文摘
以来第一个描述西里尔默克尔细胞癌的可能性,1972年研究的数量显著增加在过去的4年。在本文中,我们将说明默克尔细胞癌的历史背景从19世纪开始,默克尔细胞发现的第一个描述CK20的非常具体的诊断标记和最后发现最近默克尔细胞多瘤病毒(MCPyV)。此外,我们将强调一开始放疗和化疗的辅助治疗方案并讨论的诊断检查包括成像和组织学的默克尔细胞癌患者。另一个非常快速增长和有趣的领域研究的发展,病人的特定和定制有针对性的治疗,特别是在遥远的转移性疾病患者。
1。介绍
以来第一个描述西里尔默克尔细胞癌的可能性,1972年研究的数量显著增加在过去的4年。在本文中,我们将说明默克尔细胞癌的历史背景从19世纪开始,默克尔细胞发现的第一个描述CK20的非常具体的诊断标记和最后发现最近默克尔细胞多瘤病毒(MCPyV)。
此外,我们将强调一开始放疗和化疗的辅助治疗方案并讨论的诊断检查包括成像和组织学的默克尔细胞癌患者。
另一个非常快速增长和有趣的领域研究的发展,病人的特殊技能和定制有针对性的治疗,特别是在遥远的转移性疾病患者。
2。找到默克尔细胞
弗里德里希·西格蒙德·默克尔出生4月5日,1845年5月28日,1919年去世。他是一个德国解剖学家和histopathologist第一次所谓的描述Tastzellen或触摸皮肤细胞(1)(图1)。有趣的是,三年后这个词默克尔细胞出生,由一个年轻的解剖学家罗伯特·盖(1851 - 1921)和默克尔博士后来工作。
在哺乳动物中,默克尔在基底层细胞局部皮肤和粘膜(2)作为单个细胞或集群(在德国haarscheiben)。集群包含大约50个细胞(触摸穹顶)和社区密切神经终端形成机械(2]。还有其他的“Merkel-cell-like”细胞,在皮肤和粘膜神经终端但没有接触。也许他们说的是弥散性神经内分泌系统的一部分,不作为机械。也许,这些细胞,而不是那些作为机械,是高度恶性的起源默克尔细胞癌。最近的研究可能表明默克尔细胞起源于神经嵴(3),在皮肤和粘膜的来源于外胚层。
2.1。默克尔细胞结构
介绍的电子显微镜在医学在1960年代,新的重要的知识关于细胞解剖了。特别是在1965年和1969年芒格,Iggo和缪尔显示,默克尔细胞是清晰和椭圆形细胞,测量大约10 - 15μ米的长轴包含中间有分叶核细胞角蛋白和神经纤维细丝4,5]。此外,默克尔特殊细胞突起,使他们与周围的角质细胞互相交叉。默克尔的神经终端细胞富含线粒体和光学清晰的囊泡4]。
2.2。在默克尔细胞蛋白表达
最有趣的事实关于上皮细胞角蛋白等蛋白质的蛋白质表达谱,还神经内分泌标志物特异性神经元烯醇酶可以被发现在默克尔细胞(2]。特别是,细胞角蛋白20是重要的价值作为一个非常具体的标志默克尔细胞在正常鳞状上皮(6]。9.5蛋白基因产物,除了特异性神经元烯醇酶synaptophysin, chromogranin被发现在默克尔细胞免疫组织化学(2]。
2.3。默克尔的最早描述细胞癌
1972年,可能性第一次描述了小梁癌皮肤(7]。在那些日子里,他是一个病理学家在西奈山医学院,纽约城市大学的教授,后来病理和手术病理部门的主管在巴尔的摩马里兰大学的医院和医学院,医学博士,美国。他分析5例和描述临床和histomorphological方面。特别是肿瘤细胞显示巨大的,椭圆形的细胞核泡状染色质和核仁。肿瘤的生长模式是小梁和皮肤包之间column-like渗透。关于起源的小梁癌,Toker博士推测,癌的细胞来源于上皮结构能够形成原始发汗的结构,也就是说,早期胎儿汗腺。
六年后,1978年唐和可能性发现后颗粒在三个原始肿瘤的电子显微镜(8]。默克尔细胞是唯一的细胞在皮肤上后颗粒。这一事实导致随后的假设这小梁皮肤癌起源于默克尔细胞。进一步的电子显微镜研究表明,默克尔细胞和默克尔细胞癌细胞重叠电子显微镜功能。在蛋白质水平,免疫组织化学表达细胞角蛋白20支持默克尔细胞细胞起源的假说这咄咄逼人的皮肤肿瘤的6]。然而,到目前为止有争议关于默克尔的起源细胞癌。一些作者认为,默克尔细胞癌来源于皮肤的多能干细胞。Bmi-1我们研究小组也可以显示,干细胞标记,是同质的,非常积极的在所有默克尔细胞癌样本(9]。因此,在过去的几十年默克尔细胞癌被描述在小梁癌皮肤,皮肤的神经内分泌癌,默克尔细胞癌。默克尔细胞癌名叫德Wolff-Peeters于1980年首次提出,仍是最使用和接受的词10]。
然而,默克尔细胞癌是否真正来源于默克尔细胞仍然是迄今为止非常争议进行了讨论。毫无疑问,需要更多的研究来阐明默克尔的起源细胞癌因为系统性治疗患者的疾病传播可能会显著影响生存和无病率由于修改基于肿瘤细胞的起源。
2.4。CK20的关键诊断标记默克尔细胞癌
后的几十年里首次发现,报告发病机理,当然,和治疗默克尔细胞癌匮乏将其罕见疾病实体,缺乏诊断的生物标志物,nonunified分期分类。1992年,摩尔博士和他的同事们意识到细胞角蛋白20 (CK20)表达式是非常具体的默克尔细胞癌(6]。在这项研究中,15与默克尔细胞癌标本检测CK20免疫印迹和免疫组织化学技术。CK20明显积极的所有情况,作者提出,这个标记是默克尔细胞癌非常具体。此外,CK20有助于区分默克尔细胞和小细胞肺癌细胞因为肿瘤形态学相似(6]。
在接下来的几年里,新的研究显示,大约5%的默克尔细胞癌标本缺乏CK20表达(11]。因此,Jaeger显示在最近发表的评论,除了CK20表达neuron-specific-enolase(研究)和神经丝蛋白临界多边形求解()是专门针对默克尔细胞癌(12]。另一个非常重要的肿瘤标记是甲状腺转录因子- 1 (TTF-1)。TTF-1是一个非常可靠和准确的诊断标志物表达的小细胞肺癌但不是默克尔细胞癌(13]。其他“负面”标记白细胞共同抗原(LCA)和cytokeratin-7 (CK7)积极在淋巴瘤(14,15)和肺小细胞癌(SCLC),分别为(16]。区分恶性黑色素瘤和默克尔细胞癌是基于CK20 HBM45积极性在默克尔细胞癌,但消极,NKI / C3和s - 100 (17]。
3所示。默克尔细胞癌预后和预测因素
在最近发表的一项研究中,它可以表明immunosupression和晚期疾病是一个重要的预测在240年减少生存患者默克尔细胞癌(18]。有趣的是,肿瘤大小没有影响生存(18]。Touze和同事发现,MCPyV抗体滴度高是一个重要的预测无进展生存(19]。另一项研究由保尔森和他的同事们再次表明,舞台是一个重要的预后因素更好地生存,但瘤内CD8 +淋巴细胞入侵被证明是一个重要的生物标志物在MCC患者提高生存(20.]。这个观察可以通过研究强调由Sihto et al。这个研究小组可以显示,在116名患者,除了intratumor渗透肿瘤高CD3 + CD8 +细胞计数对患者的总生存期有显著影响(21]。
临床肿瘤厚度等因素,显示大小,性别和年龄不是一个可靠的预后因素整体和无病生存18,20.,22]。
3.1。默克尔细胞癌多瘤病毒的发现
2008年,冯和同事发现新病毒序列四默克尔细胞癌肿瘤组织(23]。序列分析后,它可以显示他们编码的多瘤病毒随后被任命为默克尔细胞多瘤病毒。进一步的研究显示,40%到100%的患病率MCPyV在默克尔细胞癌标本24]。
特别是,多瘤病毒编码的大型和小型t抗原与宿主蛋白质结合促进(i)病毒复制和(2)失活的肿瘤抑制蛋白p53和口袋视网膜母细胞瘤(复审委员会)。冯和他的同事观察单克隆病毒集成5个中的10个(50%)患者样本和有趣的是小学和转移MCC组织相同的病人表现出相同的病毒集成模式,表明一体化的MCV之前转移扩散的癌症23]。
研究处理MCPyV表达式的数量显著增加在过去3年(11,25]。特别是在大澳大利亚队列帕伊克和他的同事们可以显示MCPyV大T蛋白只在7%的标本中发现局部在头部和颈部区域和24%其他解剖网站(11]。以来的表达MCPyV大T-protein默克尔细胞癌患者标本减少阳光照射是未知的,我们组最近进行了一项研究,表明MCPyV大T-protein高度表达的主要以及转移病变(25]。这个观察是高度临床相关的两点:首先MCPyV大T-protein可以轻松高效地检测到CM2B4,高度敏感的和特定的鼠单克隆抗体,在标本缺乏CK20免疫反应性。
其次,因为MCPyV大T-protein同质的表达在小学和更重要的是在转移性淋巴结,它可以用作一个靶蛋白的系统性治疗患者的疾病传播非常贫穷的结果(26,27]。
3.2。默克尔细胞癌患者的管理
3.2.1之上。手术和术后放疗
第一个回顾性研究关于默克尔细胞癌的治疗和管理病人进行MD安德森癌症中心(28]。在1966年至1983年之间,41默克尔细胞癌患者治疗。它可以显示广泛的手术切除的主要病变与颈部解剖和辅助放射治疗是最好的治疗控制局部区域疾病(28]。第一,迄今仍然庄严的前瞻性试验在2003年进行了塔斯曼集团(29日]。有趣的是,这项研究表明,辅助放疗明显延长局部区域无病生存而辐射不影响患者的总生存期(29日]。
3.2.2。莫氏手术
莫氏手术弗雷德里克博士介绍了莫氏在1930年代,成为几十年来的可靠技术切除皮肤肿瘤特定的地点。默克尔细胞癌,只有少数报道。Gollard和他的同事们进行的一项回顾性研究提出优秀的结果没有3年后复发率。然而,只有8例患者纳入本研究。另一篇论文包括45默克尔细胞癌患者显示莫氏手术是一种可靠和具有成本效益的技术(30.]。作者比较两组的结果:一个莫氏手术单独和一个辅助放疗。在第一组只有1边际复发(4%)和3在transit-metastasis可以观察到的;而在第二组没有辐射组观察复发性疾病。然而,两组,总体和无病生存治疗组之间没有显著差异。作者们得出结论,放射治疗是手术切除旁边成功管理的关键因素的默克尔细胞癌患者(30.]。
3.2.3。放射治疗
默克尔细胞癌是一种高度对辐射敏感的皮肤肿瘤(10]。研究能证明辅助放疗主站点和节点盆地明显改善局部区域控制和总生存期(23,24]。在没有手术治疗的病人,由于低医学性能,可以提供,主要辐射治疗显示了一个优秀的结果和局部区域控制率(28,29日]。关于治疗颈部的争议仍然存在。全世界大多数癌症中心更喜欢做一个选择性颈部解剖与辅助放疗(31日]。然而,许多研究表明,单独放疗手术颈部与局部区域控制利率(32- - - - - -34]。
自发现MCPyV,未来的研究显示它的表达是否能够分层患者初级放疗或手术+辅助放疗治疗。这样分层已经发生在口咽鳞状细胞癌。在这些患者中,人类乳头状瘤病毒状态决定是否患者将接受主放疗或手术辅助放疗(35]。
3.2.4。化疗
事情是,几项研究进行了评估的有效性传播默克尔细胞癌患者化疗疾病(31日,36]。
第一尝试治疗MCC转移方案选择类似用于小细胞肺癌癌因其神经内分泌分化和组织病理特征(31日]。乔治和他的同事们介绍了卡铂和报道积极的影响患者的无进展生存(31日]。在接下来的几年里,大量的案例系列出版呈现单一或联合治疗与放射治疗后治疗结果(37- - - - - -42]。代理卡铂、顺铂、研究者用环磷酰胺、阿霉素(或盐酸表柔比星),长春新碱+或-强的松,和依托泊苷用于希望能显著提高患者的结果。事实上依托泊苷是更好的容忍和显示显著的反应在一项研究[43]。不幸的是,迄今为止仍然没有一线化疗建立了默克尔细胞癌患者。事实上,使用化疗患者在疾病晚期或复发性,nonresectable或传播疾病。因此,在文献中讨论的结果非常有争议。特别是,回顾性分析包括大量患者辅助化疗与更大整体存活率比没有接受化疗的病人(44]。
毫无疑问需要新的系统性治疗策略默克尔细胞癌患者。这类新策略的一个称为靶向抗癌疗法。这种疗法是治疗不同类型的癌症,非常有前途的选择,胃肠道肿瘤(45)或肾细胞癌(46]。由于疾病的稀薄,数量非常有限的研究是可用的。第一个研究表明,c - kit受体酪氨酸激酶,在默克尔细胞癌的细胞表达的15 - 90%。最近,我们进行了一项研究关注不同的小组目标蛋白,我们可以发现治疗有用的目标c - kit, Bmi-1, mcl1, VEGF-A VEGF-C, VEGF-R2, PDGF -α和PDGF -β在默克尔细胞癌中表达的是9]。另一个最近发表的研究表明,生存素是一种很有前途的候选人为新的目标疗法在默克尔细胞癌(47]。看着这些研究结果很有前途和验证进一步临床研究多目标酪氨酸激酶抑制剂的使用和反义寡核苷酸在默克尔细胞癌(9]。
最近的两项研究表明,针对MCPyV可以是一个有前途的选择在默克尔细胞癌患者26,27]。
4所示。成像
默克尔细胞癌患者,成像和随后分期的肿瘤是至关重要的。年代末以来引入超声,超声的脖子是一个关键的默克尔细胞癌患者的分期工具。首次报道了超声和默克尔细胞癌发表在90年代末(48]。除了超声、CT和MRI扫描对确定肿瘤大小,很重要的位置,并最终骨入侵(48,49]。年代末,octreotide默克尔细胞癌患者的扫描显示提出了可靠的检测率比较CT和核磁共振成像(50]。然而在接下来的几年里,这是表明octreotide扫描低敏感性和特异性(50]。另一个全身成像技术,摄影和磁共振扫描显示,默克尔高度可靠和准确的图像细胞癌转移性疾病患者(49]。
前哨淋巴结活检,卡瓦尼亚斯在1977年推出了阴茎癌患者(51)使检测微小转移的淋巴结。这种技术获得越来越多的重要性在管理以来,默克尔细胞癌患者的研究表明患者消极脖子节点的风险30%港颈部微小转移节点(52]。前哨淋巴结成像和映射的另一个重要好处是一个选项,以避免选择性颈部解剖的发病率在前哨淋巴结阴性患者(52- - - - - -58]。
5。视角
自默克尔细胞在皮肤上的发现在19世纪的描述默克尔细胞癌在70年代早期,许多新的实现医学与诊断方面,介绍了成像和治疗。
然而,默克尔细胞癌患者的管理是一个巨大的挑战对临床医生和病人和他们的家人。最佳治疗的第一步是临床调查和适当的诊断检查的病人包括组织学的决心,通过切除活检或细针吸活组织检查,成像肿瘤和转移性疾病,治疗计划的最后决心在一个多学科的设置。
特别是,默克尔细胞癌的诊断是基于CK20积极性取决于免疫组织化学而举办依赖超声,前哨淋巴结,CT / MRI及磁共振扫描。目前主要的治疗方法包括手术切除、放疗的治疗选择。局部区域或远处转移,复发患者的治疗方案是非常有限的。可切除的局部区域的疾病,手术切除是一种精确的方法治疗,大多数患者是不幸的是唯一的治疗选择。然而,在遥远的转移性疾病的存在,没有建立系统的治疗方案。数量的研究专注于新的靶向抗癌疗法的发展稳步上升,因此有希望新药政权遥远和系统性默克尔细胞癌患者的疾病将在不久的将来。特别是,许多学习小组正在寻找新的战略目标默克尔细胞多瘤病毒预防感染或抑制viral-induced致癌作用。