文摘
Oculocutaneous白化病的特点是受损的黑色素生物合成是最常见的遗传性皮肤色素紊乱和撒哈拉以南非洲黑人是很常见的事。所有白化病人的风险大发展中引起皮肤鳞状细胞癌和撒哈拉以南非洲黑人白化病人高出1000倍患皮肤鳞状细胞癌的风险比一般人。在皮肤黑色的白化病人,癌容易产生积极的课程,可能在治疗后复发,很有可能因为病因学和诱发因素没有改变。预防或减少发生黑皮肤鳞状细胞癌的白化病人可能通过教育人口增加对暴露于阳光的有害影响,同时提供有效的筛查项目早期发现癌变前的和恶性皮肤损伤在学校和社区和早期治疗。
1。介绍
肤色不同的人之间,是由多种因素决定,包括数量和代谢活动的黑色素细胞在表皮的基底细胞层,黑素体的melanogenic活动在这些黑色素细胞,和不同数量、大小和分布的黑素体。不同类型和不同程度的arborisation黑色素的黑色素细胞的树突过程和黑素体的从这些过程转移到周围的角质细胞也会影响皮肤的色素沉着(1,2]。
黑色素生物合成是由几个因素,尤其是肾上腺受体(受体)黑色素细胞及其配体,α促黑素细胞激素(αMSH)。细胞因子和生长因子微环境和程度的基底酪氨酸酶的活性,酪氨酸酶相关蛋白1 (TRP1)和膜运输蛋白相关额外因素调节这种生物合成2,3]。黑色素的重要功能之一是保护皮肤和眼睛免受有害紫外线(紫外线辐射)的影响。
的皮肤和葡萄膜黑色素细胞的眼睛是来源于神经嵴细胞。许多基因控制神经嵴细胞的增殖和分化,并调节前体黑色素细胞的迁移他们的皮肤和眼睛的最终位置。小眼转录因子(MITF)是主调节器的黑素细胞的发展,功能,和生存4),负责调制一些melanocyte-specific蛋白质的表达5]。黑色素细胞分化后,MITF调节基因的表达在暴露于紫外线辐射,从而协助晒黑的皮肤6]。黑色素的转移到周围的角质细胞和核帽的生产保护DNA免受紫外线辐射损伤(2,7]。皮肤色素沉着的程度是与日光引起的皮肤癌的风险负相关(6]。
Oculocutaneous白化病(亚奥理事会)是一种常染色体隐性障碍的黑素细胞分化带来的缺陷黑色素生物合成的途径,在黑素体生物转化或功能缺陷,或失调的胞内运输和本地化的蛋白质必不可少的黑色素生产(8]。亚奥理事会的典型临床表现可以有很大区别,包括部分或完全缺乏黑色素皮肤色素沉着,减少视力、眼眼球震颤(8- - - - - -10]。黑色素细胞的数量和分布在亚奥理事会是正常的。白化病人总缺乏黑色素有白皮肤和头发和粉红色的眼睛,和他们很容易晒伤11]。然而,白化病人只是部分减少黑色素生物合成能力将获得一些色素在生活(12]。
亚奥理事会易诱发皮肤鳞状细胞癌(癌),特别的人的头部和颈部13,14]。癌是更频繁,更激进的课程,往往有一个黑色的白化病人的复发速度高于正常色素人,无论是黑人还是白人(8,15- - - - - -17]。令人惊讶的是,在黑色的白化病人,癌的头部和颈部更为普遍比基底细胞癌,和头部和颈部皮肤黑色素瘤是罕见的18,19]。在这个简短的纸,我们将讨论一些致病机制白化病人的癌和详细说明公共卫生措施以降低其发病率。
2。Oculocutaneous白化病
有五种类型的亚奥理事会;这些OCA1 OCA2是目前最常见的类型。亚奥理事会1型(OCA1)发生的频率大约1/40 000全球20.),影响不同的种族/民族平等,特点是失去功能的酶酪氨酸酶(酪氨酸)酪氨酸基因的突变的结果。酪氨酸酶生物合成的关键酶是褐黑色真黑素和橙色系嗜黑色素。残疾人OCA1A完全非功能性酪氨酸,没有黑色素生产,而在残疾人OCA1B有酪氨酸酶功能活动有限的黑色素生产(10,12,21]。
OCA2是世界范围内最常见的白化病6在非洲南部],普遍。它影响着黑人比白人更常见的和特点是OCA2基因的突变(原名P基因)编码P蛋白(10,21]。精确的功能并不完全理解但是p蛋白似乎是黑素体参与运输的蛋白质,在稳定melanosomal蛋白质复杂,在调节melanosomal pH值和/或谷胱甘肽代谢,都是重要的黑色素生产(10,21,22]。白化病人的OCA2表型没有真黑素但有一些素会随着年龄的增长可能会增加9,10,23]。OCA2黑色是最常见的表型影响南非白化病人的总体患病率OCA2白化病的3900人(23- - - - - -25]。
OCA3和OCA4白化病的表型是由突变基因编码酪氨酸酶相关蛋白1 (TRP1)和膜运输蛋白(MATP)有关,分别是(9]。TYPR1是稳定酪氨酸酶的酶。突变TYPR1与酪氨酸酶的降解及早期黑素体的延迟成熟(16,21]。MATP melanosomal膜转运蛋白的功能所必需的黑色素生物合成,因而MATP基因的突变导致hypopigmentation白化病的OCA4表型(16,21]。OCA5表型与一个未知的特定基因映射到4抓起染色体区域和被发现在巴基斯坦血缘的家人26,27]。
出生时,人与亚奥理事会的不同表型形式都有白色的头发,很苍白和粉红的皮肤。那些OCA1B, OCA2、OCA3或OCA4将获得一些色素在生活,但是那些OCA1A将保持完全未染色的9,21]。色素沉着的程度与OCA5表型是不清楚26,27]。
3所示。黑色素和癌
皮肤的黑色素,尤其是棕色/黑色真黑素,提供了保护与阳光和与氧化应激DNA损伤,深色皮肤的人更低频率癌比浅肤色的人。然而,提供的包括光黑色素是不完整的甚至在深色皮肤的人也可以维持sunlight-induced DNA损伤,但这种伤害的程度通常是可以通过细胞修复DNA修复机制从而减少恶性转化的风险。另一方面,浅肤色的人缺乏足够的黑色素提供有效的抵御阳光,sunlight-induced DNA损伤的程度可能超过这些细胞DNA修复机制的能力,恶性转化的风险增加(12]。白化病人很少,如果有的话,黑色素在皮肤因此很容易sunlight-induced状癌。
在这个连接可能会指出,着色性干皮病,有内在的机能活动受损的DNA修复机制,会影响肤色深的或浅肤色的人,和两组相同频率的癌(28]。这突显出一个事实:有效功能细胞DNA修复机制防止癌更重要,人的皮肤会比量子黑色素的色素。
黑色素在亚奥理事会主要素,真黑素的生产是最小的(29日]。真黑素具有重要的光保护作用,尽管素确实承受一些阳光光,在其生物合成,活性氧(ROS)生成致癌。因此,在白化病人,减少真黑素光和海拔pheomelanin-derived ROS涉及癌(9]。
这两种类型的黑色素的生物合成,棕色/黑色真黑素和黄/红素,由肾上腺皮质控制在很大程度上对黑色素细胞受体(受体)。白化病人的OCA2表型具有多态MC1R基因变异,与大多数其他白化病人,可能带黄色彩红色头发和皮肤(30.]。在这方面,据报道,白化病的OCA2表型可以带来完全由突变MC1R基因(31日]。
一些受体变异可以抵消细胞凋亡的活性,减少黑色素细胞的DNA修复能力。他们还可以间接减少保护sunlight-induced角质细胞的DNA损伤,因为减少了真黑素生产,从而增加皮肤癌的风险。MC1R基因变异有关不仅与黑色素生产和减少晒黑特异表达能力,还与调制的主机immunoinflammatory反应重要的免疫监测和杀戮的阳光转换角化细胞(1,29日,32]。在这方面,其他基因编码的遗传多态性代理参与黑色素生物合成(酪氨酸和TRP1),在确定皮肤色素沉着,事实上也造成患皮肤癌的风险的因素(1];,有人建议,功能活跃的酪氨酸酶有能力防止氧化DNA损伤(33]。
4所示。Sunlight-Induced恶性转变
因为大多数人有严重形式的亚奥理事会非常容易晒伤(21),引起皮肤的祖基底细胞角化细胞的白化病人的风险大接受sunlight-induced恶性转变。癌在白化病人可以出现新创或从癌变前的光化性损伤如日光角化病,在角化细胞已经经历了sunlight-induced初始变换。基底细胞角化细胞将维持DNA损伤的不同程度的严重性暴露于阳光的强度和持续时间。通常,p53肿瘤抑制基因逮捕细胞周期,允许的修复受损的DNA,或者促进细胞凋亡DNA损伤是不可挽回的。然而,如果阳光在p53突变本身呈现不正常,会有传播受损DNA的细胞分裂,导致precancerized上皮领域最初的克隆转化角质细胞组成的基因组不稳定性。这个基因组不稳定致使最初的角化细胞转化为额外的基因改变,可能驱动克隆发散的过程与顺向克隆扩张角化细胞具有选择性的生长优势,最终导致弗兰克癌(12,34,35]。癌的风险成正比的积累量子吸收的紫外线辐射角化细胞(31日),但最终潜在的恶性改变是由基因的数量的侮辱。因此,许多规模较小的频繁曝光在阳光下更有可能比大致癌,但很少暴露在阳光下(36),因为每个风险事件有可能导致基因变化。基因改变发生,恶性病变的机会就越大。
随着光敏白化病人,往往容易晒伤,sunlight-induced皮肤炎症可以带来的一个额外因素增加基底角质细胞的增殖和长寿支持最初的恶性转化。晒伤后,局部炎性细胞衍生ROS能够直接引起DNA损伤,就是说机制不仅DNA修复和细胞周期检查点的控制也是细胞凋亡,促进进化癌(37]。
在分子水平上,UVR-induced DNA损伤的特征是特定核苷酸的替换,尤其是C > T和CC > TT转换中p53基因编码p53蛋白,通常调节细胞周期、细胞凋亡、DNA修复。阳光经常导致这些基因改变,被称为UVR-associated签名突变,“这些签名突变推动的恶性转变sunlight-induced癌(36,38]。
最初将角质化细胞免疫原性,从而产生免疫反应可以调节或控制tumourigenesis;但sunlight-induced免疫抑制可能严重干扰这种保护机制(39]。
黑色白化病人的癌的风险是1000倍的风险在一般人群中,头部和颈部区域是最常见的影响(图1)[14,40]。人生的第三个十年,很多黑人在非洲白化病人将发展可能致命的癌16,40),但如果在早期诊断,手术切除癌是可治愈的。因此及时识别疾病的关键。
(一)
(b)
(c)
(d)
目前尚不清楚有什么影响艾滋病病毒导致的免疫损伤或病毒本身可能aetiopathogenesis癌(41,42]。然而,嘴唇的鳞状细胞癌的发生频率(图2)据报道增加HIV-seropositive免疫抑制对象相比免疫活性的HIV-seronegative科目(42,43]。艾滋病毒或艾滋病病毒导致的免疫损伤的影响在白化病人的癌,是未知的,需要进一步的研究(42,44]。
5。公共卫生措施,以尽量减少癌白化病人
癌症的目标管理在公共卫生领域减少发病率,早期发现和及时治疗疾病的发生。普遍预防应该引入阳光照射在童年早期,继续在生活中,和户外活动应包括最小化在阳光的高峰时间,穿戴防护服的覆盖尽可能多的皮肤,和防晒霜的使用准备暴露在外的皮肤(12,34]。
然而总的来说,公共卫生措施减少sunlight-induced损害皮肤的人群在非洲经常失败,因为贫困,缺乏对问题的理解,以及缺乏合规,即使他们被告知预防措施(13,40]。此外,在非洲,黑色的白化病人往往受到社会歧视,因为迷信和与白化病相关的污名12,45,46]。他们因此常常回避他们的社区顺向延迟寻求和获得医疗过程中直到任何癌变前的或恶性光化性损伤。因此,在诊断的时候,黑色的白化病人的癌往往是先进和具有不良预后12,47]。据报道,平均黑色白化病人在非洲寻求治疗光化性损伤的发病(9 - 12个月后40,47]。
不幸的是,大约40%的黑人在非洲白化病人癌没有完成他们的治疗由于金融约束(13]或距离医疗设施和失访。这些可能是癌的原因更频繁,往往有较高的黑人在非洲白化病人的复发比正常色素人,无论是黑人还是白人(8,15,16]。
它可能会减少癌的患病率在黑人在非洲白化病人47如果公共卫生人员定期访问偏远村庄为癌变前的屏幕和恶性皮肤损伤在白化人口和教育他们暴露于太阳辐射的有害影响。这将需要辅以访问治疗中心,早期癌的治疗可能发生(48),通过建立教育支持团体。
6。结论
虽然仍然是一个需要进一步研究的白化病在非洲,措施针对减少癌的发病率在白化社区的成员和提醒那些癌变前的光化性皮肤损伤,早期发现和治疗应包括教育的好处与癌相关的风险因素和拖延的危害的寻求专业的建议。还有一个需要教育的人群白化病,目的是促进社会融合的白化病人在他们的社区。
专业的措施来预防和控制癌在白化病人应该包括筛查项目的机构,以识别潜在的恶性光化性皮肤损伤和检测早期癌和提供直接有效的心理和药物治疗。
缩写
| 受体: | 肾上腺皮质受体 |
| αMSH: | α促黑素细胞激素 |
| TRP1: | 酪氨酸酶相关蛋白 |
| 紫外线辐射: | 紫外线辐射 |
| MITF: | 小眼转录因子 |
| 亚奥理事会: | Oculocutaneous白化病 |
| 癌: | 皮肤鳞状细胞癌 |
| 酪氨酸: | 酪氨酸酶 |
| MATP: | 膜相关的运输蛋白 |
| ROS: | 活性氧物种。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
p . t . Lekalakala r·a·g·Khammissa b·克雷默o . a . Ayo-Yusuf j .登月舱和l .樵夫提供了研究概念和参与其设计和协调。p . t . Lekalakala和r·a·g . Khammissa执行临床工作和病例管理。b·克雷默o . a . Ayo-Yusuf j .登月舱和l .樵夫负责编辑。b·克莱默、j .登月舱和l .樵夫回顾了纸。所有作者阅读和批准了期末论文。