管理黑素瘤脑转移的靶向治疗的时代

文摘

转移性传播疾病,包括脑转移,在恶性黑色素瘤是常见的。经典的黑素瘤脑转移的治疗方法一直是神经外科切除全脑放疗紧随其后。传统上,如果太多或病变手术治疗会导致大量神经赤字,患者接受全脑放疗或临终关怀和支持治疗。在治疗脑转移化疗没有被证明有效。改进手术、放射治疗和新药的发现提供了一个广泛的治疗方法。此外,最近发现黑色素瘤基因的突变导致了“靶向治疗的发展。“这些大大改善了选项导致新型治疗模式接近黑素瘤脑转移患者,没有系统性的转移性疾病。因此有可能改善生存目前可以实现至少一个子集的黑素瘤脑转移患者。

1。介绍

据估计,转移性黑色素瘤负责超过8700 caner-related死亡在2010年美国1]。黑素瘤脑转移的发生率排名第四,仅次于肺癌、乳腺癌、和未知原发肿瘤(2]。此外,转移性黑色素瘤患者的总体生存中值仅6 - 10个月,5年存活率不到10% (3]。几乎没有改善这些患者的生存在过去几十年(3]。靶向治疗的趋势(4小说),免疫治疗药物(5),立体定向放射治疗,改善神经外科干预给伟大的希望提高这一趋势在未来几年。

2。筛选

在我们自己的制度经验,脑转移恶性黑素瘤的风险大约是30%的转移性疾病,可能上升到60%在接下来的两年幸存的患者(6]。与疾病持续时间,这种风险大幅增加多达75%的四期黑色素瘤患者被发现在尸检脑转移(7- - - - - -10]。这一发现是脑转移的含义几乎不可避免的疾病过程的一部分,如果病人存活足够长的时间。因此,脑转移的潜在发展需要预期在分期以及后续策略。脑转移的高危的进一步证据即使在早期阶段疾病可以从最近完成了西南肿瘤组S0008辅助治疗研究。在这些阶段希望和IIIc患者中,有16%的孤立的中枢神经系统故障率在头两年内作为初始的复发(Samlowski et al .,手稿准备)。即使有如此高的发病率和惊人的,没有标准筛选建议目前存在阶段III或IV黑色素瘤患者疾病发生前症状来检测。这是部分原因是日益过时认为脑转移代表终端事件。这阻碍了医生从早期检测的尝试。

患者出现神经症状,如发作或半身不遂,通常发现大(大于4厘米)或许多(大于7)病变。这些临床表现非常难以治疗,通常变得缓和的情况。

相比,少了很多和较小(< 2厘米)病变中遇到无症状的患者更容易和有效治疗。已经与钆对比表明,核磁共振扫描优于CT扫描为脑转移调查时(11]。不幸的是,没有随机临床试验,到目前为止,定义最优筛选策略(例如,后续的扫描时间和持续时间),将导致检测效率和成本效益。另一个需要注意的是这些研究需要证明早期检测会改善功能结果和生存,而不是更换模具的时间偏差引起的明显差异。与当前改善疗法,它是时间,在我们看来,识别高危患者,开始这样的研究。

3所示。姑息性治疗

当处理转移大脑病变,神经症状常出现突然,包括毁灭性的头痛、头晕和癫痫发作。这可能是由于肿瘤前期水肿或出血的发展转移到以前沉默。最初的治疗一般是口服或静脉注射糖皮质激素。他们的抗炎活动有助于减少肿瘤前期水肿,肿胀和防止进一步的神经赤字(12]。抗癫痫药物治疗的病人经历了表示癫痫发作继发于脑转移(13]。然而,研究显示没有好处与抗癫痫药物预防性治疗的病人。这些药物会产生副作用和潜在的相互作用与化疗药物(14]。

4所示。手术切除

治疗脑转移历来是基于使用手术切除,如果可能的话。考虑手术切除取决于病变的数量,整体的系统性疾病和症状的诊断。一般来说,患者极少或没有系统性疾病,一个或两个表面转移,和优秀的功能能力将从手术中获益。在这个非常小的组患者总体(也许是5%),手术治疗可以改善生活质量,以及生存(10,15]。影响执行手术的决定因素包括肿瘤的大小(大于2厘米)和位置,(切除病变的能力没有显著的神经系统后遗症)(16,17]。这个手术决策过程是在现有技术的帮助下,用立体定向定位的病变手术的时候15]。此外,术中功能性映射可能有助于降低神经系统后遗症的风险时切除(18,19]。也应该注意,手术切除可能受益更严重症状的病人,切除病变引起严重水肿或椎间盘突出可以有一个宝贵的缓和作用。手术后,术后WBRT已被证明导致了功能独立的病人,减少复发的风险在中枢神经系统切除的网站(20.]。

5。全脑放疗(WBRT)

传统上,全脑放射治疗(例如,30 Gy 10分数超过2周时间)已成为一个事实上的(但不是循证)标准治疗脑转移。有些病人可能有显著的治疗后症状缓解。黑色素瘤传统上被认为是抗放射性的这些治疗剂量,然而[21]。一系列数建立了平均3 - 4个月的生存。例如,一个最近的大型系列悉尼黑色素瘤单元,包括近700病人,表明,切除的患者来说,有或没有WBRT生存中值为8.7至8.9个月,而患者只与WBRT生存中值仅为3.4个月。这显然是一个糟糕的结果,尽管手术和放疗的病人选择过程描述。一直看到治疗方法,患者良好的性能状态,没有系统性的转移性疾病,和/或单一病灶复发,WBRT有一个更好的结果(称为递归分区类1)(22]。在现实中,这些患者在医学肿瘤诊所,非常罕见,绝大多数病人有活跃的系统性转移性疾病(II级或III)。手术可能会增加生存选择WBRT-treated患者受益,比如那些孤独的脑转移(23,24]。

6。放射治疗

相比(> 4厘米)损伤大、小转移病变已经成为很容易通过放射外科治疗。在这些情况下单独或多个病变可以治疗与立体定向放射外科(SRS)或伽玛刀(门将)治疗。目前,不存在一对一的比较随机化患者SRS和星期。基于放射生物学研究,目前认为病人应该这些方法之间的比较结果。放射治疗的主要好处在于,它允许治疗脑损伤,否则是不实用的,包括病变在深层结构和功能上接近关键的大脑结构。这可以实现由于辐射剂量的快速下降的利润率治疗体积和电脑mri剂量测定法规划的能力。在小案例系列局部控制,放射治疗后生存(SRS或GK)已相当鼓舞人心(25- - - - - -39]。

与所有形式有首选参数如病变大小(最理想的是在3厘米)和病变(7或更少)的总数,使放射治疗最有效。病变可以有效治疗的最大数量仍在不断发展之中,但一般功能定义为可以有效治疗的人数大约1小时的病人固定。可能会有一个重要的生物学问题,需要考虑,因为oligometastatic疾病患者(1 - 3转移)可能有不同的生物学和结果与许多(10 - 20)转移。最优断点在决定是否采用放射治疗或WBRT作为主要治疗方式还有待更好的定义为放射治疗技术的发展允许更多的快速治疗越来越多的病变。

7所示。SRS后应该WBRT自动添加?

从历史上看,WBRT后用于治疗脑转移和SRS /门将的发展,这些最初加入提高辐射剂量较大的损伤,这是不太可能由WBRT单独控制。很快,主要SRS / GK较小的病变提供优秀的长期损伤控制作为主要治疗,许多患者并不需要额外的治疗中枢神经系统(WBRT或手术)(40]。这导致了一个正在进行的讨论是否应该立即紧随其后WBRT GK / SRS的治疗黑素瘤脑转移患者,还是WBRT可以推迟。现在有四个随机临床试验包括1 - 3脑转移患者从各种癌症。这些研究通常表明,局部控制SRS - / GK-treated网站不是由WBRT改善,但开发新脑转移显著减少了直接添加WBRT [38,41- - - - - -43]。总体生存似乎并没有受到直接影响WBRT。这是因为延迟救助与额外的SRS / GK (44,45),或延迟WBRT是可能的(< 50%的患者中枢神经系统)的进展46]。因此,相当多的研究者得出结论,推迟WBRT可能适合一些病人,但需要说明的是,这些患者需要密切关注早期再处理的意图在中枢神经系统发展46,47]。这有可能降低神经后遗症和记忆缺失从越来越多的长期的幸存者的放射治疗脑转移(48),在我们的经验中50%的病人不需要救助治疗(6]。此外,只有患者辐射系列坏死的治疗并发症已收到SRS和WBRT [6]。

8。系统性治疗

系统性治疗历来没有在黑色素瘤治疗和有效,因此,很少被利用为主要治疗转移性脑损伤(49]。然而,大多数脑转移患者也有活跃的系统性转移。一旦脑转移控制(例如,通过手术,或SRS / g·),未能系统性疾病治疗结果不变的进展和死亡的病人(包括由于重播的中枢神经系统和系统进程)。在化疗无效的时代尤其如此。值得注意的是,即使适度有效IL-2-based免疫治疗中枢神经系统转移的控制后,一些病人长期生存似乎是可以实现的。我们最初证明这一原则通过biochemotherapy SRS治疗脑转移和后表明,平均存活超过1年可以实现,与15%的患者存活3年(50]。这一观点目前正在临床试验中完成的CTLA-4单克隆抗体ipilimumab。在这些研究中,患者SRS / GK包含脑转移和显示控制显著延长生存。这些试验包括患者明显ipilimumab治疗中枢神经系统反应(5,51,52]。最有趣的是,如果出现中枢神经系统病变可以有效地控制一段时间(也许是18 - 24个月),最终长期中枢神经系统控制似乎是可以实现的,以前看到biochemotherapy [50]。

9。靶向治疗

一系列的体细胞基因突变已被确定在黑素瘤细胞,导致特定的靶向治疗的研究。其中包括国家管制当局方面的突变,BRAF, c - kit(在皮肤黑色素瘤)53)、GNAQ GNA11(眼黑色素瘤)(54,55),以及在肿瘤抑制基因PTEN和p16(等56]。单个突变BRAF V600E是出现在约50 - 60%的人类皮肤的黑色素瘤(57]。这种替代触发器激酶信号级联,导致细胞生长、组织入侵,并最终转移(57,58]。而抑制剂的野生型b - raf不活跃在黑色素瘤临床59)抑制剂V600E突变是高度活跃的患者肿瘤中表达这种突变(4]。

不幸的是,大多数早期b - raf V600E抑制剂试验旨在明确排除脑转移患者。国会在2010年10月,35的欧洲社会医学肿瘤学(ESMO)、I / II期临床试验,涉及新开发GSK2118436 V600E BRAF抑制剂。这个试验允许招生的一群患者10 V600 BRAF积极黑色素瘤和脑转移。所有患者控制自己的脑转移,90%经历显著减少病灶大小。这个反应是在脑转移测量直径3毫米或更大,据估计减少20 - 100%。这是第一次有针对性的代理显示目标在中枢神经系统的反应。将跟进这个观察更大的临床试验在美国和国际。

10。结论

脑损伤的治疗转移性黑色素瘤患者仍然是一个持续的挑战。随着黑色素瘤的发病率增加,所以有需要面对这个问题。我们已经开始重新思考我们的方法,包括筛选合适的患者群体(摘要表1)。有细化在传统模式中,立体定向神经外科等,以及发展指导和功能性映射技术,增强了它们的有效性。的进化computer-image-guided放射治疗已进一步改进治疗方案在抗放射性的癌症和有限的附带损伤正常组织结构。有效的顺序或并发中枢神经系统转移和系统性疾病的治疗已被证明是可能的,尤其是在开发新的和主动免疫治疗和靶向治疗药物。还有更多的工作要做,特别是与当地改善中枢神经系统控制的治疗网站(约1/3的最终原因死亡率),开发新的中枢神经系统转移(导致另一个病人死亡的1/3),和系统性治疗失败(剩下的1/3的病人死亡)。密切跟踪治疗患者是至关重要的,作为中枢神经系统的再处理经常是可能的,一些病人的长期救助作为一个潜在的目标。在持续扩张的治疗和临床试验持续,希望整个治疗选项是在我们掌握的新频谱。我们必须保持坚定的追求通过持续的高质量的以病人为中心的研究可实现这些目标。

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