黑色素瘤在黑素细胞干细胞开始吗?

文摘

黑色素瘤的细胞起源是什么?什么角色(MSC)和其他黑素细胞黑素细胞干细胞前体在黑色素瘤的发展吗?msc和其他潜在的黑素细胞前体更易受太阳辐射的影响?这些和其他许多问题可以非常有效地解决使用斑马鱼模型。斑马鱼具有强大的再生能力,允许msc是如何监管和招募的研究在特定的时间和地点产生色素模式后鳍截肢或黑素细胞消融。他们可以用来确定环境辐射对扩散的影响,生存,修复、msc分化。我们实验室使用斑马鱼研究UVA - (320 - 400 nm)和UVB (290 - 320 nm)诱导msc损伤可能导致黑色素瘤的发展。回顾了MSC在斑马鱼实验技术和药物操纵MSC的人群。这些技术可以用来设计实验来帮助回答许多问题关于msc的角色或黑素细胞前体形成的黑色素瘤干细胞和肿瘤暴露于长波紫外线UVA / UVB辐射。

1。介绍

鲐鱼类小型热带鱼通常称为斑马鱼,正在成为一种广泛使用的模型系统研究许多人类疾病(1]。斑马鱼有着丰富的实际利益作为实验室模型系统。饲养的成本很低,大量的实验观察鱼是易于维护(2- - - - - -4]。他们高度的遗传相似性对人类确保实验结果高度相关人类疾病和癌症通路。

1.1。紫外线辐射和黑色素瘤

斑马鱼具有重大承诺作为调查的最早起源黑色素瘤模型(5]。虽然已是不争的太阳紫外辐射参与黑色素瘤的病因,相对作用的太阳紫外线b (UVB;290 - 320 nm)和ultraviolet-A (UVA;320 - 400 nm)辐射的起始,促进和发展仍不清楚(6]。几十年的流行病学研究与太阳紫外线辐射对人类皮肤癌(7]。特定的UVA和UVB辐射的贡献在黑素瘤的风险是有争议的。有足够的证据表明,UVA和UVB辐射共同行动促进恶性黑色素瘤的发展和进步,但每个波长如何有助于这一过程仍然是有争议的。因为UVB波长内的主要部分DNA吸收光谱,UVB可以直接造成DNA损伤。长期效应如持久的基因组不稳定性和旁观者效应也被UVB治疗后观察到的(8- - - - - -10]。另一方面,UVA波长穿透人体皮肤更有效地比UVB波长。超过20%的UVA辐射到达皮肤的基底层相比,只有不到10%的UVB辐射(11]。相比UVB辐射直接作用于DNA, UVA辐射行为间接通过活性氧的生产能破坏主要生物分子包括DNA、膜脂质和蛋白质。这些分子损伤导致重要的生物效应,包括细胞毒性,突变,改变细胞信号通路(12]。

1.2。黑素细胞干细胞(MSC)和黑色素瘤

传统上,它被认为,黑色素瘤有其最早开始在一个成熟的黑素细胞,但是由于越来越多的证据表明早期先兆黑色素细胞存在于真皮(13- - - - - -17),同等的关注正在给皮肤黑色素瘤的假设也可能最早起源于一个extrafollicular MSC (18- - - - - -20.]。很可能从改变黑素细胞黑素瘤干细胞来自,直接从改变了MSC,或两者的结合(图源1)。理解通路控制自我更新、扩展和msc分化和UVA和UVB辐射改变和破坏这些途径将带来更大的洞察这种致命疾病的起源。

1.3。DNA损伤和修复

紫外线造成损害时,DNA和蛋白质直接吸收光能量或产生自由基,包括活性氧,间接导致损害这些分子。紫外线诱导环丁烷嘧啶二聚体(cpd)和嘧啶(6 - 4)pyrimidone photoproducts (PDs)。这些photoproducts代与UVB辐射波长的依赖比UVA 1000倍更有效的生产。这两个photoproducts可以阻止DNA复制、转录和影响protein-DNA交互。如果photoproducts不当修理或逃避修复过程他们引起突变导致黑色素瘤的发展21- - - - - -23]。在人类,cpd和(6 - 4)PDs从DNA通过核苷酸切除修复(尼珥)。除了尼珥,斑马鱼也有photoenzymatic修复(每),利用光裂合酶修复环丁烷嘧啶二聚体之间形成相邻嘧啶在紫外线照射过的DNA。这light-driven DNA修复酶催化,称为光致复活作用,使用能源在可见光谱24,25]。这是一个非常快速和高效的流程如下Xiphophorus混合模型消除了50 - 85%的黑色素瘤的cpd在15分钟和60分钟内(6 - 4)PDs (26,27]。这种差异在修复能力是一个重要的区分人类和斑马鱼,并必须采取预防措施来减少每通过保持在黑暗中鱼和最小化光照时观察。我们实验室现在利用的技术在活的有机体内电穿孔引入fluorescein-tagged反义吗啉代阻止光裂合酶的表达和防止再生尾鳍每28]。因此,应对DNA损伤就更紧密地结合起来,这是发现在人类细胞。

尼珥在预防黑色素瘤的意义体现在继承人类着色性干皮病(XP)。人这个隐性纯合子突变缺陷尼珥。无法有效地修复DNA损伤,他们开发的皮肤肿瘤引起的高频区域的皮肤29日,30.]。与年龄相关的DNA损伤修复途径损失由于UV-induced突变可能对干细胞的生存和功能构成重大威胁。正常干细胞有严格的控制基因表达和DNA复制而msc与受损DNA修复途径可能扩散模式改变的,静止,分化,可能更容易恶变(31日]。在斑马鱼中,p53突变体缺乏尼珥和比野生型更敏感的鱼UVB辐射(32]。许多研究表明,p53基因表达是发育调控及其表达取决于发展阶段(32- - - - - -36]。因此,p53可能发挥重要作用在msc类似DNA损伤修复已被证明在其他细胞(37]。

2。斑马鱼模型

斑马鱼模型非常适用于测试假设UV-induced msc而不是成熟的黑色素细胞损伤可能是黑色素瘤是如何开始。UVA穿透更深的皮肤真皮层中MSC利基市场可能居住(11]。UVA指纹突变中最丰富的基底发芽的层,表明UVA——而不是UVB-induced DNA损伤是一个重要的致癌物质干细胞间的皮肤(38]。msc位于真皮将DNA损伤积累个人的一生当保护和修复机制受损由于离太阳晒后产生的累积或从室内日光浴床有更高的比太阳光谱辐照度39]。突变msc潜伏多久取决于皮肤的需要来取代受损皮肤的黑色素细胞。当一个MSC被激活来取代受损的黑素细胞,这可能需要几个月的进步通过所有的前兆阶段导致一个完全分化表皮黑素细胞的基底层(40]。作为黑素细胞前体穿过分化的不同阶段,它可能变得更容易受到紫外线辐射的破坏性影响。

斑马鱼模型提供了各种各样的策略来确定UVA和UVB辐射损害MSC函数简单地通过激活黑素细胞再生通过鳍截肢或化学消融的成年人口黑素细胞(41- - - - - -45]。任何突变影响信号通路控制移民,黑素细胞的增殖或分化这些前兆将反映在再生色素模式。在我们的实验室,我们正在调查如何长期接触中长波紫外线UVA / UVB辐射损害途径调控MSC功能,有助于增加黑色素细胞的异常增殖和迁移。我们的最终目标是识别特定的长波紫外线UVA / UVB辐射暴露疗法在斑马鱼将大大增加黑色素瘤的发病率。这将允许我们设计实验来确定辐照度,曝光剂量,和模式影响肿瘤的发病率和频率。它也将有助于确定黑素瘤干细胞的起源,并找到标记根除疾病早期检测和治疗干预并防止其复发(46]。

斑马鱼msc具有几乎无限的自我更新能力和共享许多监管信号通路和黑色素瘤和肿瘤干细胞在人类47- - - - - -49]。众所周知,基因控制黑素细胞发展和组织再生在黑色素瘤的发展发挥了重要的作用。总之,了解msc的斑马鱼模型有很大潜力受到太阳辐射的影响,以及他们可能发挥作用在黑色素瘤干细胞和黑素细胞肿瘤的形成。

3所示。黑色素细胞

有两种截然不同的人群zebrafish-larval黑色素细胞的黑色素细胞和成人黑色素细胞。在胚胎发育早期幼虫黑色素细胞神经嵴细胞直接分化成。在受精后3天(dpf)大约有460幼虫黑色素细胞(50]。“颜料模式蜕变”发生在幼虫色素模式是成人色素取代模式,最终在受精后4 - 5周51]。成人黑色素细胞迁移和聚集形成特征条带模式在身体的侧面和鳍。超过250个突变被孤立的影响途径控制色素的发展模式。这些突变提供了很好的资源的遗传工具来分析细胞和分子通路调节的幼虫和成虫黑色素细胞的发展(52]。当前模型的幼虫和成虫黑色素细胞有不同的基因要求;幼虫黑色素细胞发展直接从神经嵴,而成人黑色素细胞发展从潜在的假定神经嵴来源的干细胞51,53]。

4所示。黑素细胞前体和干细胞

黑素细胞谱系细胞尚未分化成melanin-producing黑素细胞被称为成黑素细胞,黑素细胞祖细胞或潜在的黑素细胞前体。pre-melanocyte阶段,他们都代表了细胞在发育途径,以分化成成熟,melanin-producing黑素细胞。相比之下,MSC既有生产差异化的黑素细胞的后代的能力和自我更新的能力。自我更新的msc在斑马鱼的存在是由黑素细胞色素的研究表明持续再生模式鱼后多次成人黑素细胞消融或鳍截肢(42,43,53,54]。

早期的斑马鱼的克隆和表达成黑素细胞标记,dopachrome tautomerase (dct),允许检测早期成黑素细胞的发展。分析dct表达式表明,规范成黑素细胞迁移在18日至19日之前可以建立高通滤波器(55]。成黑素细胞迁移沿轴的胚胎和分化成黑色素细胞在大约24小时高通滤波器。利基市场对这些前兆与周围神经和神经中枢,包括背根神经节,腹侧运动根纤维,侧线神经和神经纤维通过肌刀追赶。这是符合研究老鼠,许旺细胞前体被认为是黑色素细胞的细胞起源(56,57),展示了在大的进化距离保护的发展过程。

池的静止或休眠前体坚持成人,黑色素细胞再生和不同的池有不同的能力;前体池后期变质,皮下的黑色素细胞存在于成人还一个有限的再生潜能,而成人规模黑色素细胞前体池更高度调节和再生潜力更大。这表明时空上不同的黑素细胞前体池有不同的形态形成和分化潜能(51]。

5。黑素细胞再生

斑马鱼模型可以用来研究成体干细胞可能更容易受到环境辐射在不同的发展阶段。一般来说,当组织再生,成体干细胞开关从一个静止期,通过所有的中间阶段,完全分化的细胞类型。使用干细胞的一个重大挑战在体外测试环境辐射的影响,他们不考虑细胞间的沟通和内稳态的关键角色在细胞反应,如何适应辐射。MSC的驯良的血统;很容易文档组织组织(色素模式)和增殖的变化(肿瘤和痣)鱼的生命周期。暴露了msc在特定的发展阶段长时间可以更精确地实现通过添加WNT通路抑制剂暂停再生,同时辐射(58]。

斑马鱼的截肢尾鳍是一个非常简单的方法来启动和同步MSC常住人口的黑色素细胞的再生。截肢的尾鳍不影响鱼类的生存能力。鳍再生在两周内完成。尾有一个几乎无限的再生能力;重复截肢29倍的11个月不会改变再生能力(54,59]。在再生的尾鳍,黑素细胞色素恢复模式是通过激活居民msc,而不是从以前有区别的黑色素细胞的迁移53]。因此,任何异常黑素细胞增殖或色素模式再生鳍长波紫外线UVA / UVB辐射暴露后建议msc的DNA损伤和/或改变表观遗传途径。尖端MSC在再生鳍不对称分裂产生成人黑色素细胞和对称扩展MSC池。这可以确保每个鳍条都有至少一个MSC再生新的黑色素细胞在必要时(60]。这个特性提供了一种强大的方法来研究长波紫外线UVA / UVB辐射如何改变了开关控制对称算法和非对称分裂的干细胞。这可以通过有选择地只暴露的前缘再生鳍和观察异常黑素细胞增殖和鳍的色素沉着。

虽然鳍截肢带来很多好处研究MSC增殖的调节机制及其分布在再生组织,这种方法没有提供机会研究长波紫外线UVA / UVB辐射对MSC的影响独立于其他生物机制在epimorphic再生操作。这种限制是可以克服的使用条件,neocuproine (NCP),切除整个成年人口黑色素细胞(42]或通过使用激光摧毁一个成年黑素细胞(61年]。因此,黑素细胞的再生的数量由居民成人的msc可以孤立地研究其他生物机制操作期间epimorphic鳍的再生。

6。基因和信号通路

斑马鱼突变体有助于描述机制基本建立,维护和招聘msc或在开发过程中黑素细胞前体和再生62年]。的工具包,拉,MITF,ERBB3基因和Wnt/β连环蛋白信号通路中扮演着重要角色的发展和监管msc和黑素细胞前体。

6.1。工具包(酪氨酸受体激酶)

酪氨酸受体激酶的编码工具包基因(63年]。当这个受体结合干细胞因子(SCF)形成二聚体,激活其内在酪氨酸激酶活性,这反过来磷酸化,激活信号转导分子信号在细胞中繁殖。工具包信号的影响建立、招聘、管理和维护pre-MSC和MSC人口本身的62年,64年,65年]。成黑素细胞表达工具包受体,相信自洽场引导这些细胞终端位置。自洽场也调节完全分化的黑色素细胞的存活和增殖在成人(66年]。在KIT受体突变体不能生产此黑色素细胞的横向条纹。表达的增加工具包在转基因幼虫会导致招聘msc、带来增加黑色素细胞的增殖。这表明,工具包信号参与MSC招聘期间再生(65年]。

6.2。拉

拉蛋白质功能作为二进制分子开关,控制细胞内信号网络。拉调节信号通路等过程控制肌动蛋白细胞骨架的完整性,增殖,分化,细胞粘附,细胞凋亡,细胞迁移。拉蛋白质通常放松管制的癌症,导致增加入侵和转移和减少细胞凋亡。拉确定黑素细胞前体的供应,促进条纹模式恢复在斑马鱼鳍再生。在截肢后再生的尾鳍,拉活动水平控制MSC的重新和扩张或黑素细胞前体截肢前存在的细胞群,而不是放大现有差异化的黑色素细胞。活跃的程度拉在斑马鱼再生鳍控制黑素细胞前体的密度和分化后代在新形成的翅片结构。转基因增加活跃拉显著增强黑色素细胞的数量目前在鳍再生,hyperpigmenting新鳍结构和干扰条纹模式。黑素细胞前体的放大发生通过一个机制,并不依赖于完好无损工具包信号(41]。致癌基因的表达极品下工具包启动子导致黑色素瘤发展效率高而不需要额外的肿瘤抑制基因的突变(46]。

6.3。麻省理工学院(Microphthalmia-Associated转录因子)

的麻省理工学院microphthalmia-associated转录因子基因编码,一种蛋白质的基本helix-loop-helix亮氨酸拉链的家庭。这是脊椎动物黑素细胞发展的主监管机构(67年- - - - - -69年]。它需要的发展和生存direct-developing胚胎(个体发生的)祖细胞和成年黑色素细胞,但似乎并不需要建立或成人(MSC人口的生存64年,70年,71年]。MITF促进成黑素细胞生存迁移后立即从背神经管,也可能直接或间接影响的速率成黑素细胞数量增加背外侧途径迁移期间(72年]。激活MITF表达被认为是一个关键事件触发msc进入细胞周期(73年]。

6.4。ERBB3(受体酪氨酸受体激酶)

的ERBB3基因编码的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶受体的家庭。这个膜结合蛋白调节绑定域而不是一个活跃的激酶结构域。因此,它可以结合配体而不是通过蛋白质磷酸化信号传达到细胞。然而,它确实形式与其他EGF受体家族成员形成激酶活性。这将导致细胞增殖或分化途径的激活74年,75年]。ERBB3需要在胚胎发育期间建立的黑素细胞前体负责开发成人黑色素细胞从幼虫在过渡到成人阶段。这与胚胎黑色素细胞,直接开发,不需要ERBB3信号(64年,65年,76年]。Nerve-associated黑素细胞前体的缺失或减少ERBB3 -鱼(不足51]。

6.5。Wnt /β连环蛋白信号通路

的Wnt /β连环蛋白信号通路在胚胎发育中起着多种重要作用,细胞分化,调节干细胞(77年,78年]。这是一个关键途径参与控制干细胞激活再生期间(79年,80年]。可能会引起的病理状态,改变干细胞功能,如退化性疾病和癌症,经常与变化有关Wnt /β连环蛋白通路(58]。Wnt /β连环蛋白信号被激活在斑马鱼再生尾鳍。所需的形成和随后的祖细胞的增殖再生芽的鳍(81年]。

7所示。药物调控msc

一些化学物质提供药理方法防止开发或激活MSC通路。AG1478阻碍进展的pre-MSC [76年],ici - 118551阻碍进展的post-MSC [65年,IWR-1暂时停止进程暂停MSC为差异化的黑素细胞的再生(58]。大会党,铜螯合剂,切除整个成年黑素细胞人口和冲刷后,开始从居民msc黑素细胞再生42]。MoTP 6 - 7 dpf之前专门烧蚀幼虫黑色素细胞或成黑素细胞,从而激活幼虫MSC常住人口的黑色素细胞的再生。人为地调控和操纵黑素细胞发展的特定阶段的发展在活的有机体内创建“实验windows”评估辐射和化学物质对特定的黑素细胞前体的影响人群。交替表现的异常色素模式或黑素细胞增殖(痣和肿瘤)。

7.1。AG1478

AG 178是一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ERBB家族的受体(82年]。当这种药物是应用在胚胎发育早期(9-48高通滤波器),没有观察到的差异形成的黑色素细胞数量在树干或尾巴。然而,幼虫消融后缺乏黑色素细胞再生的能力。最具戏剧性的效果是蜕变后,当AG1478-treated鱼无法发展成人黑色素细胞。一些证据表明AG1478施加其影响通过阻止一个pre-MSC进步MSC。这个结果在MSC,不响应调节信号所需的发展成人黑色素细胞在变形(65年]。

7.2。ici - 118551

再生特定药物,ici - 118551,是一个块黑素细胞再生的小分子在幼虫通过防止MSC成黑素细胞阶段的发展进程。成黑素细胞表达dopachrome tautomerase一个重要的调节酶,在黑色素的生物合成中起着举足轻重的作用,但永远不会发展成完全分化表达黑色素的黑色素细胞(65年]。

7.3。Neocuproine (NCP)

Neocuproine (NCP),当添加到水鱼,引发细胞凋亡的成年斑马鱼中黑素细胞数量。它没有影响幼虫黑色素细胞或居民人口MSC。药物冲刷后,色素模式再生从居民msc在4周内42]。因此,再生一个细胞类型的居民成人干细胞群,在这种情况下,msc、可以孤立地研究其他的生物机制操作期间epimorphic再生鳍。这种药物提供了一个强大的工具来去除成年黑色素细胞和探索角色维护和msc的黑色素细胞的再生。它还提供了机会有选择地公开msc但不是成年黑色素细胞不同的剂量和辐照度的长波紫外线UVA / UVB辐射。

7.4。MoTP

这个小前药分子,(2-morpholinobutyl) 4-thiophenol (MoTP),特别是切除幼虫黑色素细胞或成黑素细胞,当管理6 - 7 dpf或在15日之前dpf (83年]。其细胞毒黑色素细胞酪氨酸酶转换时创建的药物细胞毒性醌物种。根据MoTP黑素细胞消融治疗,msc释放他们的静止状态,分裂,并通过成黑素细胞再生放大新黑色素细胞和重建色素模式。因此,可以诱导msc重新发展途径和重建的幼虫黑素细胞黑素细胞消融后的人口与MoTP简单治疗。这是通过孵化斑马鱼胚胎在6 - 7 MoTP dpf烧蚀成黑素细胞和黑色素细胞。到72年高通滤波器,在未经处理的幼虫已经建立了他们的黑素细胞模式,MoTP-treated幼虫都缺乏黑色素细胞。当这些幼虫转移到MoTP-free水72高通滤波器,msc逐渐再生黑色素细胞在未来4 - 5天。这是一个非常有效的工具从msc启动黑素细胞再生。据估计,只有15日或多达145,静止msc在斑马鱼幼虫产生大约350 - 400完成的黑色素细胞再生83年]。MoTP不是有效的成年鱼除了在蜕变的开始。因此,MoTP激活MSC群体有一定的局限性,因为它只能用在非常有限的时间内(6 - 7 dpf或在15日之前dpf)和一生中只能做一次鱼(42]。尽管有这些限制,可以评估环境辐射对MSC的人群的影响在这些时间处理MoTP然后观察异常色素模式。

7.5。IWR-1

这个小分子抑制剂作为负监管机构的规范Wnt信号(58]。Wnt /β连环蛋白激活的信号是很重要的在心脏干细胞,肌肉,骨骼和肝脏(79年,80年,84年,85年]。Wnt /β连环蛋白信号调节芽的形成和随后的扩散在截肢后再生的尾鳍。本方案将暂时停止在任何阶段再生的尾鳍。它可以用来暂停MSC的发展为成熟黑色素细胞在任何阶段通过不同的时间化学添加到水。鱼在水中保持包含IWR-1 7天能够IWR-1冲刷后组织再生恢复到正常水平,这表明瞬态抑制Wnt / B连环蛋白反应不永久改变msc的自我更新能力和参与黑色素细胞的再生58,86年]。抑制Wnt信号与该机构提供了一种强大的方法来暂停发育进程的MSC在任何时间或阶段,创建“实验windows”主题MSC和黑素细胞前体辐射。

8。应用程序

斑马鱼模型越来越广泛用于黑色素瘤研究[87年]。几项研究为探索提供了基础的作用紫外线在斑马鱼的黑色素瘤的发展。例如,它已被发现的表达最常见突变,突变在人类痣和黑色素瘤,足以诱发异位痣在斑马鱼和可以合作p53突变促进黑色素瘤(88年,89年]。它已经发现斑马鱼主管p53端依赖尼珥通路保护细胞免受UVB-induced DNA损伤皮肤(32]。我们使用斑马鱼模型在我们实验室确定长波紫外线UVA / UVB辐射的影响在MSC。这些研究提供了一个更好地了解早期的事件导致黑色素瘤的发展。通过使用多个轮黑素细胞消融或鳍截肢msc诱导黑素细胞再生,我们正在评估是否在太阳辐射长波紫外线UVA / UVB波长可以改变基本活动操作在DNA修复能力,等干细胞命运的决心,和功能。

我们使用IWR-1“冻结”黑素细胞前体在特定时期的发展发现阶段MSC发展途径中黑素细胞前体可能更容易受到各种有害射线UVA和UVB辐射(图2)。我们的初步研究结果表明,这种辐射确实能够削弱MSC函数作为反映在异常色素的再生模式。UVB辐射也能损害负责epimorphic再生干细胞功能的反映在鳍鳍形态或终止异常结果。

图2

方法启动、暂停或改变黑素细胞再生msc。:代表野生型斑马鱼色素模式。左:代表鱼IWR-1处理和NCP的例子;再生与IWR-1延迟尾鳍,黑色素细胞切除和NCP(横向条纹显示治疗后)。右:代表鱼暴露UVA和UVB辐射的例子。UVA照射后NCP损害msc治疗功能,改变颜料模式;UVB照射前鳍截肢损害msc函数,改变颜料模式或破坏epimorphic尾鳍的再生。

9。结论

斑马鱼模型具有显著的发现潜力如何UV-induced msc损伤可能在黑色素瘤的发展发挥作用。它提供了许多重要实验方法确定变量初始化,开发和黑色素瘤的发展。变量包括积分通量、紫外光谱和剂量。一般地,斑马鱼模型有很大潜力评估函数上的任何化学物质的影响,成人干细胞的增殖和分化。这可能对理解产生重大的影响的整体作用干细胞在肿瘤的起源或作为人类许多退化性疾病的前兆。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本文通过赠款(1 r15es019107-01、3 r15es019107-01s1 3 r15es019107-01s2)从国家环境卫生科学研究所(NIEHS)和费里斯州立大学(j . d . Hoerter教师科研补助金;学生研究奖学金l·克莱门茨和s·吉尔伯特)。

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