试,现在HPV感染(眉毛头发DNA和人乳头状瘤病毒血清学)和过去感染HPV(人乳头状瘤病毒血清学)和评估预后标记的HPV感染人乳头状瘤病毒属的物种。

4所示。结论

总之,我们的前瞻性队列研究的结果表明,皮肤的HPV感染修眉与随后的癌的发展呈负相关的一个子集与HPV DNA阳性肿瘤鳞状细胞癌病例。观察到协会支持先前的报道缺乏皮肤的HPV感染的作用癌的进展。虽然皮肤HPV可能不会直接参与鳞状细胞癌的预后,这条线的研究可能最终导致发现的潜在的免疫因素参与SCC的开发和发展。皮肤的人乳头状瘤病毒感染状况可能被用作生物标记癌的预后分层。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

父病例对照研究是由佛罗里达州生物医学授予达纳·e·Rollison (06 nir-08)。本研究也支持部分由英里莫菲特基金会基金和组织核心和调查核心h·李·莫菲特癌症中心和研究所,一个nci指定综合癌症中心(P30-CA076292)。作者感谢克里斯汀乔纳森,吉尔·韦伯,卡洛琳•格勒,和普遍服务基金/ LCS员工寻求帮助病人招聘、技术援助和莫妮卡垃圾在父病例对照研究。

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