分子网络与MITF皮肤黑色素瘤的发展和进步

文摘

各种环境和遗传因素影响的开发和发展包括黑色素瘤皮肤癌。黑色素瘤的发展最初是由环境因素引起的包括紫外(UV)光,然后遗传和表观遗传的改变发生在皮肤黑色素细胞。这些最初的触发改变许多基因和蛋白质的条件,他们诱导和/或减少基因表达和激活和/或抑制蛋白质的稳定性和活动,导致黑色素瘤进展。Microphthalmia-associated转录因子(MITF)是一个掌握调节基因的黑素细胞发育和分化,也与黑素瘤相关的开发和发展。找到更好的方法分子治疗病人,理解MITF函数在皮肤黑色素瘤的发展和发展是非常重要的。在这里,我们审查相关的分子网络MITF皮肤黑色素瘤的发展和进步。

1。介绍

很多证据表明环境因素与多种疾病相关积累。环境因素可以分为物理(1- - - - - -4)、化学(5- - - - - -8),和生物(9,10)因素。除了环境因素,遗传因素也有很大的影响发展和各种疾病的发病机理2,11,12]。皮肤是代表器官直接遭受环境因素。有很多证据表明,阳光和紫外线诱导各种皮肤癌与调制信号的细胞增殖和DNA损伤(13- - - - - -16]。因此,角色的皮肤癌症相关的分子应该讨论和考虑环境因素的影响。此外,最近皮肤黑色素瘤的发病率增加更大的速度比任何其他癌症(17]。在美国,68130例侵袭性黑色素瘤和至少48000例黑色素瘤现场被诊断为一年(18]。由于黑色素瘤是最激进的皮肤癌17,18摘要],我们关注的是皮肤黑色素瘤。

不仅对人类的研究包括流行病学研究动物模型可以用于分析melanomagenesis [19- - - - - -23]。例如,暴露皮肤的氧气可能调节发展的良性melanocytic肿瘤与肿瘤免疫调制在动物模型(19]。紫外线从良性与恶性转化melanocytic肿瘤和黑色素瘤(15,24]。除了这些环境因素,各种遗传因素已报告黑色素瘤的关键因素。例如,酪氨酸激酶是黑色素瘤的重要病机发展在老鼠和人类19,21- - - - - -23,25- - - - - -27]。各种膜trafficking-associated分子也被报道参与黑色素瘤发病机制(28- - - - - -30.]。此外,一些酸性鞘糖脂已报告在高水平表达其在恶性黑色素瘤,促进房产通过激活细胞生长和粘附信号在黑色素瘤细胞(31日- - - - - -33]。

Microphthalmia-associated转录因子(MITF)被认为是一个主分子调节melanomagenesis许多以前与黑素瘤相关报道分子。因此,我们选择MITF作为一个癌症相关的分子在黑色素瘤和关于MITF本文介绍最新发现。

2。结果

黑色素细胞,melanin-producing细胞广泛分布在多个组织从真菌到灵长类动物在漫长的进化过程,具有多功能性的生存策略34- - - - - -41]。黑色素细胞也存在于皮肤表面,保护他们免受紫外线损害DNA,造成基因毒性突变或皮肤癌42,43),但是一旦他们变换,可以导致的一个最严重的癌症的发展,黑素瘤。

2.1。Microphthalmia-Associated转录因子

的MITFbasic-helix-loop-helix-leucine拉链转录因子基因,编码,是黑色素细胞中表达,视网膜色素上皮细胞,肥大细胞,破骨细胞,黑色素瘤(36,37,40- - - - - -42,44- - - - - -49]。MITF蛋白二聚体形式和绑定到特定的共识的DNA序列在不同的靶基因的启动子区域调节几个事件包括分化、增殖、迁移,入侵,和肿瘤发生(图1)[50]。

图1

独联体 MITF α β α MITF-centered示意图对黑色素瘤细胞信号发展的计划和进展。开放箭头表示直接转录MITF的目标。这些目标的数量的记录是由直接MITF绑定元素在其启动子序列。黑色的箭头或线表示信号级联与黑素瘤相关的开发和发展。箭头或线条MITF的意思是直接关联的绑定启动子区域或MITF蛋白质。MSH:促黑激素;BCL2: b细胞白血病/淋巴瘤2;BRN2: brain-2;CDK2 /到:细胞周期蛋白依赖性激酶2/4;分子:cAMP-responsive元件结合蛋白;DCT: dopachrome tautomerase;DIA1:精致的同族体1;FZD:卷曲的;GSK3:糖原合成酶激酶3β;HGF:肝细胞生长因子;HIF1:缺氧诱导因子1α亚基;受体:肾上腺皮质受体;MDM2:改变鼠标3 t3细胞双2分钟;PMEL17: premelanosome蛋白质;RB1:视网膜母细胞瘤1;自洽场:干细胞因子;SNAI2:蜗牛同族体2;SOX10: Sry-related HMG盒10;酪氨酸,酪氨酸酶,WNT: wingless-related MMTV集成网站。

2.2。MITF表达和活动的监管

几个转录因子直接控制MITF基因转录调节黑素细胞和黑色素瘤的发展。成对盒3 (PAX3)和Sry-related HMG盒10 (SOX10),高度与黑素细胞相关的开发和melanomagenesis51- - - - - -53),积极调节MITF通过直接绑定表达式MITF启动子区域(54- - - - - -57]。肾上腺皮质的激活受体(受体)的绑定alpha-melanocyte刺激激素(α-MSH)诱发阵营生产通过激活腺苷酸环化酶、磷酸化阵营反应元件结合蛋白(分子)。磷酸化分子直接结合MITF启动子区域和刺激MITF转录(58,59]。Wingless-type WNT信号通常激活人类黑色素瘤(60- - - - - -63年]。卷曲的受体的激活绑定WNT分子增强互动β连环蛋白和TCF / LEF转录因子,造成刺激MITF启动子活性(64年- - - - - -66年]。

此外,MITF蛋白质翻译后修改的几个因素。磷酸化的Ser 301 MITF通过p38紫外线引起的压力激发了激酶(67年],Ser GSK3 298蛋白质的磷酸化β(65年),导致MITF转录活动的刺激。c - kit受体激活干细胞因子(SCF, c - kit配体)磷酸化Ser 73,从而增加MITF转录活动随后立即退化MITF [59,68年),而在赖氨酸sumoylation 182年和316年赖氨酸增加MITF转录活动(69年,70年]。

2.3。转录MITF的目标

MITF与细胞衰老、凋亡、增殖,迁移/入侵,通过调节目标基因的转录和分化。

克服细胞衰老、收购活动抗凋亡和促进增殖细胞为肿瘤发生的起始事件[至关重要50,71年- - - - - -75年]。CDKN2A和WAF1衰老基因编码中介蛋白质,p16^INK4A和好^{东盟地区论坛},p21^Cip1分别,是著名的家族性黑素瘤轨迹(71年,73年,76年]。拷贝数的CyclinD1(CCND1)基因,细胞周期中介,是人类黑色素瘤(放大25%的77年]。MITF直接结合的启动子区域p16^Ink4a,p21^Cip1,CyclinD1并积极调节转录(78年- - - - - -80年]。T-Box转录因子2 (TBX2)是高度表达在黑色素瘤细胞系和压制p19^{东盟地区论坛}和p21^Cip1,两者都是涉及作为衰老的效应器,促进增殖,抑制衰老在黑色素瘤(81年,82年]。TBX2也被描述为一个MITF目标基因(81年]。这些报告表明MITF与黑色素瘤的发展作为一个衰老- / proliferation-associated基因的转录激活。

黑色素瘤凋亡的影响是一个关键的过程发展。b细胞白血病/淋巴瘤2 (BCL2)是一种凋亡基因和广泛表达于人类黑色素瘤(83年- - - - - -85年]。BCL2是一个MITF目标基因和转录激活水平(86年]。Baculoviral IAP重复包含7 /黑色素瘤细胞凋亡(BIRC7 / ML-IAP)抑制剂,这是一种凋亡调节器(高度表达在人类黑色素瘤(87年),并提供抗apoptosis-based化疗治疗(88年]。BIRC7MITF转录也直接激活,过度BIRC7获救的黑色素瘤细胞凋亡在MITF-depleted黑色素瘤细胞(87年]。抗氧化应激活动对黑素细胞黑素瘤生存和发展至关重要。氧化应激的环境因素如太阳能紫外线引起DNA损伤和细胞凋亡。最近,apurinic / apyrimidinic endonuclease1 /氧化还原因子- 1(APEX1 / Ref1)已被确定为一个MITF目标基因和已被证明是部分获救MITF-depleted氧化应激细胞凋亡的细胞(89年]。低氧诱导因子1α(HIF1α)也被证明被激活的转录水平直接MITF绑定HIF1α启动子区域和充当黑素瘤细胞的凋亡因素(90年]。凋亡活性和抗黑色素瘤的化疗MITF活动的控制。

血管生成和入侵是肿瘤恶化的关键步骤,在黑色素瘤和这些活动增强。MITF损耗不仅在黑色素瘤细胞压制的转录HIF1α而且血管内皮生长因子(VEGFHIF1的),这是一个目标α和已被证明是一个主要贡献者血管生成(90年]。的c-METprotooncogene,编码肝细胞生长因子受体(HGFR),是人类黑色素瘤中高度表达,与转移性黑色素瘤的潜能。c-MET转录是直接由MITF [91年]。SNAI2被报道epithelial-mesenchymal过渡的一个关键球员(EMT),这是一个至关重要的现象在入侵期间,黑色素瘤的转移,压抑钙粘蛋白转录和刺激纤连蛋白表达,MITF直接激活的转录水平SNAI2(92年- - - - - -94年]。另一方面,MITF直接结合的启动子区域精致的同族体1 (DIAPH1 DIA1)基因和转录激活,激活导致抑制黑素瘤的侵袭性的肌动蛋白聚合(95年]。

MITF也称为黑色素生产主监管机构。黑色素的色素是通过一个从酪氨酸酶合成的过程。这个过程是由酪氨酸酶催化的蛋白质家族,酪氨酸酶(酪氨酸)tyrosinase-related蛋白1 (TYRP1)和DCT (dopachrome tautomerase)。黑色素生产后,黑色素的色素存储在黑素体,细胞器含有黑色素,并运送到皮肤紫外线保护。MART1和PMEL17本地化在黑素体和导致黑素体的成熟96年- - - - - -99年]。直接调节黑色素synthesis-associated MITF刺激黑色素基因在转录水平的生产。(One hundred.- - - - - -103年]。

2.4。“两面派”功能的Mitf黑色素瘤发展和进展

MITF表达在大多数人类黑色素瘤,与稳定的表达对黑色素瘤细胞增殖和生存至关重要104年]。此外,放大的MITF轨迹观察人类转移性黑色素瘤(105年]。然而,MITF在黑色素瘤的表达水平显著低于正常的黑色素细胞,和更高的表达水平的MITF黑色素瘤压制细胞增殖甚至致癌的存在BRAF [106年]。最有可能的是,MITF起到促进和cancer-inhibiting角色交替的表达水平和/或活动。低水平的MITF表达促进扩散在黑色素瘤,而高水平的MITF表达促进分化通过诱导细胞衰老和黑色素生产(107年- - - - - -109年]。MITF上调melanoma-promoting基因的转录的能力(例如,CyclinD1,BCL2,c-MET)而且melanoma-repressing基因(例如,p16^Ink4a,p21^Cip1,DIAHP1)。综上所述,MITF双面功能在黑色素瘤的发展和发展,和严格监管的MITF表达和/或活动可能是开关黑色素细胞黑色素瘤细胞。

3所示。结束语

皮肤黑素瘤是一种积极的皮肤肿瘤,和患者预后不良。表达谱的分析和功能MITF和识别的目标基因是黑色素瘤的重要来更好地理解复杂的系统开发和发展。表达模式、函数和多目标基因MITF报道了一些团体,尽管MITF皮肤黑色素瘤发展的复杂功能和发展仍不清楚。广泛分析MITF将导致更好地了解黑色素瘤发展和进展并建立更有效的疗法。

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