紫外线辐射和蛞蝓转录因子诱导促炎的免疫调节中介黑色素细胞中表达

文摘

尽管大规模调查,精确的贡献阳光的紫外线(紫外线辐射)组件,黑色素瘤的病因仍不清楚。紫外线辐射诱导角质细胞分泌促炎和免疫调节介质,促进炎症和皮肤肿瘤发展;蛞蝓转录因子的表达角质细胞需要这些介质的最大产量。在目前的研究中我们调查的可能性UVR-exposed黑色素细胞也产生促炎介质和蛞蝓在这个过程中是很重要的。微阵列研究表明,紫外线照射和蛞蝓超表达改变转录的多种促炎介质正常人类黑色素细胞;这些介质也刺激黑素细胞生长和迁移。几乎没有重叠光谱的两个刺激产生的细胞因子。然而IL-20同样引起刺激和NFκ在这两种情况下B途径似乎是重要的。进一步探索UVR-induced和Slug-dependent通路的黑色素细胞的细胞因子诱导可能揭示小说黑色素瘤治疗的目标。

1。介绍

尽管黑色素瘤的发病率正在增加的速度比任何其他肿瘤和肿瘤研究集中,黑色素瘤的原因仍不完全理解。很明显从流行病学和临床观察,阳光的紫外线(紫外线辐射)组件是一个重要的病原学的因素;然而,紫外线辐射的精确机制驱动melanomagenesis是未知的(1- - - - - -4]。癌基因和肿瘤抑制基因的突变已确定在黑色素瘤,但大多数这些不是紫外线辐射签名中发现的突变nonmelanoma皮肤癌(5]。这表明一个间接作用在melanomagenesis紫外线辐射,可能作为肿瘤促进剂(6]。

促进肿瘤的一个重要机制是肿瘤微环境的创建,促进肿瘤细胞增殖和迁移而抑制肿瘤细胞的一种有效的免疫反应。它已经表明,许多肿瘤细胞类型及其前体细胞分泌多种促炎和免疫调节物质(7,8]。例如,紫外线辐射暴露的角化细胞促进细胞因子的生产,趋化因子、前列腺素,强烈促进nonmelanoma皮肤癌(9]。我们在老鼠身上的研究表明“鼻涕虫”(Snai2)转录因子在UVR-induced皮肤炎症中起着至关重要的作用。鼻涕虫基因敲除小鼠是高度耐晒伤,显然是因为蛞蝓敲除角质细胞无法分泌适当的促炎介质(10]。

根据我们的发现在角质细胞,我们检查了紫外线辐射的可能性也促炎和黑色素细胞免疫调节介质的诱导表达。我们也调查了蛞蝓的可能作用调节紫外线辐射感应这些介质。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

正常的人类新生儿的黑色素细胞起源得到来自美国类型组织集合(写明ATCC)和维护在真皮与黑素细胞增长基础培养基补充工具包(写明ATCC)。

2.2。紫外线辐射暴露

黑色素细胞种植融合然后暴露于300年J / m²紫外线辐射和收获24小时后。紫外线辐射从银行获得飞利浦TL20 W / 12 RS UVB灯紫外线(美国公司)。这些灯发出波长在280和400海里,峰值在313海里。灯发出UVA波长UVB波长大约60%和40%,少于3%的短波紫外线的辐射范围(11]。

2.3。Adenoviral转导

黑色素细胞种植到75%融合然后孵化adenoviral蛞蝓(AdSlug)或控制腺病毒(Ad-CMV-Null向量生物学实验室)12]。转导,10μ10 L adenoviral股票(病毒效价⁸ifu /毫升)与一毫升的介质混合添加到每个six-well板。腺病毒的细胞被孵化24小时之前中了。细胞收获24小时后,信使rna分离利用RNeasy工具包(试剂盒)。

2.4。RT-QPCR

mRNA分析生成的互补利用应用生物系统公司高容量cDNA RT工具包。反转录后,执行RT-QPCR利用应用生物系统公司化验Snai2需求和18岁TaqMan普遍掌握混合在一起。放大进行了应用生物系统7900 ht实时PCR分析仪,利用量化的标准曲线法(13]。

2.5。西方墨点法

整个细胞溶解产物里帕缓冲+停止蛋白酶抑制剂鸡尾酒(热科学)是通过离心法在10000转10分钟4°C。总共40μg蛋白被加载的4 - 20% tris-HCL凝胶。sds - page后,蛋白质被转移到PVDF膜和探测与抗体蛞蝓(细胞信号技术)或GAPDH (Abcam)。第二抗体是利用anti-rabbit免疫球蛋白合(通用电气医疗集团)。主要抗体被用于1:1000稀释,而二次抗体浓度是1:5000。一夜之间,屁股被孵化在4°C主要抗体和两个小时在室温下与二次抗体。暴露在电影之前,在西方超级信号膜被孵化发射极耦合逻辑(热费希尔科学)。量化,微。

2.6。细胞因子数组

细胞因子分析,多环芳烃- 3803人类炎症反应和自身免疫细胞因子(SA)生物科学)是使用数组。这个数组量化370关键基因的表达参与免疫反应和炎症,包括基因编码炎性细胞因子,趋化因子及其受体以及基因在细胞因子的合成和代谢和cytokine-cytokine受体相互作用。RNA RNA质量分析检查使用安捷伦RNA 6000纳米设备。只有RNA RIN值小于7.5。对于每一个样本,1000 ng的RNA合成第一链cDNA使用高容量应用生物系统公司的互补脱氧核糖核酸RT工具包(ABI),遵循标准的ABI协议。的cDNA添加到每个96 -孔板是标准化。互补的混合iTAQ SYBR绿色Supermix (Bio-Rad),和每个板运行使用ABI棱镜7900 HT仪器使用以下协议:在95°C 10分钟10分钟;40 0.15秒的周期在95°C和60秒60°C;在95°C 15秒;在95°C和15秒15秒95°C。 Analysis of each plate was performed using the SDS 2.3 program from ABI using the same threshold and baseline for all biological samples. Two independent sets of samples were analyzed.

2.7。智慧的分析

基因表达水平改变超过两倍在复制数组被确定。创新路径分析软件(智慧系统)是用于构造网络功能显著相关基因表达改变由于紫外线照射或蛞蝓超表达。这些网络是基于算法,以反映不同的基因之间的连通性。生成一个分数表明任何给定的网络输入的相关性基因(http://www.ingenuity.com/)。

3所示。结果

3.1。紫外线辐射诱导弹头

如图1,正常的人类黑色素细胞暴露于300 J / m²紫外线辐射有明显的诱导弹头mRNA表达在24小时后曝光。然而,鼻涕虫蛋白诱导更强劲,平均不到两方面在24小时。因此,在角化细胞,蛞蝓是紫外线辐射诱导表达14]。

3.2。紫外线辐射和蛞蝓诱导炎症和免疫调节介质

炎性介质表达的两个独立比较UVR-exposed与未曝光和蛞蝓overexpressing与控制正常的人类黑色素细胞显示大量的基因表达持续改变双重或更多。

九个基因显示增加表达式和六个基因显示减少表达UVR-exposed与未暴露的黑色素细胞(表1)。基因表达最明显增加包括CXCL2 CXCL3,引发。所有这些基因,以及更多的处于适度增加,已被证明是重要的在中性粒细胞趋化性和黑色素瘤生长(15,16]。增加表达PTGS2 (cyclo-oxygenase-2 (cox - 2))让人想起nonmelanoma皮肤癌的情况。紫外线辐射诱发PTGS2角质细胞和癌变前的基因过表达和恶性nonmelanoma皮肤损伤(17]。Downregulation NR3C1(糖皮质激素受体)的兴趣,近来发现黑色素瘤细胞表达这种受体和地塞米松具有抗增殖影响这些细胞(18]。其他发现不太容易理解。PTAFR (platelet-activating因子受体)表达减少紫外线辐射后,尽管这种受体的激活黑素瘤细胞已被证实能提高其增殖,侵袭性和转移性能力(19]。NF表达下降κ转录因子和NFκB催化剂RIPK2是意想不到的,紫外线辐射激活NFκB通路在很多黑色素瘤细胞,这些细胞持续NF表达κB和另一种活化剂尼克(20.]。CCL2生产黑色素瘤细胞的作用仍有些争议,低CCL2水平似乎吸引肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤发展,而高水平的CCL2生产吸引巨噬细胞导致肿瘤回归(21]。其他基因表达水平改变了melanomagenesis的关系没有被探索。

AdSlug-transfected黑色素细胞显示明显增强蛞蝓表达式(22]。控制黑色素细胞相比,Slug-overexpressing黑色素细胞有超过两倍的13个基因的表达增加,超过两倍的两个基因的表达下降。最明显的改变了三种基因表达CCL18, CXCL10, il - 4,或激活淋巴细胞对分子的趋化作用23,24]。同时,il - 4已表现出抑制黑素瘤细胞系的生长,提高其免疫原性(25),从而增强il - 4的表达不会将增强melanomagenesis。IFNA4也不会表达,被用于黑色素瘤治疗(26]。许多生长因子刺激黑色素细胞增殖,包括FGF2 [27,28),因此似乎FGF10也可能导致黑素细胞增殖。内皮细胞蛋白C受体(PROCR)表达的多种肿瘤细胞类型、和蛋白质C似乎刺激肿瘤细胞增殖,迁移和转移(29日,30.];因此,增加黑色素细胞表达PROCR可能刺激增殖和迁移。有趣的是,表达TACR1(速激肽受体)中表达下调Slug-overexpressing黑色素细胞;TACR1拮抗剂驱动黑色素瘤细胞凋亡,从而蛞蝓超表达可以保护黑色素细胞从细胞凋亡31日]。在B细胞,BLNK (B细胞连接蛋白)对NF的激活很重要κB通路(32];然而,它的表达没有报道其他细胞类型。很少被人所知的角色IL1R2 (il - 1诱饵受体),IL5RA (IL-5受体组件),MGLL(单甘油酯脂肪酶),或在melanomagenesis SERPINF2。

只有基因表达同样增加了紫外线辐射和蛞蝓IL-20超表达,细胞因子il - 10的家庭的一员。IL-20扮演一个鲜为人知的作用皮肤炎症。强烈表达了角质细胞在炎症条件据牛皮癣和过敏性皮炎;然而,角化细胞生物学和细胞因子的免疫调控作用仍存在争议(33,34]。表达式相关的细胞因子il - 22生成也增加Slug-overexpressing细胞。像IL-20,这个基因显然是重要的角化细胞和免疫细胞之间的相互作用,及其表达增强在炎症性皮肤病35]。

3.3。紫外线辐射的比较和Slug-Related炎症网络

我们研究了相互作用的基因表达水平改变了UVR-exposed和Slug-overexpressing黑色素细胞使用创造力通路分析(数据2和3)。对于每一个条件,决定一个网络是高度显著相关基因表达水平改变了。在这两种情况下,输入的主要功能基因与细胞运动,免疫细胞贩运和血液系统开发。的的概率值,这表明基因之间的关联数据集和一个给定的规范途径,是≤10⁻³⁰两个基因集。然而,由于基因的分析基于有限预选参与炎症和自身免疫,这种程度的协会也许并不显著。规范网络识别占11/16基因在紫外线辐射数据集和13/16蛞蝓的数据集。许多基因的相互作用在两个数据集都围绕NFκb的NFκB通路在恶性黑色素瘤持续激活,被认为是负责持续由黑色素瘤细胞表达趋化因子(20.]。蛞蝓,还有一个额外的焦点集中在ERK和p38 MAPK;这并不奇怪,因为这两个蛞蝓感应和NFκB可能通过激活MAPK通路(20.,36]。

4所示。讨论

紫外线辐射使皮肤致癌作用的重要贡献。紫外线辐射作为一个完整的致癌物nonmelanoma皮肤癌:它既诱发关键突变在角化细胞和促进肿瘤的扩张37]。的方法之一,紫外线辐射促进增长的非黑素瘤皮肤癌是通过刺激角质细胞释放促炎介质,因此创建一个本地环境,促进肿瘤的生长17,37]。事实上,cox - 2抑制剂等抗炎化合物能够十分有效的减少的发展UVR-induced nonmelanoma皮肤癌在实验动物17]。在黑色素瘤,紫外线辐射的作用尚不明朗,作为驱动突变在黑色素瘤不似乎是由于紫外线辐射的直接诱变活性;相反,紫外线辐射似乎促进黑色素瘤发展通过创建一个促炎和免疫抑制环境(4]。迄今为止,UVR-induced皮肤炎症的研究都集中在角化细胞释放的促炎介质的作用;然而,我们目前的研究表明,UVR-exposed黑色素细胞也能产生许多相同的介质。其他外源性刺激也被报道诱导细胞因子和趋化因子的产生由黑色素细胞和黑色素瘤细胞。脂多糖可以刺激正常的人类黑色素细胞产生il - 1β,肿瘤坏死因子α、il - 6、引发CCL2, CCl3和CCL5 [38,39),和化疗melanoma-bearing小鼠CCL5导致增强表达和CXCR3配体CXCL9, CXCL10, CXCl11肿瘤细胞(40]。

我们之前的研究已经表明,蛞蝓转录因子是一种重要的中介UVR-induced炎症的皮肤。鼻涕虫基因敲除小鼠是高度耐UVR-induced皮肤炎症,因为UVR-exposed蛞蝓敲除角质细胞释放促炎介质比野生型少角化细胞(10]。鼻涕虫的作用在黑色素细胞的炎症介质的产生没有以前被调查。目前的研究表明,蛞蝓mRNA和蛋白都是紫外线辐射诱导,蛞蝓在黑色素细胞过度刺激趋化因子和细胞因子的表达。这是特别有趣的,鼻涕虫表达在很多黑色素瘤和被认为有助于黑色素瘤进展(41]。然而,我们先前的研究已经表明,蛞蝓表达式实际上是最大在黑色素瘤早期发展(22]。综上所述,我们之前和现在的发现表明,蛞蝓表达式在melanomagenesis早期可能发挥重要的作用在调节炎症和免疫反应在melanomagenesis黑色素细胞早期。

的光谱促炎基因转录水平改变了UVR-exposed与Slug-overexpressing黑色素细胞显示重叠。事实上,唯一的促炎基因同样改变了这两个条件是IL-20,扮演一个定义糟糕的,虽然在皮肤炎症(潜在的重要作用42]。尽管缺乏重叠基因表达谱,聪明才智路径分析显示,这两种模式的集中在NF表达κB,一个已知的转录因子发挥着极其重要的作用在黑色素瘤细胞趋化因子的生产20.]。额外的定心蛞蝓通路的ERK和p38 MAPK NF可能与这一事实有关κB和蛞蝓表达强烈增长等因素引起的表皮生长因子,它通过MAPK信号通路(20.,36]。口译的另一个考虑最小重叠蛞蝓和紫外线辐射引起的炎性介质表达的是我们只检查一个时间点的显然是一个短暂的紫外线辐射的反应。更详细的描述动力学的促炎的紫外线照射后基因表达可能会透露更多蛞蝓和UVR-modulated基因重叠。

Tumor-derived促炎和免疫调节分子,如刺激通过紫外线照射和蛞蝓的表情,显然影响肿瘤的生长调节炎症和肿瘤的免疫环境以及通过直接刺激肿瘤细胞增殖,迁移和入侵43]。这使得这些分子潜在有价值的在预防和治疗黑色素瘤的治疗靶点8,15,16,21]。例如,cox - 2抑制剂已被证明是人类黑色素瘤细胞体外细胞毒性和细胞抑制剂和在黑色素瘤治疗潜在的有利影响44,45]。这表明,进一步探索紫外线辐射和Slug-induced促炎和免疫调节介质是十分必要的。

5。结论

紫外线照射和蛞蝓过度诱导改变生产促炎的,正常的人类黑色素细胞免疫调节介质。这些melanocyte-derived对炎性细胞因子和趋化因子可能具有重要影响环境,黑色素细胞增殖,运动性和黑色素瘤细胞产生。需要进一步的研究来确定蛞蝓调和的程度的影响紫外线辐射诱导的炎症介质在黑色素细胞。额外的研究细胞因子和趋化因子诱导的黑色素细胞都是合理的,针对潜在的治疗靶点,可以显示。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由国家卫生研究院的基金支持一下R21 AR054361, P30 CA16672(综合癌症中心授予),和e ES007784(环境疾病研究中心),部门培训格兰特T32 CA09480和一个机构在黑色素瘤5 p50 CA093459孢子。作者要感谢分子生物学核心设施和路易斯·德拉colletta援助与微阵列和凯文林帮忙独创性途径分析。

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