黑色素瘤患者的预后参数初级保健:真正在黑色素瘤风险?

文摘

由于近年来研究,了解分子机制参与黑色素瘤的发展已经有了极大的提高。特定的发现,因果变异BRAF或装备等致癌基因不仅使目标,从而更有效的治疗方法,而且还产生了一个新的会分类。针对几个几个潜在的突变,BRAF-Inhibitors如PLX 4032在转移性黑色素瘤的治疗已经取得了巨大的成果。到目前为止,相关的临床,histomorphologic,和遗传特性,然而,不理解。更多,恰恰不是众所周知的分子变化引起的原发性黑色素瘤转移。形态代理人和预后参数的识别肿瘤的基因改变似乎因此关键当差异化和详细分类这个异类肿瘤实体,从而促进分层的预后和治疗。本文总结了当前已知的致癌作用的理解,给一个详细的概述形态学和潜在的未来基因在恶性黑色素瘤预后参数。

1。介绍

尽管预防和治疗工作,黑素瘤仍然是最积极和最致命的皮肤癌尤其是人公平的肤色。在某种程度上,一级预防运动已经取得了一个薄肿瘤的早期诊断有更好的预后(1]。全球发病率仍然增加主要是由于不合理的阳光照射的习惯,尤其是在年轻的成年人(2]。一旦诊断,预后和治疗目前分层几个临床病理的风险因素,如肿瘤厚度、前哨淋巴结状态、溃疡,最近添加的有丝分裂率(3]。针对一个往往难以预测,而异构生物行为主要在> 4毫米厚(IIC)或局部晚期黑色素瘤(第三阶段),与分类仍然是有限的临床相关性尤其是这些高危病人4]。此外,我们目前没有可靠的组织生物标志物,标志着个体病人的疾病进展或完全缓解(5]。与此同时,大量的基础研究的分子在过去的十年里发生了翻天覆地的变化对黑色素瘤的认识。几个具体的证明基因组等关键突变BRAF不仅可以导致疾病进展(6),但也引发了新的、高效疗法针对这些突变的分子(7]。而黑色素瘤的多步致癌作用仍然太少理解其复杂性为了预见时,如何和什么样的变异发展入侵或转移性肿瘤,全基因组遗传分析原发性或转移性肿瘤无疑将改变未来的分类和后续处理算法。

但是是标准的临床预后参数如年龄、位置、和转移已经过时了吗?可以皮肤病理学,当前的诊断金标准,因此是多余的吗?我们可能会关联到特定的基因畸变和某些histomorphologic特征连续病理或分子级联补偿为了认识,治疗,甚至防止系统性这个肿瘤转移的影响在我们的病人吗?这些重要问题,可能导致一个更好的黑色素瘤患者分类。关注他们的转移潜力,我们的基因知识的现状作一综述,以及恶性黑色素瘤的分子特性和研究其可能的相关性。此外,我们讨论的临床意义以及目前的疗法,可能会针对这些新的黑色素瘤的标志。

2。流行病学的恶性黑色素瘤

越来越多的证据已经解决黑色素瘤作为“总称”几个生物不同的亚型由于多个致病基因畸变,通路受损,或表观遗传变化。流行病学,相比之下,强烈表明UV-induced DNA损伤的主要原因是黑色素瘤的发展(8),尽管某些地区发生黑色素瘤亚型,如粘膜或肢端的肿瘤,通常不暴露于紫外线。许多研究对表型风险如年龄、性别、和皮肤类型支持日照作为薄肿瘤的发病率的主要原因在年轻患者(< 35年)最小暴露网站和厚肿瘤等老年病人和UV-exposed位置头部和颈部(9,10]。寻找这些黑色素瘤的发生和发展的根本原因,这是证明了环丁烷嘧啶二聚体(CPD)和pyrimidine-pyrimidone (PP) photoproducts最丰富的DNA损伤这些UV-exposed肿瘤(11]。就修复系统的最小的必要因素,如XPA,战,XPC,等等,然而,足以消除这些photoproducts DNA (12]。尽管有明确证据表明缺陷修复系统在着色性干皮病皮肤黑色素瘤的敏感性更高,可能受损修复基因的表达改变可能也有助于黑色素瘤的发展,但迄今为止没有发现13,14]。相反,正如最近Gaddameedhi et al .所示,黑素瘤细胞系和黑色素细胞显示一个同样有效的DNA修复系统在原发性肿瘤和转移15]。即使在国家管制当局方面或BRAF突变黑色素瘤,没有减少函数或表达式的DNA修复系统可以发现15]。p53突变是只有1%的原发性黑色素瘤中发现,只有5%的转移。尽管如此,建议p53-mediated修复系统和MCR1等畸变,MITF或CDKN2A影响UV-induced这个有效的肿瘤抑制基因的表达。然而,它仍然是不知道如何不同p53功能最终操纵在黑色素瘤细胞的命运15,16]。最近大量的分子遗传学研究,大力支持,黑色素瘤的树干的年轻患者多痣在非常不同于老年患者能够累计被阳光晒伤的皮肤(17,18]。尽管证据因果因素如年龄、表型,模式,阳光照射剂量,潜在的遗传倾向实体如黑色素瘤多见,葡萄膜黑色素瘤或黑色素瘤在童年还不很清楚。然而,全基因组的研究将有助于确定这些宪法因素可能遗传因素黑色素瘤的风险,有针对性地提出可能的新疗法在未来19]。

3所示。在恶性黑色素瘤临床病理的参数

可测量的诊断预后指标和预后标志物是一个需要细化风险和评估结果恶性黑色素瘤患者。尽可能多的努力已经取得了在识别与可靠的风险因素,当前分类仍然允许有限的分层,而异构肿瘤(4]。除了经典的临床不良参数,比如性别、年龄、位置、和转移,组织病理学参数包括到目前为止‘厚度,克拉克,溃疡,哨兵状态和最近添加的有丝分裂率(3]。然而,新的即将到来的原发性肿瘤的遗传特性,例如,BRAF或工具包突变,不考虑到目前为止在分类但肯定值得反思。虽然他们的考虑肯定是不成熟的,几种方法已经提出整合这些分子标记,从而改进不同的子类恶性黑色素瘤(18,20.,21]。为了确定齐次疾病组进行更详细的实施改善病人管理、表型的基因改变的后果必须更好的了解(22]。但在几乎所有的,经过时间考验的,clinicohistopathological标准因素,潜在的生物机制,如下所示,完全未知的。

3.1。布勒斯洛的厚度

在1970年首次引入的布勒斯洛,后来以他的名字命名,“‘厚度”是最大的和最重要的一个组织的生物标志物与分类(23]。与横向扩张,它最初认为,此后,纠正作为参数的肿瘤负担。‘厚度却准确地预测淋巴结转移的风险,与深层肿瘤更可能涉及的节点(24]。布勒斯洛的深度相比,克拉克的水平根据解剖描述tumoral渗透的深度皮肤层(表皮,真皮,皮下组织)已经被证明是可再生的,更多的运营商的依赖,和较低的预测价值(25]。其预后意义,因此,仅限于非常薄的肿瘤患者在当前与分期系统[3]。‘健康的生物相关性的深度的,然而,仍然几乎不存在。几个潜在的分子扩散的贡献者,因此肿瘤厚度目前正在接受调查。特别是碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)的特点是一个高度黑色素瘤的促有丝分裂的因素尤其是加上紫外线(26]FGF受体4 (FGFR4)及其Arg388基因型(27)、细胞周期调节蛋白或基因p53等(28,29日bcl - 2)以及肿瘤蛋白(28),细胞粘附缺陷,或信息信号突变(29日)已被证明是与肿瘤厚度增加。特别是对于FGFR4Arg388等位基因,有令人信服的证据加强细胞的能动性和侵袭性(30.,31日),但也增加了垂直增长和结节性和表面传播黑色素瘤的转移风险(27]。即使没有相关性降低存活率和结果到目前为止可以提供精确的机制并不是理解,FGFR4 Arg388多态性预测更激进的表现型的进展在黑色素瘤以及乳腺癌[27,31日]。FGFR家族最大的基因组结构,功能丧失的突变FGFR2最近也被证明发生在黑色素瘤的子集(32]。在FGFR2 FGFR4突变和可能的贡献一种遗传易感性皮肤癌,可以,不过,被发现在健康的白人女性33]。基因变异FGFR4和FGFR2看起来,因此,作为潜在生物标记发展而不是皮肤癌的一个危险因素发展(33]。

3.2。溃疡

由于创伤与溃疡,溃疡在黑色素瘤被定义为“表皮”的消费表皮变薄的缺陷(34]。最初被确定为一个不良预后参数由艾伦和施皮茨在1953年(35),随后验证了鲍尔奇et al。36),后来在许多其他研究[37- - - - - -39],溃疡已经令人信服地证明是一个独立的预测哨兵地位和整体生存甚至在高风险厚黑色素瘤> 4毫米(40,41]。尽管它包含在2001年已经与分类(42),了解为什么,什么时候,什么原因发生溃疡,以及它如何支持肿瘤恶化是在最好的理论。研究集中在宽度(36)、深度(43),和溃疡的比例44),其与有丝分裂率(45)或血管受累,多血管肿瘤(46]。然而,结果往往不确定。最合理的假设认为溃疡由于肿瘤扩散,因此二次表皮变薄和接触溃疡,被评估。最近的一项研究展示了一个独立的预后溃疡和有丝分裂活动协会(47]。此外,直接影响当地的肿瘤环境似乎还是可能的。角化细胞的控制功能,因此,溃疡挑战启用了黑色素瘤细胞更容易变换,因此有利于肿瘤恶化[48]。

3.3。回归

在黑色素瘤比任何其他更常见肿瘤(49),回归被定义为一个部分或完全消失,肿瘤没有治疗(50]。由于色素损失的蓝色或grey-whitish变色,这是临床高度明显在这个特定的实体肿瘤。的发病率大约10 - 35%的原发性恶性黑色素瘤患者(51],回归特别薄的肿瘤,但很少出现在结节性黑色素瘤(52]。与变量相关程度的炎症和间质改变,这种现象从早期密集青苔状的浸润的淋巴细胞和真皮水肿后期纤维化和通常在真皮增厚(黑变病53]。尤其当肿瘤是色素,melanophages组织病理学警示信号往往是礼物。尽管当前的理解回归显然是一种免疫介导性,cancer-autonomous过程(21),其生物学意义和潜在的分子或基因畸变是目前公认的。可能的解释不同增加t细胞反应(54),抑制血管生成(53),迫使细胞凋亡的肿瘤细胞(53,55]。因此有不同的治疗意义回归。虽然积极的宿主免疫反应可能取代广泛切除边缘或前哨淋巴结活检56,57),回归,然而,另一方面表明以前深层浸润肿瘤前哨淋巴结活检,因此较低的阈值(58]。特别是在薄黑色素瘤< 1毫米,回归的剩饭大概厚肿瘤因此仍然会导致更广泛的手术SLN活检(利润和更低的阈值58]。最令人信服的,虽然未经证实,假设regression-driven肿瘤进展到目前为止Hammon的影响,假设一个自然选择的残余肿瘤克隆的结果回归(59,60]和巴斯蒂安·端粒危机,认为大规模的衰老和细胞凋亡同样有利的选择基因畸变,因此发展(55]。未来的流行病学研究调查的影响回归原发肿瘤的黑色素瘤的预后肯定是需要进一步研究这些有趣的细节。

3.4。有丝分裂率

肿瘤增殖所定义的有丝分裂率已被证实是一个独立的不良预后参数在许多固体肿瘤包括黑色素瘤(61年- - - - - -64年]。由于它的增加与减少生存率显著相关主要在黑色素瘤肿瘤厚度小于1毫米,它最近取代了克拉克的水平的主要标准定义子类T1b 2009年与分类(3,65年]。缺乏一个普遍同意的方法如何文档有丝分裂数据导致许多研究,他们的分析不包括有丝分裂率到目前为止(66年]。最近与详细的手册,从皮肤区域包含大多数有丝分裂(所谓的热点),和扩展方法后相邻字段1毫米²第一次,现在允许可再生的评估(3]虽然dermatopathologist这种方法耗时。到目前为止,只有两种基因和通路识别过多的黑色素瘤较高的有丝分裂活动。复制起源解雇(学院)基因如MCM4和MCM6以及致癌基因securin强烈与转移,因此预后差甚至在考虑其他预后参数如性别、年龄、主要的位置、厚度、和溃疡29日,67年]。尽可能多的努力已经取得了在定义这些dermatohistopathological的生物相关性参数,他们不能可靠地分辨某些子群的转移性行为如舞台IIC黑色素瘤。此外,黑色素瘤的确切诊断在某些情况下可能有问题的完全的个人评估这些标准在不同病理学家(68年]。此外,良性melanocytic那时等非典型痣也可以显示这些功能,鉴于常规进行免疫组织化学标记,例如,S100B和HMB-45在区分痣和黑色素瘤[帮不上什么忙69年]。考虑这些倒影,黑色素瘤的分子研究可能因此是可取的。不可避免的是,恶性黑色素瘤的分子基础的理解必须进一步提高识别的关键“司机”和“乘客”在肿瘤形成的黑色素瘤(70年,71年]。

4所示。目前恶性黑色素瘤的瘤形成知识

的核心问题模糊恶性黑色素瘤的最佳治疗仍然是其不可预测的进展和转移模式。的预后参数单独或结合到目前为止不够有效,准确预测结果对每个个体病人。生物不同的是恶性黑色素瘤,最大的治疗潜力无疑在于理解最关键指标影响的疾病,无论他们是否可能是遗传,分子,可能最不可能临床、甚至相结合,因此使系统性疾病的风险。致癌的多步过程在恶性黑色素瘤,然而,复杂,充其量只是部分理解。许多优秀的评论总结了激动人心的发展深度了解这个肿瘤(72年]。到目前为止,四个关键,非线性,而网状的交织缺陷信号通路牵连其中。这些都是MAP激酶,PI3K / AKT, MITF和WNT。以下方案给出了一个简化的概述这些途径最常见的畸变和突变检测在这些信号通路的百分比。某些罕见的亚型如葡萄膜黑色素瘤也被发现在GNAQ突变(73年]或GNA11 [74年),也导致本构激活的信号通路(图1)。

被证明是最常见的突变瀑布在黑色素瘤,增殖蛋白(MAP)激酶途径展示了几个病理激活突变可能导致恶性转变。最常见的突变或细胞遗传学放大发生在BRAF,工具包,国家管制当局方面或CDKN2A基因。仅在熟悉的恶性黑色素瘤的8 - 12%,突变的CDKN2A基因与染色体出现9 p21 [75年,76年]。

与常规的皮肤的黑色素瘤,罕见的子集melanocytic葡萄膜黑色素瘤等肿瘤或恶性蓝痣缺乏频繁oncogenetic cKIT突变,国家管制当局方面或BRAF [77年- - - - - -79年]。尽管等致癌基因的α亚基类的heterotrimeric GTP-binding蛋白质(《Gq》),即GNAQ和GNA11激活。Hypermorphic这些基因的突变被发现导致皮肤暗淡,因此小鼠黑素细胞生物学(80年]。被证明发生在发展早期,他们看起来,然而,并不是与临床结果到目前为止(81年,82年]。当活跃,GNAQ和GNA11或者移植MAP激酶通路(73年]。操作的下游几个g蛋白耦合的受体,GNA11大概比GNAQ更强有力的不利影响在局部晚期或转移肿瘤虽然总体存活率没有差别(74年]。然而,GNAQ突变被认为是对即将到来的治疗更敏感MEK抑制(73年]。

交联通过国家管制当局方面,MAP激酶级联也发起PI3K从而PI3K信号通路,另一个有缺陷的级联中发现大量的黑色素瘤。除了国家管制当局方面,删除PTEN或超表达的一种蛋白激酶主要导致mTOR的刺激,细胞生长和增殖的中央监管机构提出了实质性的兴趣这一信号通路在黑色素瘤(83年]。

良性和恶性黑色素细胞的重要性,MITF及其级联代表中央发现转录因子调节分化色素细胞系统(84年]。除了α-MSH通过黑素皮质素受体激活MITF ACTH,生理上也受MAP激酶和PI3K信号通路85年,86年]。在黑色素瘤的发展,然而,一个优化的MITF作为扩散的癌基因和肿瘤细胞的生存需要维护的BRAF [87年]。不够高或低表达bdnf便阻断MITF导致肿瘤的防御的分化,细胞周期阻滞,和随后的细胞凋亡88年]。MITF放大,基于单一MITF替代甚至突变的调节器SOX10最近都被证明为改变诱发MITF函数原发性和转移性黑色素瘤(89年,90年)强调在melanomagenesis MITF的参与。

虽然突变β连环蛋白基因和APC已经发现,WNT信号通路尚未广泛参与黑色素瘤发展这么远,由于有缺陷的事实β连环蛋白很少发现虽然显然充当melanoma-specific抗原(91年,92年]。在生理条件下,wnt信号蛋白结合Frizzeled受体,从而稳定β连环蛋白从multiprotein复杂的后续版本。然后在细胞核中积累和提升者共激活剂多种靶基因的转录。的基因突变β连环蛋白,如在恶性黑色素瘤,它形成了一个复杂与LEF-1(淋巴enhancer-binding蛋白质),进而导致细胞的恶性转化(93年,94年]。特别是Wnt-2,生存的因素在人类致癌作用,95年)最近成为研究的焦点作为生物标志物和潜在目标subclassify和治疗恶性黑色素瘤(96年,97年]。除了主要规范WNT信号通路,所谓的一个变体中的通路改变受体和酶,甚至一个信号调节以旁分泌的方式(所谓的“缺口”级联)、多样化和复杂化WNT信号通路显著(98年]。特定抑制剂小分子拮抗剂或RNA寡核苷酸适配子不过是开发潜在目标这个途径,一种intruiging可能性的重要作用这一途径在所谓的“肿瘤起源细胞”在其他肿瘤实体(99年]。WNT2也被发现在恶性黑色素瘤(97年]。治疗的兴趣,一个特定anti-WNT-2单克隆抗体已被证明抑制WNT信号和随后诱导细胞凋亡96年]。

这些串扰电路的复杂性,更增加了这一事实基因改变是不够的黑色素瘤。几个额外的改变是必要的在一个多步过程导致癌变One hundred.]。累积的遗传不稳定性逐渐诱发任意基因畸变导致不受控制的复制和增长,抑制细胞凋亡,最后能够入侵和转移由于Darwinian-like选择过程的肿瘤细胞101年- - - - - -103年]。考虑进一步遏制cell-determined,表观遗传、tumor-environmental或免疫变化,各种可能的影响因素对癌症的经典标志乘以无可估量(104年,重要的宪法和体细胞遗传参数的知识还没有完成(22]。

5。表观遗传学

最新进展在恶性黑色素瘤基因畸变的理解也同样引起了重大努力在定义所谓的“后生”变化,伴随黑色素细胞的恶性转化。定义为任何改变在不通过改变基因表达的主要序列基因组DNA,表观遗传学的影响广泛的替代基因功能,如细胞周期调控、细胞信号、分化、DNA修复、细胞凋亡、入侵、转移、血管生成和免疫识别(105年]。虽然他们的精确对肿瘤恶化的贡献仍然是未知的,他们被证明是有效地恢复异常的沉默基因的表达,从而重建沉默信号通路功能(106年]。最明确确定的DNA甲基化是表观遗传介质到目前为止CpG二核苷酸的环境中,组蛋白蛋白质的转译后的变化,虽然不那么特点,小分子核糖核酸(microrna)的影响。“潜伏”基因的活化和维护这些表观遗传畸变需要功能酶如DNA甲基转移酶(DNMT)或组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC),和组蛋白甲基转移酶(HMT),分别。在DNA甲基化的情况下,三种不同DNMTs涉及新的甲基化模式与gene-specific一方面以及全基因组甲基化hypomethylation另一方面(107年]。除了遗传,表观遗传的DNA甲基化,因此,互补,频繁和重要机制CDKN2A等灭活肿瘤抑制基因(108年]。虽然沉默肿瘤抑制基因甲基化,全球hypomethylation可能,然而,激活癌基因的表达。这可能导致多元化和明显受损的多个基因的甲基化不平衡,最终启动基因组不稳定性,肿瘤发生和癌症进展(106年,107年]。hypomethylation一样普遍这种现象是在许多肿瘤,迄今为止所知甚少对目标基因受这个事件在黑色素瘤(109年]。类似的讨论司机和乘客的突变基因畸变,几个确定hypomethylated异常的表观遗传基因的生物学意义,例如,cancer-testis抗原(cta) PRAME,法师仍然知之甚少。尽管如此,鉴于这些途径的广泛的相关性在几乎所有肿瘤实体,物质的治疗方法已经被开发出来,某些基因的表观遗传状态可能预测生物功能,可作为生物标志物(110年,111年]。

随着DNA甲基化模式,初步研究对组蛋白乙酰化处理在黑色素瘤的发展可能的作用和发展112年]。特别是CDKN1A和差别hypoacetylation-mediated对这些,同样,proapoptotic蛋白质如伯灵顿,贝克,投标,女子可能深刻地影响细胞周期和细胞凋亡的细胞,从而导致肿瘤进展或治疗抵抗113年,114年]。要求包装和outpacking机械的基因组DNA为核小体和chromatine,分别至少三组的组蛋白乙酰转移酶(HAT)和18发现组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC)涉及到目前为止115年]。复杂的这张照片,组蛋白甲基转移酶(hmt)调节染色质压实的DNA,最终确定目标基因的转录状态(116年]。与DNA甲基化、组蛋白的转译后的畸变的知识完全稀缺,主要收集间接治疗结果的hdac迄今为止。有前景的结果的多个HDAC抑制剂有关血管内皮生长因子(VEGF),生成活性氧(ROS),细胞死亡,衰老,特别是内在以及外在的细胞凋亡在转化细胞已经被描述在各种固体肿瘤实体(117年- - - - - -119年]。Proapoptotic刺激,然而,已知人类黑色素瘤细胞系不是很有效。最近发现等关键调解人的乳沟多adp核糖蛋白(PARP) [113年),HDAC抑制剂如短脂肪酸VPA (120年]已经领导了有前景的结果与抗肿瘤活性与蒽环霉素联合治疗黑色素瘤(121年]。的分子机制的理解水平组蛋白翻译后的修改尚未成为更精确预测的结果这样的有前途的治疗方法在子组或个人黑色素瘤患者。

最近发现播放器的表观遗传调控的非编码微rna (microRNA的)。曾经在细胞核转录和进一步处理几个中间阶段,他们最终纳入RNA-induced沉默microrna的复杂,诠释了他们的目标。这种抑制他们的翻译或(少)导致他们的退化122年]。每个microrna的有几个目标rna,反之亦然。除了microrna确认目前超过一百,超过1000个microrna的生物信息学预测的(123年]。尽管有限的数据可用为止,microrna是证明人类癌症的表观遗传发病机制中扮演关键的角色。作为原理的证明,几个关键的microrna已经被确认在推动肿瘤发生和进展在恶性黑色素瘤124年]。特别是缺乏抑制mir - 137和mir - 182被发现导致MITF的过度表达,主调节器在良性黑色素细胞和黑素瘤(124年]。另一方面,过度的mir - 182同样有助于发展和转移抑制MITF [124年]。同样,miR-34b、miR34c miR199a, microrna参与致癌基因的表达了修改目标基因表达按照发展阶段的癌症(125年]。考虑到microrna本身也是表观遗传的目标规定,例如,miR-34a,证明是CpG-mediated甲基化沉默的多达60%的原发性黑色素瘤(126年),进一步的研究是必须的,在黑色素瘤生物学更精确地定义他们的角色。

6。Oncogene-Defined靶向治疗时代的BRAF抑制剂

作为一个最具破坏性的癌症的预期寿命和结果,转移性黑色素瘤是直到最近几乎难治的疾病。这在很大程度上是解释为单链不饱和脂肪或是polychemotherapy, 30多年的护理标准,只有病人的好处一个很小的子集。发现一个激活BRAF突变的50 - 60%的黑色素瘤,90%的这些肿瘤携带V600替换,第一个肿瘤特异性治疗的目标是确定在2002年(6]。、multikinase抑制剂索拉非尼的第一个靶向治疗在临床测试中,不幸的是显示小患者疗效MAP激酶通路激活(因此BRAF积极)患者(127年]。因此,有更多的选择性BRAF抑制剂随后进行临床试验,它的vemurafenib(也称为PLX 4032)和GSK2118436展示了前所未有的临床结果在转移性恶性黑色素瘤窝藏BRAF突变(7,128年,129年]。在两周内,大多数患者症状改善,大约60%显示,根据响应进行分析标准客观反应在实体肿瘤(recist)。整体大约80%的转移性肿瘤患者经历了某种程度的回归(7]。在随后扩展阶段的试验中,81%的患者显示肿瘤回归,平均无进展生存在7个月(7]。Dose-dependant不良事件像皮疹、光敏性、疲劳、和关节痛是由剂量减少或终止的必要的治疗。GSK2118436已经被证明是甚至更高的效力较低浓度(129年]。除了发热、皮疹、疲劳、头痛、恶心、呕吐、严重不良事件如鳞状细胞癌和keratoacanthoma被报道。一系列出版物,然而,很快发现小说矛盾的激活机制MAP激酶通路存在BRAF抑制剂(130年,131年]。由于三个同功酶的皇家空军(b - RAF A-RAF, C-RAF),其中一个如b - RAF的抑制可以诱导补偿transactivation C-RAF,进而激活下游MEK和随后的途径(130年,132年]。由于“看门人”突变sterically防止抑制剂绑定到活跃在英国皇家空军,crossactivation C-RAF并不总是发起的,甚至在一定程度上抑制由给定的药物(132年]。ATP竞争性抑制剂例如应该稳定b - raf之间的交互和C-RAF [133年]。除了C-RAF b - raf的矛盾搭桥,其他ERK-dependent机制如基因突变,考克斯过度,或MEK1突变导致b - raf的获得性耐药(134年]。复杂的图片,甚至ERK-independent PDGFR等改变β超表达,IGF1R激活和PTEN损失已确定在b - raf激活ERK信号突变的肿瘤(134年,135年]。尽管b - raf抑制作为单一疗法的好处已经充分证实,迅速发生继发性耐药机制有利于肿瘤最有可能的联合疗法针对等黑色素瘤的基因“热点”MEK, RAS和工具包。

RAS,特别是基因突变,发生在大约15 - 25%的恶性黑色素瘤。他们抑制RAS的GTPase-mediated活动,从而不断保持活动状态(136年]。要求任务发展一个代理,将竞争对手三磷酸鸟苷等互动途径MAP激酶或PI3激酶似乎发挥重要作用的基因突变的子集的黑色素瘤(137年,138年]。互斥对b - raf V600E突变(136年),国家管制当局方面突变MEK-targeted疗法已被证明是敏感特别是结合PI3K, AKT、mTOR [137年]。

工具包突变迄今为止被发现在一个小群的黑色素瘤,特别是肢端的或粘膜肿瘤与阳光照射(20.]。结果显示在胃肠道间质肿瘤(总结),装备抑制剂如伊马替尼和舒尼替,和新的抑制剂如nilotinib或达沙替尼已经描述,然而,是减少响应(139年,140年]。鼓励这一亚组病人、轶事报告显示完全缓解持续长达一年(141年]。

尽管几种有前景的新药剂(表1),有,但是,仍然没有可靠的治疗策略,克服途径的复杂性导致一个非常激进的恶性黑色素瘤。考虑几个multimarker化验使用体内样品和细胞培养原发性黑色素瘤和转移,黑色素瘤发展列举几个涉及数百个基因似乎太丰富的个性化的靶向治疗的一个病人,即使新的、潜在的重要,标记基因已经被鉴定,目前测试(142年]。视图的阻力,不必要的副作用,和迅速发展后的初始响应明显强调全面的重要性,遗传型的分层和“driver-focused”协同治疗。致癌基因层次结构的发展与分化成重要的司机和乘客bystanding似乎因此必要的。

7所示。结论

最近获得的知识沉默基因的功能重要性高比例的恶性黑色素瘤已经从根本上改变了诊断和治疗方法。在关注BRAF的观点,国家管制当局方面,装备,PTEN、四个关键基因有缺陷的变化及其相应的路径识别,毫无疑问的细化和扩展它的令人眼花缭乱的生物复杂性的理解。虽然一个改进的分类(4,18,22)(表和相应的风险集中和面向目标的疗法1)范围内,或在后者的情况下即使在有效调查,限制一些宝贵的几个控制因素似乎是一个简单的答案。严重的问题依然存在,如何翻译在一个高度相关的组织病理学参数对不同的黑色素瘤患者的子集?

答案可能在于识别的生物个体肿瘤的“阿喀琉斯之踵”。令人信服地表明,分子分析子集的黑色素瘤在cKIT起初发现突变。这些知识被迅速转化为一个成功的靶向治疗(18]。其他积极的例子是最近成功的翻译知识的BRAF突变状态(例如,V600E)成优雅的特定突变,至少短期成功的治疗这些患者(7]。不过也就不足为奇了单一突变等大量的黑色素瘤患者不精确地确定肿瘤的生物学行为的原发性黑色素瘤的诊断。事实上,似乎有大量的生物不同的黑色素瘤的实体。因此,它可能是这简单的方法太窄,鉴于在相当一部分的黑色素瘤迄今为止未知的致癌基因或肿瘤抑制,或组合可能控制肿瘤细胞的命运143年]。最有可能的黑色素瘤使用21世纪技术的遗传分析方法会产生有趣的结果144年]。一样的经典标志癌症经受住了时间的考验102年:最近发现凋亡等特征参数(145年],肿瘤干细胞的作用[146年,端粒酶147年),或循环肿瘤细胞(148年),以及其他tumor-environmental和表观遗传现象106年,115年)也需要考虑,可能转化为成功的治疗(104年]。但是希望,最近Hanahan和Weinberg表示,这种表型无数在黑色素瘤(19,149年]可能描绘几因果原则不同的肿瘤细胞类型需要澄清为了提高黑色素瘤患者的治疗和结果(104年]。在分子的时代分析,问题的要点“黑色素瘤风险到底是什么”似乎触手可及。

图1的缩写列表

α-MSH:	配体促黑激素
β连环蛋白:	Tumor-oncogene印第安纳Wnt通路
贝克/伯灵顿:	Proapoptotic效应器bcl - 2基因家族
bcl - 2 / Bcl-xL / mcl1:	Proapoptotic bcl - 2基因家族的成员
荡妇,投标,坏:	Proapoptotic bcl - 2基因家族的成员
BRAF:	丝氨酸/ threonine-protein激酶b - raf protooncogene
CCND1 / CDK4/6 / CDKN2A:	细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)
c - kit:	Protooncogene
兵:	Extracellular-signal调节激酶
GNAQ:	鸟嘌呤nucleotide-binding蛋白G (q)α亚基
GNA11:	鸟嘌呤nucleotide-binding蛋白质亚基alpha-11
地图/ MEK:	增殖作用的蛋白质
MITF:	Microphthalmia-associated转录因子
mTOR:	哺乳动物雷帕霉素靶
病因/彪马:	p53-inducible proapoptotic bcl - 2家族的成员
国家管制当局方面:	神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因相同器官
P16:	细胞周期调节
P53:	肿瘤抑制基因
PI3K:	Phosphoinositid-3-kinase
PTEN:	肿瘤抑制磷酸酶tensin同族体
WNT:	配体的wnt通路。

引用

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版权©2011 Daniela Goppner和马丁Leverkus。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。