局部Curcumin-Based奶油相当于膳食姜黄素在皮肤癌模型

文摘

皮肤鳞状细胞癌(SCC),在美国,最常见的癌症是一个日益严重的问题使用晒黑机能够导致被阳光晒伤的皮肤。姜黄素抗增殖的影响是在咄咄逼人的皮肤癌细胞系SRB12-p9 (而控制)。局部配方是一样有效的口服姜黄素抑制肿瘤生长在模型小鼠皮肤癌。姜黄素由15毫克口服,外用,或结合配方相比显著降低肿瘤的生长控制()。魔法石第六章,抑制pAKT p-4EBP1, pSTAT3, pERK1/2指出post-curcumin SRB12-p9细胞治疗与控制()。抑制pSTAT3 pERK1/2还指出curcumin-treated组在活的有机体内。包含IHC分析揭示了人类肿瘤标本,表达更活跃(激活)和魔法石第六章(比正常的皮肤样品)。这是第一个研究比较局部姜黄素口服姜黄素。我们的数据支持使用姜黄素作为皮肤鳞状细胞癌,谴责chemopreventive是一个重要的问题。预防策略提供了最好的希望未来的疾病医疗费用的增加导致发病率增加日晒。

1。介绍

美国癌症协会估计,1 - 1.3的非黑素瘤皮肤癌病例每年(NMSC)将被检测到。皮肤鳞状细胞癌占近20%的皮肤癌,和排除黑色素瘤,75%的死于皮肤癌(1]。与更普遍的基底细胞癌(BCC)鳞状细胞癌是一种侵略性的肿瘤,通过频率高达12.5% (2]。患病率在公平的肤色很常见报道率较低的白种人深色肤色的人包括亚洲和非洲。脸部皮肤鳞状细胞癌通常通过腮腺淋巴结,可损害面部神经治疗期间和节点在颈部,头部和颈部的富含淋巴网络。治疗NMSC可能包括冷冻疗法、电外科学,局部5 -氟尿嘧啶,光动力疗法,咪喹莫特,放射治疗;然而,手术治疗是主要的治疗方法。早期治疗时,五年治愈率大于90%3]。NMSC复发从8 - 16%不等,第二病变复发率高达75%的前两年内,95%在五年内(3]。这表明一个机会之窗chemopreventive代理延迟或防止复发或转移性传播。淋巴结转移在NMSC从28%至0.1不等,导致死亡率从50 - 75% (4]。区域淋巴结转移总体5年生存率(25 - 35%3,5- - - - - -7和不到20%至十年1]。早期癌症检测治疗提供了最好的机会。早期皮肤癌治愈率高,而晚期皮肤鳞状细胞癌通常对化疗产生耐药性。因此,研究集中在开发这些小说chemopreventive代理延迟或防止皮肤鳞状细胞癌的形成。

从印度香料姜黄姜黄素,提取,一直在研究多种人类癌症包括胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、头颈部癌症。首次出版的报告演示的局部使用姜黄素在癌症报告可持续减少病变大小和疼痛8]。姜黄素抗氧化,抗炎,抗血管新生和抗癌的活动,虽然其临床使用受到低生物利用度(9]。

最近,几项研究已经研究了姜黄素抑制皮肤致癌作用的影响。此外,许多报道已经确定信号通路与表皮生长因子受体(EGFR)在皮肤恶性肿瘤的形成和发展起着至关重要的作用。MTOR和MEK / ERK信号级联是两个的最佳途径(10]。在之前的研究中我们组(11我们皮下注射免疫缺陷小鼠SRB12-p9皮肤鳞状细胞癌和证明,姜黄素由口腔填喂法显著抑制肿瘤的生长和表达下调魔法石第六章,下游的生物标志物的MTOR和MEK / ERK途径。姜黄素的抗致效应与MEK / ERK信号通路的抑制乳腺致癌作用,和研究人员继续探索这些潜在生物标记物在其他癌症12]。然而,erk活性在皮肤恶性肿瘤不是定义良好的文学。因此,我们想确定局部姜黄素是有效的口服姜黄素在皮肤鳞状细胞癌异种移植模型和阐明姜黄素作为未来潜在的生物标记物的途径表达下调chemopreventive与局部研究姜黄素霜。此外,我们想要观察潜在添加剂影响的局部应用和口服给药。我们也希望探索MEK / ERK通路是否在人类皮肤鳞状细胞癌和BCC希望确定一个小说细胞内目标的姜黄素可能采取行动抑制肿瘤发生。我们推测,活跃和其下游目标魔法石第六章会在皮肤的皮肤癌鉴于其在促进积极的恶性肿瘤细胞增殖中的作用。识别中间端点必须评估干预的结果主要癌症预防和解决问题带来的可行性大的病人数量,长度的研究,和成本当癌症发生或复发是一个端点(13]。

2。材料和方法

2.1。姜黄素

姜黄素C3复杂(> 98%纯)获得Sabinsa Corp .)在活的有机体内进行了研究与姜黄素(15毫克)悬浮在车辆(100μL玉米油)口服填喂法喂养或悬浮在雪花膏粘贴(15毫克/ 100μL奶油)提供的局部管理我们的研究复合药剂师(DB)。

2.2。细胞系和异种移植

人类皮肤鳞状细胞癌细胞系SRB12-p9派生了单细胞克隆从激进的皮肤鳞状细胞癌SRB12细胞(鲁本罗坍博士的礼物胸头颈肿瘤内科学系2003年德克萨斯大学安德森癌症中心)和培养是描述14]。这选择细胞系由于其灵敏度姜黄素在细胞培养研究中就是明证。DNA从使用商用细胞系的DNA分离净化设备(试剂盒)。DNA样本被送到遗传(美国辛辛那提,哦),和细胞系验证了DNA分析。

2.3。细胞增殖

2000 SRB12-p9细胞被播种在一式三份完成媒体到96孔板在37°C公司为5%₂。坚持后,细胞治疗与姜黄素(0-40μ米)0 - 72小时。细胞生存能力是衡量使用MTS (Promega)。

2.4。皮下HNSCC异种移植模型

研究进行了符合赫尔辛基宣言》(1964)和符合路易斯安那州立大学健康科学中心机构动物保健和使用委员会的指导方针。动物关在一个屏障设施保持在一个正常的饮食没有限制地。四十6-8-week-old重度联合免疫缺陷(SCID)小鼠剃,使用0毫克(玉米油),15毫克姜黄素口服填喂法,15毫克姜黄素局部粘贴,或结合15毫克口服填喂法和15毫克姜黄素局部粘贴前3天每天一次鳞状细胞癌异种移植注入(每组)。小鼠皮下注射SRB12-p9细胞悬浮在无菌PBS(第0天)。所有老鼠继续每日0毫克或15毫克姜黄素治疗填喂法,局部,或两者兼而有之,肿瘤日常与数字卡尺测量。异种移植肿瘤没有形成在一个动物每组和被排除在外每组)。肿瘤体积(毫米³),使用下面的公式计算:。每天体重测量,老鼠监控不利影响的实验。每日口服填喂法和肿瘤体积测量一直持续到29天,在这段时间里,肿瘤被老鼠和异氟烷麻醉后收获和牺牲。体外肿瘤体积计算使用以下公式:。研究病理学家(FA)测量最大皮肤厚度,包括角质层但不是颗粒层。

2.5。ELISA

从小鼠混合血清(/组)分析了酶联免疫吸附试验(ELISA、BD生物科学)根据制造商的指示,来评估人类和小鼠白细胞介素6的表达。样品进行了分析与光谱光度测量的重复的il - 6表达板读者。

2.6。免疫组织化学分析分子标记在皮肤鳞状细胞癌

肿瘤收获29天是嵌入在石蜡,分段,他走时染色为确认鳞状细胞癌的存在我们的研究病理学家(FA)。肿瘤(每组)然后沾phospho-ERK(细胞信号,Thr202 / Tyr204;1:600)和phospho-STAT3(细胞信号,Tyr705;1:200)如前所述15,16]。亚细胞定位是由免疫荧光。石蜡的部分肿瘤与上覆小鼠皮肤探测pERK1/2和pSTAT3抗体(细胞信号)后跟一个alexa - 546标记的第二抗体。

人类的光化性角化病、皮肤鳞状细胞癌和BCC石蜡包埋块切割并且沾phospho-p44/42 MAPK (ERK 1/2)兔单克隆抗体(Thr202 / Tyr204, 1: 600)和phospho-S6核糖体蛋白兔单克隆抗体(Ser235/236, 1: 100)如前所述[17- - - - - -19),读到我们的研究病理学家(FA)。标本得分基于抗体的强度核和胞质染色在每个幻灯片,与没有染色得分[0],薄弱或焦染色(+),得分和强劲的染色(+ +)。

2.7。免疫印迹分析

可溶性蛋白质提取SRB12-p9细胞溶解产物处理0μ米到20μM姜黄素24小时或异种移植肿瘤被免疫印迹分析如前所述[19]。蛋白质被发现使用增强化学发光(Amersham法玛西亚生物技术,皮斯卡塔韦,新泽西,美国),分析了ImageQuant TL7.0(通用电气医疗集团)软件(/组)。以下从细胞信号使用抗体:一种蛋白激酶(1:200),phospho-AKT (Ser^473年;1:100),S6核糖体蛋白(1:500),phospho-S6核糖体蛋白(Ser^235/236;1:500),STAT3 (1: 200), phospho-STAT3 (Tyr705;1:200),4 ebp1 (1: 200), phospho-4EBP1 (Ser^65年;1:200),ERK1/2 (1: 200), phospho-ERK1/2(刺^202年/酪氨酸^204年;1:200)和肌动蛋白(1:3500)。

2.8。病人的组织样本和控制

BCC和鳞状细胞癌组织样本取自病人最近诊断为nonmelanoma面部或颈部的皮肤癌,在获得批准的机构审查委员会和获得知情同意所有科目。患者治疗主要是手术切除健康什里夫波特,路易斯安那州立大学Overton布鲁克斯退伍军人管理医院从2009年到2011年。Formalin-fixed,石蜡包埋组织块从27 BCC组织样本,获得4光化性角化病(AK)组织样本,17鳞状细胞癌组织样本(从16鳞状细胞癌患者)。正常的人类皮肤样本手术从冷漠相邻皮肤癌接受切除的患者。共有25个正常(癌)的皮肤样品进行了分析研究。几个5μm从每个组织块滑被削减,一个幻灯片与苏木精和伊红染色())和看过的病理学家来证实病理发现和评估手术的利润率。所有其他幻灯片被用于免疫组织化学染色。

2.9。统计应用的分析

增殖细胞百分比比较使用单向方差分析(方差分析)。单向方差分析也用于确定显著差异在皮肤厚度和个体治疗组之间的差异。图基的多重比较事后执行测试来评估治疗组之间的差异。图基的因果为独立测试,卡方检验或Fisher精确概率检验是用来确定福利的能力和魔法石第六章表达与皮肤鳞状细胞癌,肿瘤类型有别于正常皮肤和BCC,并确定是否有重要的活跃和魔法石第六章染色的区别和不同类型的组织学皮肤病变。配对t以及在生物标志物用于确定显著差异表达的蛋白质印迹分析。

3所示。结果

3.1。姜黄素抑制增长的影响在体外和在活的有机体内

确定一个皮肤鳞状细胞癌对姜黄素细胞系是敏感,一个细胞增殖试验进行SRB12-p9 SCC细胞系。姜黄素的生长抑制作用积极皮肤癌细胞系(SRB12-p9)指出早在第二天在20μ米(姜黄素与控制。姜黄素治疗剂量20μM和40μ米明显有效地抑制SRB12-p9细胞的增殖而控制天2和3 (;图1(a))。

姜黄素似乎抑制增长相比,控制SRB12-p9异种移植肿瘤后肿瘤细胞有机会灌输(图1(b))。姜黄素治疗有显著的影响在抑制增长的SRB12-p9异种移植肿瘤。图基的事后比较四组显示肿瘤体积的填喂法组(95%置信区间[35.77,53.77]),合并后的集团(CI[71.73, 105.89])明显小于对照组肿瘤体积(95%置信区间[127.12,255.59]),。局部组95%置信区间[95.29,166.04])肿瘤体积也统计小于对照组肿瘤体积()。没有区别填喂法组肿瘤体积和局部组肿瘤体积()。

因为侵入性肿瘤可能会给测量不准确和覆盖皮肤的可能影响在活的有机体内肿瘤测量,我们还测量了肿瘤体外并测量皮肤厚度(图1(c))。姜黄素的有显著影响体外肿瘤体积(,)。图基的事后比较四组表明,肿瘤体积的填喂法组(95%置信区间[37.78,106.35]),局部组(95%置信区间[71.59,320.05]),并结合集团(,95% CI[101.048, 203.60])明显小于控制(95%置信区间[161.48,672.06]),,和0.02,分别。有显著影响姜黄素治疗肿瘤质量(,),填喂法组(95%置信区间[0.02,0.07]),局部组(,95% CI[0.041, 0.184]),联合治疗组肿瘤(,95%可信区间,0.101])明显小于对照组(,95% CI[0.09, 0.39])肿瘤,,,分别和0.003。在小鼠皮肤厚度没有区别对待姜黄素强饲法,局部,结合组比对照组()。

3.2。姜黄素对信号通路的影响

我们下一个评估姜黄素对信号通路的影响积极皮肤癌细胞系(SRB12-p9)在体外。使用浓度,显著抑制细胞生长(20μ米),有显著抑制pAKT,魔法石第六章,p-4EBP1 pSTAT3, pERK1/2(图2)。我们可以看到在图2有关于双重抑制上述标记的磷酸化SRB12-p9姜黄素治疗后细胞。

我们下一个评估姜黄素对信号通路的影响在异种移植肿瘤利用免疫印迹分析(图3)。测试中生物标记物的抑制pERK1/2指出curcumin-treated组,而抑制pSTAT3只是指出联合姜黄素组(图3(一个))。

免疫印迹分析包括均质化的肿瘤组织,如基质和浸润炎症细胞,我们也评估姜黄素通过免疫组织化学方法对信号通路的影响,它可以区分不能存活的和nontumor组件,如基质,不包括在生物指标的得分进行了分析。包含IHC染色结果显示强阳性活跃在肿瘤对照组和弱,焦染色curcumin-treated肿瘤(图3 (b))。免疫荧光证实姜黄素对福利的影响和亚细胞定位的转变STAT3在激活状态的局部组相对于对照组(图3 (c))。姜黄素抗炎作用而闻名。因此,我们评估它对炎症标志物的影响在所有姜黄素治疗组白细胞介素6使用混合血清样本。可溶性白细胞介素6的水平是最低的局部姜黄素组,而姜黄素不影响白细胞介素6水平填喂法或联合组织(图3 (d))。

3.3。病人的特点

病人的人口统计和临床特点总结在表1。组织样本从4 46岁男性患者和女性患者进行了分析。范围从39岁到93岁平均年龄为66年14年。没有差别的年龄群体之间的方差分析(,)。病人的大部分是白人,除了一个非裔美国人的白化病患者。Nonmelanoma皮肤癌分析是从外部切除鼻皮肤(14),脸颊(14)、耳(9)、头皮和前额(13),脖子、下巴和嘴唇(6)。没有过多的皮肤网站分析。

3.4。包含IHC病人组织的分析

活跃的存在和强度和魔法石第六章染色SCC, BCC和正常组织样本进行比较(表2)。鳞状细胞癌标本(100%)磷酸化ERK呈阳性,而只有10的27 (37%)BCC样品染色阳性。尽管所有正常的皮肤样品染色弱阳性(1级+)激活活跃的基质,栅栏样的细胞,上皮细胞(100%),更鳞状细胞癌标本显示,强大的染色活跃(2 +级)比正常皮肤(、表2和图4)。然而,大多数的BCC标本(17/27,63%)显示没有活跃染色(相对于正常皮肤)。

大多数标本包含鳞状细胞癌(,81%)和BCC (;64%)表现出强烈的染色(2 +级)激活魔法石第六章,虽然所有分析正常皮肤标本(;100%)表现出负面魔法石第六章染色。肿瘤标本表示激活魔法石第六章明显多于正常皮肤样品(1 +分及以上;;图4)。皮肤癌类型显著预测活跃染色强度,作为活跃的SCC肿瘤染色更比背景基质在正常皮肤和BCC肿瘤细胞(;图4)。当活跃表达进行了分析和与其他人口因素相比,方差与肿瘤类型活跃表达成绩显著相关,,。患者年龄()、性别()在活跃染色没有解释方差。

4所示。讨论

确定一致的细胞内生物标志物的潜在chemopreventive临床试验启动前可能是至关重要的。姜黄素作用于许多不同的生物分子的目标在不同的细胞类型确定姜黄素直接影响是很重要的几个主要下游生物标记或下游目标的多样性可能有助于解释姜黄素在不同细胞类型的不同影响。异常的信号通过表皮生长因子受体(EGFR)在皮肤的皮肤癌症恶化中起着重要作用。表皮生长因子受体抑制剂已被用于鳞状细胞癌治疗表达下调与小变化异常的表皮生长因子受体信号在总体存活率20.),可能由于补偿下游的表皮生长因子受体突变。这些信号通路之一是PI3 K / AKT在皮肤致癌过程中发挥作用,在化疗耐药性21]。

Ras激活/ Raf信号也被涉及一小部分鳞状细胞癌(22),会导致激活MAPK通路。Ras /皇家空军功能可以通过激活ERK1和ERK2的出现,这是既定的活跃在70%的恶性黑色素瘤由于Ras或BRAF激活突变(2]。激活ERK1/2很少看到在正常皮肤标本但显示鳞状细胞癌在所有情况下,积极与鳞状细胞癌的恶性程度和增殖活动23]。在这项研究中,张等人看着10细胞分化和分化不良皮肤鳞状细胞癌的病例。另一项研究在101年激活ERK人体头颈部鳞状细胞癌标本(24]。因此,抑制ERK可能是一个有前途的方法有针对性的皮肤皮肤鳞状细胞癌治疗。在之前确定姜黄素的生长抑制作用在皮肤鳞状细胞癌(11),我们试图确定这些影响是类似于我们的观察上aerodigestive头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)姜黄素抑制MTOR / AKT通路通过快速curcumin-dependent抑制MTOR的下游目标魔法石第六章和4 ebp1 phoshorylation [18]。

在这项研究中我们发现重要的和完整的抑制SRB12-p9细胞增殖与姜黄素治疗后剂量20μ米或更高版本(图1(一)表明一个高度有效的皮肤癌的姜黄素的抗癌的效果。此外,我们发现,姜黄素在皮肤癌扩散的抑制作用与抑制一种蛋白激酶/ mTOR和ERK信号(图2)。

在我们的在活的有机体内研究表明,姜黄素粘贴是穿透人体皮肤表皮和真皮的制定。然而,考虑到老鼠的皮肤薄的本质,局部姜黄素渗透更大,姜黄素可能是没有长期留在表皮,导致长时间接触癌细胞。奶油的刺激物性质导致肿瘤上方的皮肤变厚,虽然这不是统计学上显著不同控制()。SRB12-p9细胞系是侵入性在这个模型(25),产生不准确的肿瘤卡尺测量由于无法解释的部分肿瘤侵入到腹壁。因此,体外肿瘤重量提供了更准确的肿瘤大小端点。在人类皮肤鳞状细胞癌出现直接从表皮层,在异种移植模型不同,肿瘤的表皮下封装。因此我们预期更明显的局部姜黄素在人类肿瘤抑制效果。

curcumin-induced SRB12-p9的异种移植细胞更敏感比周围正常细胞死亡和凋亡小鼠皮肤和增长速度慢得多姜黄素的存在,局部或系统性,而控制。白细胞介素6中起着重要的作用在调节炎症反应(25]。因为il - 6可能导致血管生成和转移(26),抑制il - 6与局部姜黄素表明化学预防的机制。虽然姜黄素曾被证明能够抑制il - 6在HNSCC细胞系(27皮肤癌),这是第一个模型研究姜黄素抑制的系统性il - 6。目前的研究表明局部姜黄素可以减少皮肤鳞状细胞癌肿瘤的生长,和这种效应可能被解释,抑制il - 6。

在这项研究中,我们演示了几个生物标志物的显著抑制mTOR / AKT通路以及STAT3和ERK1/2 SRB12-p9细胞治疗后20μ姜黄素的M。在我们的在活的有机体内实验中,我们观察到抑制curcumin-treated活跃的肿瘤和抑制pSTAT3联合姜黄素组。然而,肿瘤异质性和不典型增生程度往往混淆免疫组织化学结果,根据病变的活检。因此,重要的是要开发血清生物标志物,可以用一个简单的抽血。姜黄素是一个著名的抗炎剂,我们测量对混合血清治疗小鼠的影响,指出降低il - 6在局部组相对于对照组。我们发现系统性姜黄素没有造成降低血清il - 6水平。然而,只有每组三只老鼠进行了分析,有可能是在统计上有显著差异的白细胞介素6的水平可以发现在分析大量的老鼠相比,局部和结合curcumin-treated组控制老鼠。

随着姜黄素放缓发展积极的皮肤鳞状细胞癌异种移植和抑制活跃表达,ERK通路可能是一个关键生物标志物在发展中局部的药剂,防止皮肤鳞状细胞癌肿瘤的生长或复发。我们观察到,总体减少活跃染色curcumin-treated肿瘤细胞自治,而是表现为不是一个领域的扩张很低或没有表情,这样焦点区域的染色。另外,控制肿瘤染色小地区的低和高数量的强烈染色领域。这表明全球减少活跃染色达到与姜黄素治疗,而不是一个完整的关闭。(23)证实,磷酸化ERK在病人皮肤鳞状细胞癌在高加索人群,进一步支持我们的研究结果,表明活跃可能是一个有用的化学预防生物标志物。

慢性炎症与癌症和血管生成。姜黄素的抗炎特性可能导致其潜力是一种有效的chemopreventive代理。然而,姜黄素的系统性抗炎作用(血清il - 6水平降低)填喂法相比,在局部姜黄素组更明显。考虑到这些发现,是意想不到的肿瘤生长是填喂法更有效地抑制组比局部组。然而,没有统计上的显著差异在两个治疗组肿瘤体积。尽管这些数据,我们推测,当地使用姜黄素抗炎活性明显有助于其chemopreventive活动,规避其系统生物利用度差。

姜黄素继续探索如chemopreventive皮肤癌治疗和治疗代理,建立生物标记定义的姜黄素能抑制肿瘤发生是至关重要的。ERK通路是一种重要的蛋白激酶信号级联激活参与细胞增殖和致癌作用。在这项研究中,激活活跃表达显著增加在鳞状细胞癌相比不那么咄咄逼人BCC和正义与发展党。姜黄素可以抑制激活ERK在致癌作用,目前的数据表明,组件的ERK通路可能是姜黄素的关键生物标志物chemopreventive皮肤鳞状细胞癌的疗效。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了Feist-Weiller癌症中心。

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