扩展UVB暴露改变肿瘤发生和治疗功效在皮肤鳞状细胞癌的小鼠模型

文摘

流行病学研究支持累积日照与皮肤鳞状细胞癌(SCC)的发展。然而,扩展的假定影响紫外线B (UVB)暴露在肿瘤发生的性别尚未正式调查。我们检查的差异最终肿瘤发生在25周小鼠暴露在UVB 10或25周。此外,我们调查的影响继续UVB照射局部抗炎治疗的疗效(双氯芬酸)或抗氧化剂(C E阿魏或维生素E)化合物在调节肿瘤发生。Vehicle-treated同时UVB照射的小鼠肿瘤模型表现出增加负担和更高比例的恶性肿瘤相比,老鼠在10周接触模型,这与增加总变异p53-positive表皮细胞。只有局部双氯芬酸减少肿瘤数量和负担在男女不管UVB照射长度。这些数据支持通常假定但未证明增加累积UVB照射增加的风险UVB-induced鳞状细胞癌发展,也会影响治疗功效。我们的研究表明,戒烟UVB照射的高危患者可能减少肿瘤发展和局部等非甾体抗炎药双氯芬酸可能chemopreventive。

1。介绍

流行病学研究患者自我报告的太阳已经暴露在他们的一生中所描述的主要来源累积之间的联系,一生的阳光照射和皮肤鳞状细胞癌的发展。虽然信息,与病人历史发展中这些病变在他们的年代,这些自我报告不能准确反映实际的一生接触史。有趣的是,我们找不到任何控制研究报告的影响一生的长度UVB照射肿瘤发展的程度。

皮肤致癌实验利用动物模型,特别是无毛小鼠,了解皮肤肿瘤发生造成了极大地依赖于紫外线辐射的波长,剂量,时间(1]。Skh-1无毛小鼠模型已被证明是一个适当的和接受的模型实验皮肤致癌作用[2]。因为Skh-1老鼠是无毛,肿瘤很容易观察和跟踪他们的进展是随着时间的相对没有不适的老鼠。重要的是,长期的紫外线照射后,剃,头发的老鼠可以开发来自真皮的纤维肉瘤(3),而在无毛小鼠诱导肿瘤通过慢性接触non-burn-inducing UVB水平低导致几乎完全表皮鳞状细胞癌和前体发展(4),与观察是什么在UV-induced人类皮肤癌。

长期暴露于紫外线辐射引起的皮肤肿瘤进展从焦上皮增生、乳头瘤最后鳞状细胞和梭形细胞癌4]。先前的研究在我们的实验室使用雌性老鼠已经证明,乳头状瘤增长开始后10 - 12周的每周UVB曝光的三倍。大约90%的雄性和雌性老鼠至少发展一个肿瘤直径大于1毫米三次经过16周的每周UVB曝光,与男性拥有大约50%的肿瘤比女性(5]。鳞状细胞癌发展已经观察到后25 - 30周的每周3次UVB曝光(6),与女性相比男性有更多的恶性肿瘤(5]。然而,增加肿瘤发生累积UVB照射的影响,虽然它可能增加在两种性别中,还没有正式调查。

以前的小鼠研究已经证明,减少每日UVB照射剂量导致肿瘤发病的延迟,表明发展中皮肤鳞状细胞癌的危险的患者可能受益于进一步减少紫外线照射,以抑制或延缓肿瘤的发展7,8]。进一步,患者自我报告高一生紫外线照射增加了肿瘤多重性和严重性相比自我报告低寿命紫外线照射(9]。虽然这些研究表明,累积一生紫外线照射可能与皮肤肿瘤发展的程度,没有研究到目前为止显然已经证明了这种关系。因此,我们使用Skh-1无毛小鼠模型感兴趣的男人和女人在童年和青春期早期暴露在UVB但努力远离太阳在成年后(10周UVB照射模型)相比,个人继续太阳崇拜在成年生活习惯(同时UVB照射模型)。我们的目标是确定的长度限制慢性UVB照射(10周和25周)会影响肿瘤的数量在25周,最终开发了。

以前,我们证明了局部抗炎药物双氯芬酸,预防性应用于慢性UVB-damaged雄性和雌性老鼠,皮肤病变的出现之前,没有进一步的UVB照射,显著降低肿瘤数量和负担vehicle-treated相比,UVB-exposed老鼠(10]。之前我们还在雌性老鼠,尽管抗氧化剂组合,C E阿魏,施加潜在好处的数量和负担,减少肿瘤局部维生素E治疗总DNA损伤,增加皮肤的增殖和血管生成,肿瘤生长速度,数字,和负担11]。在当前的研究中,我们比较抗炎(双氯芬酸)和抗氧化的功效(C E阿魏(CE)或维生素E)在雄性和雌性小鼠治疗10周,同时UVB照射模式。

我们的结果表明,雄性和雌性老鼠的同时UVB照射模型更多的肿瘤,更大的肿瘤,和更高比例的恶性肿瘤相比,10周UVB照射的小鼠模型。进一步,同时UVB照射模型只有局部双氯芬酸治疗有效地减少肿瘤数量和总在雄性和雌性小鼠肿瘤区域。这些数据证明了一般假定事实更长UVB照射增加两性发展UVB-induced鳞状上皮细胞癌的风险并建议消除阳光照射在以后的生活中,甚至在重大曝光之前,最终可能降低患者的肿瘤发展。此外,局部双氯芬酸治疗期间继续UVB照射chemopreventive代理是一个有效,继续UVB照射会影响其它治疗干预策略。

2。材料和方法

2.1。动物治疗和实验设计

远,雄性和雌性老鼠Skh-1(6 - 8周大,查尔斯河实验室,威尔明顿MA)被安置在俄亥俄州立大学的植物园根据需求建立的美国认证协会的实验动物保健。机构批准的所有程序都是动物保健和使用委员会开始之前的任何研究。老鼠背接触2240 J / m²地中海UVB,以前确定为1、3×每周nonconsecutive天10(10周UVB照射模型)或25(同时UVB照射模型)周。UVB剂量计算使用UVX辐射计和UVB传感器(UVP高地,CA)和交付使用飞利浦TL 40 w / 12 RS SLV UVB宽带灯泡发出290 - 315 nm UVB光(美国紫外线公司,黎巴嫩)。10周的UVB照射后,在10周UVB照射小鼠模型局部治疗与车辆(Surgilube惰性外科润滑剂;野蛮的实验室,梅尔维尔,纽约,每个性别),500μg双氯芬酸(Solaraze,每个性别)的车,5毫克维生素E (dα生育酚;Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,每个性别)的车辆,或0.1毫升C E阿魏(SkinCeuticals,每个性别)15周,没有额外的UVB照射。UVB照射10周后,小鼠同时UVB照射模型局部治疗与上述代理每个UVB照射后剩下的15周的研究。肿瘤直径大于2毫米计算,每周用游标卡尺测量两个方向。每治疗组平均每鼠肿瘤数量,计算肿瘤直径大于2毫米。肿瘤负荷计算是基于平均肿瘤总面积老鼠,每治疗组。老鼠在10 -和同时接触模型牺牲25周后最初的紫外线照射。牺牲后,0.5厘米²背的皮肤和所有的肿瘤都固定在10%中性缓冲福尔马林2(皮肤)或4小时(肿瘤),而剩下的背侧皮肤在液氮快速冻结。

2.2。肿瘤分级

苏木精和eosin-stained组织部分分离出小鼠肿瘤分级蒙蔽的方式在有执照的兽医病理学家(国际会计)如前所述5]。短暂,乳头瘤外生型的肿瘤(从原始上皮肿瘤生长外),显示没有入侵基质。Microinvasive鳞状细胞癌是杰出的深度渗透到真皮。完全浸润性鳞状细胞癌肿瘤入侵脂carnosus。乳头瘤被认为是良性而microinvasive和充分浸润性鳞状细胞癌被认为是恶性的。恶性肿瘤平均百分比计算使用的总数分级肿瘤/治疗组。

2.3。免疫组织化学

p53。通过免疫组织化学皮表皮部分检测p53如前所述[10,11]。

p53基因突变。补液后,幻灯片被孵化3% H₂O₂水在室温下10分钟阻断内源性过氧化物酶活性。幻灯片受到微波抗原检索,之后他们被封锁卵白素D和生物素(向量实验室),每15分钟,1×30分钟,酪蛋白和孵化主要突变型p53抗体(罗福斯生物制品)1:3000稀释1×酪蛋白在一夜之间在4°C。幻灯片被孵化与生物素化的F (ab)′(准确的化学)1:250稀释1×酪蛋白,紧随其后的是美国广播公司精英。幻灯片在民建联孵化解决方案(向量实验室)10分钟rt,表皮是积极染色区域检查10和20 x放大使用ImageJ软件(NIH)。

2.4。统计分析

本文给出的结果是两个独立的实验的一部分,大约分开1年开始,每个涉及四个治疗组和一个对照组。同时考虑到结果UVB照射模式,Dunnett的调整12,13多样性)是用于比较肿瘤负荷的主要结果在24周两组之间为了控制错误的概率为5%。控制老鼠的数量膨胀相比治疗组增加的力量对比(12]。剩余图验证了模型假设常态和方差齐性,必要时利用对数变换。连续的结果数据用方差分析方法分析了线性对比测试感兴趣的比较。对于统计数据,采用泊松回归。所有分析进行SAS 9.2版本(SAS研究所,卡里,NC)。被认为是具有统计学意义。没有调整为多个之间的比较研究。这两个国家的对比研究的主要局限是老鼠不是随机两种接触协议和研究都是在不同的时间运行。因此,曝光效果是不与任何批处理效果的老鼠选择特定的研究。然而,随着Skh-1老鼠用于研究,我们相信任何批量的影响最小。

3所示。结果

3.1。UVB照射政权长度对肿瘤发生的影响,恶性肿瘤和p53在雄性和雌性老鼠

检查UVB协议增加长度的影响肿瘤的发展,我们接触Skh-1无毛小鼠- 2240 J / m²每周至少三次UVB 10(10周UVB照射模型)或25(同时UVB照射模型)周模型长期日晒。未照射小鼠没有开发肿瘤局部治疗。雄性老鼠在同时处理车辆UVB照射模型肿瘤数量增加2.7倍(,图1(一))和更高的肿瘤负荷(4.2倍,图1 (b))相比,vehicle-treated 10周UVB照射的小鼠模型。雌性老鼠同时模型处理车辆显示肿瘤数量(增加6.75倍,图1(一))和肿瘤负荷增加15.3倍(,图1 (b))相比,vehicle-treated 10周UVB照射的小鼠模型。

老鼠肿瘤被隔绝在25周10周和同时UVB照射模型,福尔马林固定,石蜡包埋,圆)染色,并在有执照的兽医病理学家(国际会计)。雄性和雌性小鼠局部治疗与车辆同时模型更多的恶性肿瘤小鼠vehicle-treated老鼠在10周模型相比,与男性发展1.9倍更恶性肿瘤和女性发展更多的肿瘤(19.3%比37.7%,3.05倍和分别为10.3%和31.7%,,分别地。、表1)。

作为一个整体DNA损伤的措施,患肿瘤,背侧皮肤部分表皮p53-positive细胞经免疫组织化学检查分析。雄性老鼠在同时UVB照射模型处理车辆表现出增加3.74倍p53-positive vehicle-treated相比在10周UVB照射小鼠模型(,图1 (c)同时UVB照射模型),而女性表现出增加2.52倍比雌性老鼠在10周UVB照射模型(,图1 (c))。

进一步研究DNA损伤,患肿瘤,背侧皮肤部分表皮细胞突变p53-positive通过免疫组织化学检查。雄性和雌性老鼠同时UVB照射模型处理车辆显示45.25,增加33.94倍的突变p53-positive细胞水平,相比,分别在10周UVB照射小鼠模型(,图1 (d))。

3.2。双氯芬酸的功效在肿瘤、负担和p53在雄性和雌性老鼠

确定影响肿瘤的局部抗炎药双氯芬酸的应用开发在10周和同时UVB照射模型,Skh-1无毛小鼠暴露于2240年J / m²每周至少三次UVB 10周。在10周UVB照射小鼠模型然后用双氯芬酸治疗局部15周没有进一步UVB照射而同时UVB照射的小鼠模型继续暴露在UVB每周3次,每次UVB照射后立即与双氯芬酸治疗局部其余15周。相比,雄性老鼠在10周UVB暴露模型中,同时雄性老鼠显示肿瘤数量(增加5.57倍图2(一个))和肿瘤负荷增加9.52倍(;图2 (b))。雌性老鼠同时UVB照射模型显示肿瘤数量(增加7.33倍;图2(一个))和肿瘤负荷增加7.06倍(;图2 (b))。

重要的是,在同时模型中,vehicle-treated老鼠相比,雄性老鼠与双氯芬酸治疗局部开发肿瘤(减少了77%,数据1(一)和2(一个)),表现出一个肿瘤负荷减少80% (,数据1 (b)和2 (b)),而雌性老鼠与双氯芬酸治疗局部开发肿瘤(减少了55%,数据1(一)和2(一个))和表现出肿瘤负荷减少68% (,数据1 (b)和2 (b)vehicle-treated老鼠相比)。这些结果说明,即使继续UVB照射,局部治疗与抗炎药继续有效地降低肿瘤的发展。

然而,雄性小鼠局部治疗与双氯芬酸同时接触模型更多的恶性肿瘤(5.9%比57.9%,9.79倍)相比,雄性老鼠与双氯芬酸治疗10周模型。雌性老鼠与双氯芬酸治疗局部开发2.43倍更恶性肿瘤(25%比61.3%)同时模型相比,模型(表10周1),但由于小数量的肿瘤发展和内在变量远系繁殖的应变,这种差异无统计学意义()。vehicle-treated老鼠相比,雄性老鼠同时UVB模型与双氯芬酸治疗局部表现出恶性率增加了53.6%,由于变化观察到这远鼠标应变,无统计学意义()。此外,在同时UVB模型中,雌性老鼠与双氯芬酸治疗局部显示更高的恶性率为89%,而vehicle-treated老鼠(、表1)。这些数据表明,虽然局部治疗与抗炎化合物降低了肿瘤的发展,它并没有减少恶性肿瘤发病率观察继续UVB照射。

雄性小鼠局部治疗与双氯芬酸表现出表皮p53-positive地区没有明显的改变,虽然这两个模型之间的雌性老鼠与双氯芬酸治疗局部表现出2倍增加p53-positive区域,这种差异无统计学意义(,图2 (c))。

雄性老鼠同时UVB照射模型中并没有表现出显著改变表皮突变型p53染色用局部双氯芬酸治疗相比,雄性老鼠在这项为期十周的接触模型。相比之下,雌性老鼠接受双氯芬酸同时暴露模型中表现出突变增加4.58倍p53-positive细胞相比,雌性老鼠在这项为期十周的UVB照射模型(,图2 (d))。

3.3。C E阿魏在肿瘤的功效,负担,和p53在雄性和雌性老鼠

局部治疗的效果和稳定的抗氧化化合物C E阿魏肿瘤发展决心在10 -和同时UVB照射模型通过公开Skh-1无毛小鼠- 2240 J / m²每周至少三次UVB 10周。在10周UVB照射小鼠模型然后局部治疗与C E阿魏15周没有进一步UVB照射而同时UVB照射的小鼠模型每个UVB照射15周后立即进行治疗。雄性老鼠同时UVB照射模型局部治疗与C E阿魏显示肿瘤数量(增加5.68倍,图3(一个))和平均肿瘤负荷(增加30.05倍,图3 (b)),而在10周小鼠模型。雌性老鼠同时模型局部治疗与C E阿魏显示平均肿瘤数量(增加28.2倍,图3(一个))以及平均肿瘤负荷(增加30.69倍,图3 (b)),而在10周小鼠模型。

vehicle-treated老鼠相比,雄性老鼠同时UVB照射模型局部治疗与C E阿魏并未表现出显著改变肿瘤号码(数字1(一)和3(一个)),但显示肿瘤负荷增加60% vehicle-treated老鼠相比,这可能是由于变化远鼠标应变不具备统计学意义(,数据1 (b)和3 (b))。雌性老鼠同时UVB模型局部治疗与C E阿魏并未表现出显著改变肿瘤号码(数字1(一)和3(一个)(数字)或平均肿瘤负担1 (b)和3 (b)vehicle-treated老鼠相比)。

孤立的肿瘤进行了分析如上所述。雄性老鼠同时UVB模型处理C E阿魏开发更多的恶性肿瘤(31.2%比45.6%,3.46倍、表1),而雌性老鼠对待开发更多的恶性肿瘤(0和31.4%,10.71倍、表1治疗的小鼠相比)与C E阿魏在10周模型中。vehicle-treated老鼠相比,雄性和雌性老鼠同时模型局部治疗与C E阿魏方面表现出显著的改变在肿瘤恶性肿瘤(和分别表1)。这些数据表明,局部C E阿魏继续UVB照射治疗并不有效。

有趣的是,雄性老鼠采用局部C E阿魏展出表皮p53-positive细胞(增加3.71倍,图3 (c)),而雌性老鼠表现出不显著改变p53-positive区域同时UVB照射模式相比(图10周的老鼠模型3 (c))。

雄性老鼠并没有表现出显著改变表皮突变型p53与局部C E染色阿魏治疗。相比之下,雌性老鼠处理C E阿魏同时暴露模型中表现出突变p53-positive细胞(增加8.07倍,图3 (d))相比,雌性老鼠对C E阿魏10周模型。

3.4。功效的维他命E肿瘤数量,负担,和p53在雄性和雌性老鼠

局部治疗的效果与经典的抗氧化剂维生素E在肿瘤发展决心在10 -和同时UVB照射模型通过公开Skh-1无毛小鼠UVB如上所述。在10周UVB照射小鼠模型然后用维生素E治疗局部15周没有进一步UVB照射而同时UVB照射的小鼠模型每个UVB照射15周后立即进行治疗。同时模型中的雄性小鼠局部治疗与维生素E证明肿瘤数量(增加3.84折,图4(一))和肿瘤负荷增加9.44倍(,图4 (b)),而在10周小鼠模型。雌性老鼠同时模型局部治疗与维生素E有类似的肿瘤数量(增加4.11倍,图4(一)),并演示了一个肿瘤负担(增加11.4倍,图4 (b)),而在10周小鼠模型。

vehicle-treated老鼠相比,肿瘤号码(没有统计上显著的差异;数据1(一)和4(一))或负担(;数据1 (b)和4 (b))在雄性老鼠用维生素E治疗同时UVB模型。同样,车辆被老鼠相比,局部维生素E治疗同时UVB的雌性老鼠模型不显著改变肿瘤数量(;数据1(一)和4(一))或负担(;数据1 (b)和4 (b))。

孤立的肿瘤进行了分析如上所述。雄性老鼠同时UVB模型与维生素E治疗局部开发更多的恶性肿瘤(8.2%比34.1%,4.08倍、表1)相比,雄性老鼠与维生素E治疗10周模型。雌性老鼠在模型同时UVB治疗局部与维生素E开发更多的恶性肿瘤(2.9%比40.5%,14.38倍、表1)相比,雌性老鼠与维生素E治疗局部10周模型。雄性和雌性老鼠同时模型与维生素E治疗局部表现出显著的改变vehicle-treated老鼠相比,肿瘤恶性肿瘤(和、职责)。相比,这些数据表明,继续UVB照射vehicle-treated老鼠的性,局部治疗与维生素E并没有有效地调节肿瘤发展或进展。

有趣的是,雄性老鼠同时UVB照射模型中采用局部维生素E展出表皮p53-positive细胞相比,增加了3.92倍10周模型(,图4 (c))。然而,雌性老鼠同时UVB模型中表现出无显著改变p53-positive地区相比10周模型。

雄性老鼠同时UVB照射模型局部治疗与维生素E并没有表现出显著改变表皮p53突变体染色法相比在10周模型中。相比之下,雌性老鼠与维生素E治疗局部同时UVB模型表现出突变p53-positive细胞(增加3.78倍,图4 (d))相比,雌性老鼠在这项为期十周的接触模型。

4所示。讨论

流行病学研究表明紫外线照射和皮肤之间的相关性癌症的发展由于更高的频率疾病患者自我报告的历史重要的阳光照射。我们感兴趣的是确定的程度是兼容与缺乏医嘱远离太阳的受试者会影响皮肤的肿瘤发展积累了大量的一生UVB-mediated皮肤损伤。为此,男性和女性Skh-1老鼠用于模型兼容和不合规的患者,也就是说,评价10周的影响和25周的UVB照射皮肤肿瘤数量,负担,品位和p53的地位。我们也感兴趣的影响继续同时UVB照射对潜在的局部治疗策略的效果相比,对皮肤的影响是长期UVB受损但UVB不再积极接触。在这项研究中,UVB照射的程度直接监控和记录,我们演示了肿瘤数量,增加负担,年级25周在雄性和雌性Skh-1小鼠暴露于2240年J / m²每周至少三次UVB 25周相比,10周。虽然以前的报道表明,增加紫外线剂量导致短潜伏期,增加DNA损伤和p53突变,并增加肿瘤数量,目前的研究表明,重复的长度nonburning同样数量的UVB照射提高致癌过程(14,15]。肿瘤负荷的增加,肿瘤分级,雄性和雌性老鼠与恶性肿瘤率增加表皮p53和突变型p53蛋白在小鼠暴露于25相比10周的UVB照射。

我们先前的研究显示出了明显降低肿瘤数量和负担在两性diclofenac-treated老鼠,相比vehicle-treated 10周UVB-exposed老鼠(10]。目前的研究发现,尽管肿瘤数量和整体增加负担同时模型中观察到,局部双氯芬酸治疗继续有效地减少肿瘤数量和负担相比,雄性和雌性老鼠老鼠处理车辆。相比之下,雄性和雌性老鼠采用局部抗氧化剂并没有表现出任何有益的肿瘤或负担,事实上证明数量增加两个参数。令人惊讶的是,我们之前报道的恶性率增加雌性小鼠局部治疗与双氯芬酸(10)是加剧了在当前的研究中,雌性老鼠暴露在UVB 25周和治疗局部与双氯芬酸表现出恶性率增加90%相比,vehicle-treated老鼠尽管拥有更少的肿瘤。之前我们已经表明,雄性老鼠暴露在UVB和采用局部双氯芬酸表现出减少恶性肿瘤率相比vehicle-treated老鼠(10]。然而,25周的UVB照射,雄性老鼠用双氯芬酸治疗实际上表现出恶性率增加了50%相比vehicle-treated老鼠。意想不到的观察增加两性的恶性率同时UVB照射模型表明,更多的良性肿瘤可能会影响局部治疗在恶性肿瘤逃避chemopreventive治疗目前还无法解释的机制。许多先前的研究,检查可能的治疗或预防治疗癌症检查的数量和大小的肿瘤出现但不报告肿瘤的组织学分级发展,特别是如果他们是小的。我们当前的研究强调的重要性,组织学检查所有的肿瘤,包括那些开发在团体治疗可能是有效地减少肿瘤数量或负担,但对消除/不可能有效预防恶性肿瘤。

我们先前证明相结合的抗氧化剂维生素E,维生素C, C E和阿魏酸阿魏施加潜在益处减少肿瘤的雄性和雌性老鼠的数量和负担。相比之下,虽然温和的好处与维生素E观察局部治疗在雄性老鼠,雌性老鼠与维生素E治疗局部表现出显著增加整体的DNA损伤,皮肤增殖,血管生成,以及肿瘤的生长速率增加,数字,和负担11]。目前的研究表明,持续,长期慢性UVB照射,观察到的任何局部的抗氧化治疗的好处是迷失在两性。这些数据不仅突出的不利影响,最终继续UVB照射肿瘤发展和发展的重要性,也限制UVB照射获得治疗性干预的最佳功效。

5。结论

这些研究说明,肿瘤数量和负担,雄性和雌性都受益于局部双氯芬酸治疗,不管UVB照射政权的总长度。然而,尤其是女性,提高恶性肿瘤的老鼠与双氯芬酸治疗局部可能会掩盖的好处。进一步,虽然我们以前证明抗氧化剂结合局部治疗的潜在益处减少肿瘤负荷和肿瘤恶性率(11],这些影响在同时失去了UVB照射模式,表明日晒必须限制在雄性和雌性为了受益于抗氧化治疗。总的来说,这些数据支持通常假定,但不证明,累积UVB照射的长度是一个风险因素UVB-induced鳞状细胞癌和突出的事实,改变太阳崇拜的习惯,即使在早期慢性日晒和皮肤损伤,最终可能降低患者的肿瘤发展。

利益冲突

作者没有利益冲突。

确认

作者感谢乔纳森•锡克凯蒂·Samijlenko基斯夯击,保罗Cipriani优秀技术支持。这项工作是由国家卫生研究院授予CA133629。

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