砷诱导人类鳞状程控癌

文摘

砷是一种强有力的人类致癌物。全世界约有一亿人可能已经暴露在这类金属浓度被认为是不安全的。发生一般通过自然地质来源的饮用水,很难控制这种污染。砷的生物转化是怀疑有一个角色在arsenic-related发展成恶性肿瘤的健康影响从急性毒性与慢性接触有关。已经表明,砷展览偏好诱导鳞状细胞癌在人类,尤其是皮肤和肺癌。有趣的是,角蛋白成为这arsenic-related鳞状程控偏好的相关因素。此外,基因组和外遗传性改变与arsenic-driven有关肿瘤的过程。这些畸变以及角质等其他因素的变化,可以解释砷和鳞状细胞癌之间的关系。

1。背景

是一个著名的人类致癌物砷(类,根据国际研究机构Cancer-IARC [1])。建议对饮用水中砷浓度阈值≤10μg / L (2,3]然而,慢性接触超过这个极限据报道全球影响全球近一亿人每日,尤其是在孟加拉国、台湾、蒙古、印度、中国、阿根廷、墨西哥、加拿大、美国、智利等国家(4- - - - - -9]。长期影响是一个主要的健康问题在受影响的地区。

在环境中,可以发现砷氧化态+ 3(称为亚砷酸盐或[3]),或+ 5(砷酸或[V]),表现出不同等级的毒性(10]。水平的提高无机砷(结合氧气、氯和硫等元素)的主要原因是饮用水中砷的毒性(11,12]。

肿瘤和非肿瘤的效果都被描述为砷暴露的结果。非肿瘤的影响主要包括周围性血管疾病(例如,“黑脚病”几乎只在台湾地区受砷污染的影响(13)、高血压、糖尿病、严重的动脉粥样硬化,神经病变,,重要的是,皮肤改变,如角化过度和色素沉着过度(13- - - - - -16]。角化过度尤其相关,因为它被描述为一个前体病变与砷暴露相关的皮肤癌肿瘤(17- - - - - -19]。

几种类型的癌症已经因暴露于砷(20.- - - - - -25]。皮肤、膀胱和肺是暴露的主要靶器官受到不同的路线。皮肤癌是最常见的恶性肿瘤与砷摄入有关。肺癌是最致命的癌症相关的暴露于砷(26,27]。内部器官,膀胱癌展品最高的相对风险(20.,28,29日]。其它不太常见的癌症与砷暴露包括肾脏、肝脏和前列腺癌(30.,31日]。

arsenic-induced疾病的机制还有待阐明。砷进入人体时,它很容易从五价砷的物种减少到三价的形式,和,随后,有一系列的氧化甲基化反应主要生成三——五价的甲基化代谢物(32]。它提出了砷的生物转化过程激活其致癌潜力。这个假说得到了观测的甲基化砷的物种(特别是三价)显示出异常的影响,如酶抑制(特别是氧化还原酶),破坏DNA结构,激活AP-1-dependent基因转录(33,34]。

肿瘤的影响由于砷生物转化可能发生在基因和表观遗传水平。砷可以破坏DNA,主要通过氧化应激等有毒物种的生成活性氧(ROS),这可能会导致染色体畸变。

图1其次,使用S-adenosylmethionine砷(SAM)作为甲基供体在其生物转化。因此,剥夺的细胞池甲基可以阻止某些细胞过程,导致表观遗传机制的改变可以导致arsenic-induced致癌作用[35]。砷和砷代谢产物可以直接和间接地影响正常的表观遗传转录调控DNA甲基化水平,组蛋白维护和microrna的表达(图1)[36,37]。

1.1。程控Arsenic-Induced癌症特异性

尽管对砷致癌性靶器官之间的生理差异,一个共同的特点被描述,即独立鳞状程控偏好,受影响的器官。事实上,SqCC是最常见的癌症之一,在chronic-arsenic-exposed人类[38,39]。程控特异性已经前所述主要用于皮肤和肺癌,和一些研究显示对肝癌(40,41]。在本文中,我们将集中在两个主要arsenic-associated特异性报道类型的癌症,即皮肤和肺癌。

1.2。皮肤癌和砷暴露

皮肤癌是最常见的恶性肿瘤与摄入砷通过饮用水26]。有三个主要的病理细胞类型的皮肤癌:基底细胞癌(BCC)鳞状细胞癌(SqCC)和恶性黑色素瘤。前两个细胞类型是最常见的类型的皮肤癌,他们属于集团的非黑素瘤皮肤癌。暴露在饮用水中砷与SqCC和BCC的发病率有关,而不是与恶性黑色素瘤的发病率(42]。Arsenic-related SqCC皮肤可以开发新创或从博文氏病(BD)癌变前的皮肤病经常报道,由于慢性砷暴露(43- - - - - -46]。此外,有区别砷引起的诱导,而不是皮肤癌病例。例如,arsenic-related BCC non-sun-exposed地区发展通常身体的(与紫外线的皮肤癌)和展品多个焦点(47]。

细胞类型特异性一直在直接观察长期暴露人群。在一个关键的研究从台湾、SqCC和BCC似乎与摄入砷(42]。然而,皮肤癌之前,第一个观察慢性砷暴露的影响是良性的皮肤损伤,如色素沉着过度和角化过度43,48]。皮肤角化过度是常见的慢性砷中毒,被认为是前兆SqCC因为癌症可以来自这些病变(17- - - - - -19]。

往往集中在砷外胚层的组织,包括皮肤,头发和指甲(48]。皮肤吸收砷不是主要暴露途径,因为一些衍生的砷代谢低渗透(49,50];然而,砷酸盐和亚砷酸盐积聚在真皮和表皮49]。在这种背景下,表皮干细胞已经被提议作为一个潜在的目标arsenic-induced致癌作用,因为这类金属可以提高干细胞在文化的相对比例51,52]。

角化细胞干细胞(ksc)是一组相对静止细胞广泛增殖潜力和无限的自我更新能力(53,54]。DSS1(分裂手/分裂脚1中删除)是一个12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetate - (TPA)诱导基因表达ksc皮肤致癌作用中起着重要的作用,是表皮细胞增殖和致癌所需变换(55]。DSS1表达显著增加在成人皮肤的Tg SqCC诱导。一个C mice—a strain sensitive to skin carcinogenesis via activation of the v-Ha-ras transgene likely in KSCs—by arsenic plus TPA compared with TPA alone [56]。其他基因响应相同的激活机制皮肤癌,Sprr2a,ptg,Col1a2,也增加了Tg的SqCC发达。AC老鼠(56,57]。砷也有可能诱发人类角质细胞的恶性转化。永生的人类上皮细胞系(HaCaT)暴露于砷在28周的100 nM生成高度积极SqCC当接种到裸鼠[58]。

基质金属蛋白酶9 (MMP-9)在肿瘤进展中扮演一个重要的角色,特别是在转移能力,及其本构人类角质细胞分泌与致瘤性的程度(59,60]。人类角质细胞改变了砷展览MMP-9分泌增加,观察到类似的程度产生SqCC arsenic-transformed细胞接种后在小鼠(58]。这表明MMP-9的异常表达可能是早期的标志SqCC arsenic-induced皮肤。

最后,它已经表明,砷可以作为皮肤cocarcinogen(图1)。在这种情况下,它已经表明,低浓度的砷可以增加肿瘤紫外线诱导的小鼠,高比例的SqCC [61年]。

1.3。肺癌和砷暴露

肺癌是最致命的癌症相关摄入砷(27]。一些报告表明肺癌的发病率更高SqCC人群暴露于砷(表1)。这种关系在几个人类已经证明。在台湾,病人从一个地方性砷中毒地区通过饮用水与曝光有更高比例的鳞状细胞和小细胞癌,但腺癌的比例较低40]。

在智利北部,高比例的SqCC经常发生在不吸烟者谁一直长期暴露于砷,这很有趣,因为SqCC是经常与吸烟和全球范围内的发病率有所下降24,62年]。在孟加拉国农村地区,饮用水中的砷污染管井与肺癌相关的男性,与肺SqCC被地区的主要组织学亚型砷浓度高于100μg / L (63年]。此外,肺SqCC更频繁的在孟加拉国居民吸烟和暴露在饮用水中砷浓度(> 100 mg / L)比不吸烟者(63年]。

职业暴露于砷在人们还要研究还揭示细胞类型特异性arsenic-induced肺癌。一个后期葡萄酒种植者的研究发现,37.6%的肺癌患者受到慢性砷中毒的SqCC类型,比例明显高于与三四个参考数量(64年]。另一方面,冶炼厂工人暴露于砷没有表现出肺癌的主要组织学分布的变化(与参照组);然而,肺SqCC最高数量的情况下,即使在从未吸烟者(65年,66年]。相反,其他研究显示没有不同的组织学类型的肺癌与砷暴露有关,挑战假设小细胞未分化和表皮样癌(SqCC)是唯一的亚型,砷,而增加其他致癌物质(67年]。

信息从德国铀矿工死于肺癌的1957 - 1990年期间分析的假设下砷可能影响肺癌的分布类型(68年]。有一个arsenic-related肺癌的比例增加SqCC矿工之间没有各级矽肺病coexposure氡和石英粉尘。

1.4。角蛋白在Arsenic-Induced SqCC

中间filament-based的主要结构蛋白细胞骨架的上皮细胞角蛋白(69年]。角蛋白是密切相关的组织和特异性分化的上皮细胞70年),因此他们的角色在arsenic-induced SqCC已经探索。有趣的是,arsenic-induced致癌作用与增强这些细胞骨架蛋白的表达在皮肤、肝脏、膀胱和(41,58,71年- - - - - -73年]。

Hyperkeratinization复层上皮细胞是一种常见的临床表现的砷暴露(17]。值得注意的是,arsenic-associated SqCC通常来自arsenic-induced角化过的病变,这表明功能失调的角质化可能发挥重要作用在arsenic-induced致癌作用[18]。人类角质细胞、砷已表现出促进表达CK1的大幅增加,CK10, involucrin, loricrin [58),而这些医院是主要的标志鳞状分化(74年]。表皮干细胞标记CK5、CK14 CK15也被证明与砷暴露增加(72年,75年- - - - - -77年]。CK8、CK17 CK18在入侵SqCC,也诱导arsenic-treated角化细胞(72年]。除了细胞模型研究,以人群为基础的报告慢性砷暴露在台湾显示进步的角蛋白表达的改变各种皮肤损伤,包括角化过度和SqCC。在这项研究中,CK6、CK16 CK17与砷暴露在SqCC[有关73年]。

角蛋白的破坏引起的砷促进DNA蛋白质的形成使交联,从而损害DNA复制(41]。这一事实砷具有高度的亲和力硫醇团体,包括那些附加到thiol-rich角蛋白等蛋白质,可能导致其在上皮组织积累导致进一步DNA蛋白质使交联,DNA损伤,可能还有其他的缺陷。事实上,角蛋白合成与分化程序紧密相关的一系列的上皮细胞类型(78年]。因此,砷可能不仅破坏DNA,而且修改在细胞分化模式积累。随后arsenic-induced遗传和表观遗传改变最终可能导致SqCC的发展。

1.5。遗传和表观遗传变化与砷暴露有关

描述了一些基因改变人类摄入砷有明确的联系。例如,摩尔等人发现膀胱肿瘤基因组的变化(从arsenic-exposed移行细胞癌、移行细胞癌)患者使用染色体比较基因组杂交(CGH) [79年]。在不同复发arsenic-related DNA拷贝数的改变(CNAs)发现,DNA染色体9 q是显著的,因为它是唯一的改变更频繁地观察到从未吸烟者比吸烟者在这项研究。同样,许等人确认必须在膀胱移行细胞癌肿瘤从台湾西南部80年]。17岁获得3 p和损失p13从智利和阿根廷北部的结果是一致的。

最近,arsenic-related必须被确定在肺SqCCs长期暴露患者从智利北部81年]。改变是由全基因组tiling-path阵列比较基因组杂交(CGH)平台(中描述82年,83年])。明显,0.3 Mb DNA损失在9 q12优先arsenic-exposed情况下(图中检测到2)。染色体9问arsenic-induced人类肿瘤的作用需要进一步调查;然而,普遍变化检测膀胱和肺肿瘤显示一个潜在的参与arsenic-related肿瘤的过程。

砷也有表观遗传效应在DNA甲基化水平,组蛋白维护和microrna的表达(了36,37,84年])。由于砷生物转化使用S-adenosylmethionine (SAM)作为甲基供体,它已经被提出,山姆损耗可能会干扰细胞过程需要甲基,导致变更的表观遗传机制也可以参与arsenic-induced致癌作用[35]。启动子甲基化影响RASSF1A基因P53, p16INK4A分子,和PRSS3被描述在肺癌细胞系和肿瘤组织从老鼠和人类85年- - - - - -87年]。另一方面,砷可以修改正常组蛋白模式。(III)也已被证明能够增加H3K9 dimethylation并减少H3K27 trimethylation,标志着与异染色质的形成(即有关。基因沉默)和减少H3K4 trimethylation与积极转录相关常染色质(88年]。在人类nontumorogenic细胞系,arsenic-induced恶性转变引发了针对特定基因表达的变化,这是与各自的组蛋白乙酰化水平(启动子区域89年]。

在过去几年中,microrna的上下文中被集中研究arsenic-related癌症。越来越多的研究表明,砷暴露可以改变microrna的表达水平在体外和在活的有机体内。microrna的改变与砷(或其代谢物)证实了人类lymphoblastoid细胞、人类周边血液细胞,小鸡胚胎(87年,90年]。暴露的永生化人支气管上皮细胞低水平的砷诱导恶性转化和epithelial-to-mesenchymal过渡p53 -依赖的方式通过减少水平的mir - 200家庭成员(91年]。在人类周围血液细胞的情况下,microrna的变化可能与甲基化模式的改变,因为相同的变化观察细胞folate-deficient条件下生长时,这可能导致减少水平的山姆(87年]。

2。结论

饮用水中砷影响数以百万计的人在世界范围内,构成一个紧迫的健康问题92年]。数亿人接触过这类金属通过饮用水、导致发病率和死亡率在全球范围内(5,6]。砷会导致各种各样的健康问题,明显的癌症的症状可能不会出现在20到30年后接触(93年]。

几个基因畸变arsenic-induced癌症均有描述。基于独特的基因变化,有人提议arsenic-induced肺SqCC可能对应于分子不同形式的肺癌(81年]。此外,砷生物转化过程是伴随着一系列的甲基化变化,导致表观遗传变化起到关键作用的假说arsenic-induced致癌作用。DNA甲基化模式的改变(尤其是在关键基因的启动子区域)和改变的“组蛋白密码”很可能机制arsenic-induced恶性转变。此外,microrna似乎发挥重要作用在这个水平。

理解相关的优惠鳞状程控肿瘤的发生机制与砷暴露,尤其是皮肤和肺癌,是紧急医疗保健问题。砷已经被证明可以促进角蛋白的表达显著增加相关鳞状分化,可以,在某种程度上,由于遗传和表观遗传变异与砷生物转化有关。这对应于一个潜在的机制来解释优惠组织学亚型引起的砷,独立于目标器官。还需要进一步的研究来阐明管理arsenic-driven致癌作用的分子机制,以及偏爱组织学亚型。这些知识可以提高面向策略的早期诊断和靶向治疗这些和其他arsenic-related疾病。

确认

这项工作是支持的基金从加拿大卫生研究院的研究(77903年86731年和拖把),加拿大癌症协会(CCS20485)和CIHR弗雷德里克·班廷和查尔斯·e·a·Vucic最好的加拿大研究生奖学金。

引用

1. 国际癌症研究机构(IARC)”一些饮用水消毒剂和污染物,包括砷。专著氯胺、三氯乙醛、水合氯醛、二氯乙酸、三氯乙酸和3-chloro-4——(dichloromethyl) 5-hydroxy-2 -furanone(5小时),“研究专著人类致癌风险的评估卷,84年,第477 - 269页,2004年。视图:谷歌学术搜索
2. 世界卫生组织(世卫组织),谁为饮用水质量方针,1993年。
3. 美国环境保护署(EPA),“国家一级饮用水Reguations。砷和澄清Compilance和新源污染物监测、最终规则。生效日期的延迟联邦注册表,第16135 - 16134页,2001年。视图:谷歌学术搜索
4. p·l·斯梅德利和d . g . Kinniburgh”来源的审查,行为和砷的分布在自然水域,“应用地球化学,17卷,不。5,517 - 568年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m . Argos, t·卡尔拉,b . l .皮尔斯et al .,“砷暴露的前瞻性研究饮用水和皮肤损伤的发生率在孟加拉国,”美国流行病学杂志》,卷174,不。2、185 - 194年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 世界卫生组织(世卫组织),水环境卫生和健康瑞士日内瓦,世界卫生组织,2004年。
7. d .察克拉波提·m·m·拉赫曼k .保罗et al。”印度次大陆的灾难:砷已经吸取了什么教训?”Talanta,卷。58岁的没有。1,3-22,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 郭x、y Fujino j·柴et al .,“主观症状的患病率在暴露于饮用水中砷在内蒙古,中国,“流行病学杂志的,13卷,不。4、211 - 215年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. y . c . c . j . Chen壮族,t·m·林和h . y . Wu,“黑脚疾病流行地区的居民之间的恶性肿瘤在台湾:金高砷自流井水和癌症,”癌症研究,45卷,不。11日,第5899 - 5895页,1985年。视图:谷歌学术搜索
10. m . Vahter“砷生物转化机制”,毒理学卷,181 - 182,211 - 217年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 有毒物质与疾病登记处联合机构(有毒物质),毒理学资料对砷,P.H.S.美国卫生和人类服务部,2007。
12. d . n . g . Mazumder“慢性砷中毒的诊断和治疗,”联合国合成报告饮用水中的砷,2000年。视图:谷歌学术搜索
13. w·p·曾”效应和剂量反应关系与砷、皮肤癌和黑脚病”环境健康展望,19卷,第119 - 109页,1977年。视图:谷歌学术搜索
14. Hsueh y . m . c . j . Chen, m . s .赖et al .,“增加高血压的患病率和长期的砷暴露。”高血压,25卷,不。1,53-60,1995页。视图:谷歌学术搜索
15. r·r·恩格尔c . Hopenhayn-Rich o . Receveur和a·h·史密斯,“血管慢性砷暴露的影响:一个评论,”流行病学评论,16卷,不。2、184 - 209年,1994页。视图:谷歌学术搜索
16. t . Kadono t Inaoka: Murayama et al .,“皮肤砷中毒的表现在两个村庄在孟加拉国,”国际皮肤科杂志第41卷。。12日,第846 - 841页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j .π,y Kumagai, g .太阳et al .,“降低血清一氧化氮代谢产物的浓度在中国慢性砷中毒的流行地区的内蒙古”自由基生物学和医学,28卷,不。7,1137 - 1142年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 香港赛Siong Wong Chong Tan, Chee Leok吴作栋,“皮肤表现的慢性arsenicism:回顾17岁的情况下,“美国皮肤病学会杂志》上,38卷,不。2我,179 - 185年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. g .阿兰•j . Tousignant,大肠Rozenfarb“慢性砷中毒,”国际皮肤科杂志,32卷,不。12日,第991 - 899页,1993年。视图:谷歌学术搜索
20. c·j·陈和c·j·王,“生态井水砷水平和年龄调整死亡率之间的相关性恶性肿瘤,”癌症研究,50卷,不。17日,第5474 - 5470页,1990年。视图:谷歌学术搜索
21. a·h·史密斯,m . Goycolea r . Haque和m·l·比格斯”显著增加膀胱和肺癌的死亡率在智利北部区域由于饮用水中砷,”美国流行病学杂志》,卷147,不。7,660 - 669年,1998页。视图:谷歌学术搜索
22. c . Hopenhayn-Rich m·l·比格斯a Fuchs et al .,“膀胱癌死亡率与饮用水中砷在阿根廷,“流行病学,7卷,不。2、117 - 124年,1996页。视图:谷歌学术搜索
23. k·h·莫拉莱斯l . Ryan t . l .郭m . m .吴和c·j·陈,“从饮用水中砷内部癌症的风险,”环境健康展望,卷108,不。7,655 - 661年,2000页。视图:谷歌学术搜索
24. c . Ferreccio c·冈萨雷斯,诉Milosavjlevic g·马歇尔,a . m .三岔和a·h·史密斯,“肺癌和饮用水中砷浓度在智利,”流行病学,11卷,不。6,673 - 679年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. g·马歇尔,c . Ferreccio y元et al .,“五十年研究肺癌和膀胱癌死亡率有关饮用水中砷在智利,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷99,不。12日,第928 - 920页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. a·h·史密斯,c . Hopenhayn-Rich m·n·贝茨et al .,“从饮用水中砷的癌症风险。”环境健康展望卷,97年,第267 - 259页,1992年。视图:谷歌学术搜索
27. m·n·米德,“砷:寻找全球毒药的解毒剂,”环境健康展望,卷113,不。6,A378-A386, 2005页。视图:谷歌学术搜索
28. m·m·吴t . l .郭黄懿慧黄,和c·j·陈,“井水中砷浓度剂量反应关系从癌症和血管性疾病和死亡率,”美国流行病学杂志》,卷130,不。6,1123 - 1132年,1989页。视图:谷歌学术搜索
29. c·j·陈,t·l·郭和m . m .吴“砷和癌症,”《柳叶刀》,1卷,不。8582年,第415 - 414页,1988年。视图:谷歌学术搜索
30. m·m·c·j·陈,c . w . Chen,和t . l .郭”癌症潜在的肝、肺、膀胱和肾脏由于饮用水中吸收无机砷,”英国癌症杂志》,卷66,不。5,888 - 892年,1992页。视图:谷歌学术搜索
31. m·n·贝茨,a·h·史密斯和c . Hopenhayn-Rich”摄入砷和内部癌症:回顾”,美国流行病学杂志》,卷135,不。5,462 - 476年,1992页。视图:谷歌学术搜索
32. w·r·卡伦公元前麦克布莱德,j . Reglinski”的反应与硫醇methylarsenicals:某些生物的影响,“无机生物化学杂志》上,21卷,不。3、179 - 193年,1984页。视图:谷歌学术搜索
33. m . Styblo et al .,“biomethyl-ation在砷的毒性和致癌性:研究更新”环境健康展望,第110卷,第767页,2002年。视图:谷歌学术搜索
34. d . j . Thomas m . Styblo,林,“细胞新陈代谢和系统性砷的毒性,”毒理学和药理学应用,卷176,不。2、127 - 144年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. p . p . Simeonova和光泽,”机制的砷致癌性:遗传或表观遗传机制?”《环境病理学、毒理学和肿瘤,19卷,不。3、281 - 286年,2000页。视图:谷歌学术搜索
36. x任,c . m .麦克海尔c . f . Skibola a·h·史密斯·m·t·史密斯和l .张“表观遗传的新兴角色失调在砷的毒性和致癌作用,”环境健康展望,卷119,不。1,11-19,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j . f . Reichard和a . Puga砷暴露对DNA甲基化的影响和表观遗传基因调控,”表观基因组学,卷2,不。1,第104 - 87页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. 国际癌症研究机构(IARC),“一些饮用水消毒剂和污染物,包括砷,”研究专著人类致癌风险的评估,页39 - 267年,世界卫生组织,2004年法国里昂。视图:谷歌学术搜索
39. 国家研究理事会(NRC),饮用水中砷:2001更新,国家科学院出版社,华盛顿,美国,2001年。
40. h·h·r·郭n . s . Wang,和r·r·曼森“肺癌细胞类型特异性与砷摄入有关,”癌症流行病学生物标记和预防,13卷,不。4、638 - 643年,2004页。视图:谷歌学术搜索
41. p .拉米雷斯l . m . Del Razo m . c . Gutierrez-Ruiz和m . e . Gonsebatt“亚砷酸诱发dna蛋白质交联和细胞角蛋白表达在人类肝细胞系wrl - 68,”致癌作用,21卷,不。4、701 - 706年,2000页。视图:谷歌学术搜索
42. h·h·r·郭h . s . Yu,和r·r·曼森“饮用水中砷和皮肤癌:程控特异性(台湾、民国)”癌症的原因和控制,12卷,不。10日,909 - 916年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j . a . Centeno f . g . Mullick l·马丁内斯et al .,“病理学与慢性砷暴露有关,”环境健康展望,卷110,不。5,883 - 886年,2002页。视图:谷歌学术搜索
44. h . s . Yu c·h·李,s . h . Jee c . k . Ho和y l .郭”环境和职业皮肤病在台湾,“皮肤病学杂志》,28卷,不。11日,第631 - 628页,2001年。视图:谷歌学术搜索
45. w·p·曾h . m .楚s . w .如何j . m .方c . s .林叶,“皮肤癌患病率的流行地区慢性arsenicism在台湾,“美国国家癌症研究所杂志》上,40卷,不。3、453 - 463年,1968页。视图:谷歌学术搜索
46. s, s . w .如何,和林”皮肤的含砷的癌症。组织学研究特别参考博文氏病,”癌症,21卷,不。2、312 - 339年,1968页。视图:谷歌学术搜索
47. k . Castren a . Ranki j·a·威尔士和k . h . Vahakangas“罕见的p53突变arsenic-related皮肤损伤,”肿瘤研究,10卷,不。9日,第482 - 475页,1998年。视图:谷歌学术搜索
48. w·t·h·s . Yu廖,c . y .柴”皮肤砷致癌。”生物医学科学杂志,13卷,不。5,657 - 666年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. Ouypornkochagorn和j . Feldmann”真皮吸收砷通过人体皮肤的强烈依赖于其物种形成,”环境科学与技术,44卷,不。10日,3972 - 3978年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. l . Bernstam c . h .局域网j . Lee和j . o . Nriagu“砷对人体角质细胞的影响:形态、生理、和前体掺入研究,“环境研究,卷89,不。3、220 - 235年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. t·j·帕特森和r·h·赖斯,”亚砷酸盐和胰岛素展览反对对表皮生长因子受体的影响和角化细胞增殖的潜力,”毒理学和药理学应用,卷221,不。1,第128 - 119页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. t·j·帕特森t . v . Reznikova m·a·菲利普斯和r·h·赖斯,”亚砷酸维护发芽的状态在人工培养的表皮细胞,”毒理学和药理学应用,卷207,不。1,第77 - 69页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. r·j·莫里斯和c . s . Potten”慢慢地骑自行车(label-retaining)表皮细胞像单独使用干细胞体外,”细胞增殖,27卷,不。5,279 - 289年,1994页。视图:谷歌学术搜索
54. ,的g·考特塞偌里斯·t·t .太阳,r . m . Lavker”Label-retaining毛囊皮脂腺细胞位于隆起区:影响毛囊干细胞,周期,头发和皮肤致癌作用,”细胞,卷61,不。7,1329 - 1337年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. s . j ., c . s . Trempus r . e .大炮c, d . Bortner和r·w·坦南特”识别Dss1作为12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-responsive在角化细胞祖细胞基因表达,可能参与皮肤肿瘤发生早期,“生物化学杂志,卷278,不。3、1758 - 1768年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. d·r·m·p·Waalkes j . Liu Germolec et al .,“砷暴露在子宫内加剧皮肤癌响应在成年后与同生变形的肿瘤干细胞动态,“癌症研究,卷68,不。20日,第8285 - 8278页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. h .见鬼,c . Trempus d . e .胡说et al .,“识别基因和基因本体过程Tg皮肤乳头状瘤发展的关键。AC转基因老鼠。”分子致癌作用,45卷,不。2、126 - 140年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. j .π,b . a .睡椅y太阳et al .,“Arsenic-induced人类角质细胞的恶性转化:Nrf2的参与,“自由基生物学和医学,45卷,不。5,651 - 658年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. b . e . Bachmeier p . Boukamp r . Lichtinghagen n . e . Fusenig和e·芬克”矩阵metalloproteinases-2, 3、7、9和-10年,但不是MMP-11,在正常的差异表达,良性肿瘤发生的人类角化细胞细胞系和恶性,”生物化学,卷381,不。5 - 6,497 - 507年,2000页。视图:谷歌学术搜索
60. e . j . Bernhard s b·格鲁伯和r . j .介壳,“直接证据表明表达基质金属蛋白酶9 (92 - kda白明胶酶/胶原酶)转移表型的改变了老鼠的胚胎细胞,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷91,不。10日,4293 - 4297年,1994页。视图:谷歌学术搜索
61. t . g . -罗兹曼a . n . Uddin和f·j·伯恩斯,“证据表明,亚砷酸盐作为cocarcinogen皮肤癌症,”毒理学和药理学应用,卷198,不。3、394 - 404年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. Servicio de Salud Antofagasta(失去de Registro de癌症),乙级联赛三世Anuario Registro地区德癌症地区智利2000 (Incluye给1998 - 2000)Ministerio de salud,安托法加斯塔,智利,2000。
63. m·g . Mostafa j·c·麦克唐纳,n .樱桃“肺癌和暴露于砷在孟加拉国农村,“职业与环境医学,卷65,不。11日,第768 - 765页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. h . Luchtrath“慢性砷中毒的后果摩泽尔河葡萄酒种植者。Pathoanatomical尸检官进行的调查1960年到1977年之间,“癌症研究和临床肿瘤学杂志》上,卷105,不。2、173 - 182年,1983页。视图:谷歌学术搜索
65. g . Pershagen f·伯格曼,j . Klominek“肺癌的组织学类型中冶炼厂工人暴露于砷,”英国的工业医学杂志》上,44卷,不。7,454 - 458年,1987页。视图:谷歌学术搜索
66. o·阿克赛尔森·e·达利,c, d .简颂和s . o . Rehnlund“砷暴露和死亡率:case-referent来自瑞典的研究铜冶炼厂,”英国的工业医学杂志》上,35卷,不。1、地位,1978页。视图:谷歌学术搜索
67. m·j·威克斯诉e·阿切尔o . Auerbach和m . Kuschner“砷暴露在铜冶炼厂与肺癌的组织学类型有关,”美国工业医学杂志》上,卷2,不。1,25-31,1981页。视图:谷歌学术搜索
68. d . Taeger g . Johnen t Wiethege et al .,“主要组织病理学模式相关的肺癌砷暴露在德国铀矿工,”国际职业和环境健康档案,卷82,不。7,867 - 875年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. e . b . l . Van Dorst g . n . p . Van Muijen美国诉,利特维诺夫市和g . j . Fleuren“有限的角化的鳞状细胞癌和腺癌的区别是可以解释的细胞系和肿瘤细胞的分化状态,”临床病理学杂志,51卷,不。9日,第684 - 679页,1998年。视图:谷歌学术搜索
70. m·奥斯本和k·韦伯细胞类型特异的标记在分化和病理学,中间丝:“细胞没有,卷。31日。2、303 - 306年,1982页。视图:谷歌学术搜索
71. l .曹x d .周m·a·Sens et al .,“6角蛋白表达与鳞状分化领域的多个独立的隔离+ 3-induced膀胱癌,”应用毒理学杂志,30卷,不。5,416 - 430年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. 王x, y, j .πe . j . Tokar j . Liu和m . p . Waalkes”异常细胞角蛋白表达在人类HaCaT arsenic-induced获得恶性表型与表皮角化细胞一致的致癌作用,”毒理学,卷262,不。2、162 - 170年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. k . s . h . s . Yu邱,g . s . Chen r·c·杨和s . f . Chang”逐步改变细胞角蛋白表达过程中慢性慢性砷中毒,”皮肤病学杂志》,20卷,不。12日,第745 - 741页,1993年。视图:谷歌学术搜索
74. r·l·埃克特、j . f . Crish和n a·罗宾逊,“表皮角化细胞作为模型研究基因调控和细胞分化,“生理上的评论,卷77,不。2、397 - 424年,1997页。视图:谷歌学术搜索
75. m·j·格迪斯和s . h . Yuspa表皮干细胞皮肤癌的贡献,”干细胞的评论,1卷,不。3、225 - 232年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. s . y . Liu莱尔,z .杨,,的g·考特塞偌里斯”角蛋白15子目标假定的毛囊上皮干细胞的隆起,“皮肤病学研究杂志》上,卷121,不。5,963 - 968年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 莱尔,m . Christofidou-Solomidou y . Liu d . e .,阿尔贝尔达,,,的g·考特塞偌里斯”C8/144B单克隆抗体识别细胞角蛋白15并定义人类毛囊干细胞的位置,”《细胞科学,卷111,不。21日,第3188 - 3179页,1998年。视图:谷歌学术搜索
78. e·福克斯,“细胞骨架和疾病:遗传病的中间丝,”年度回顾的遗传学,30卷,第231 - 197页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. l·e·摩尔a·h·史密斯·c·英格et al .,“在膀胱癌Arsenic-related染色体改变,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷94,不。22日,第1696 - 1688页,2002年。视图:谷歌学术搜索
80. l . i许a . w .赵y s Pu et al .,“比较基因组杂交研究arsenic-exposed non-arsenic-exposed尿路移行细胞癌,”毒理学和药理学应用,卷227,不。2、229 - 238年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. 诉d·马丁内斯·t·p·h·购买,m .阿多尼斯et al .,“Arsenic-related人类基因组DNA改变肺鳞状细胞癌,”英国癌症杂志》,卷103,不。8,1277 - 1283年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. A . s . Ishkanian c . A . Malloff s . k .沃森et al。”瓷砖解决DNA微阵列与人类基因组的完整覆盖,“自然遗传学,36卷,不。3、299 - 303年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. s·k·沃森,r . j . deLeeuw d e . Horsman j . a .乡绅和w·l·林”细胞遗传学的平衡易位与焦拷贝数变化相关联,”人类遗传学,卷120,不。6,795 - 805年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. 诉马丁内斯,“砷生物转化作为癌症促进因子诱导的DNA损伤和破坏的修复机制,“分子生物学国际ID 718974条,卷。2011年,11页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. m . j .质量和l . Wang“砷改变胞嘧啶甲基化模式启动子的人类肺细胞的肿瘤抑制基因p53:致癌作用机制模型,”突变的研究,卷386,不。3、263 - 277年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. t . Wakai崔x, y Shirai, k .畠山直哉和s . Hirano“慢性口腔接触无机砷酸干扰p16INK4a分子和RASSF1A基因的甲基化状态并且诱发肺癌/ J小鼠,”毒物学的科学,卷91,不。2、372 - 381年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. c . j . Marsit k .艾迪和k·t·凯尔西,“微反应细胞压力,”癌症研究,卷66,不。22日,第10848 - 10843页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. 周x h .太阳,t·p·艾伦,h . Chen和m .哥,”亚砷酸改变全球组蛋白H3甲基化”,致癌作用卷,29号9日,第1836 - 1831页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. t·j·詹森·诺瓦克k . e . Eblin j . a .格拉斯科和b·w·Futscher”arsenical-induced恶性转化过程中表观遗传改造。”致癌作用卷,29号8,1500 - 1508年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. 崔y . et al .,“微- 181 b和microRNA-9调解arsenic-induced通过NRP1血管生成,“细胞生理学杂志,卷227,不。2、772 - 783年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. 赵y z . Wang,史密斯e . et al .,“逆转和预防arsenic-induced人类支气管上皮细胞恶性转化由微rna - 200 b”毒物学的科学,卷121,不。1,第122 - 110页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. d . k . Nordstrom“全球砷在地下水中,”科学,卷296,不。5576年,第2145 - 2143页,2002年。视图:谷歌学术搜索
93. c . Ferreccio和a . m .三岔”砷暴露在智利及其对健康的影响,”人口和营养卫生》杂志上,24卷,不。2、164 - 175年,2006页。视图:谷歌学术搜索
94. a·o·罗布森和a . m .杰利夫”药用砷中毒和肺癌。”英国医学杂志,卷2,不。5351年,第209 - 207页,1963年。视图:谷歌学术搜索
95. y . c . c . j . Chen壮族,s . l .你,”一个回顾性研究膀胱恶性肿瘤,肺和肝脏在台湾黑脚病流行地区,”英国癌症杂志》,53卷,不。3、399 - 405年,1986页。视图:谷歌学术搜索
96. 山本t·津田a . Babazono e . et al .,“摄入砷和内部癌症:33年历史队列研究之后,“美国流行病学杂志》,卷141,不。3、198 - 209年,1995页。视图:谷歌学术搜索
97. c·l·陈l . i .许h . y .邱et al .,“摄入砷、吸烟和肺癌风险:arseniasis-endemic领域的后续研究在台湾,“美国医学协会杂志》上,卷292,不。24日,第2990 - 2984页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. c·l·陈h . y .邱l . i .许y . m .松林和c j .陈Chien-Jen m . m . Wu”摄入砷,井水消费的特点和风险不同的组织学类型的肺癌台湾东北部,”环境研究,卷110,不。5,455 - 462年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. 安德鲁j . e .见鬼,a s、t·奥涅加et al .,“肺癌在美国人口较低到中度砷暴露,”环境健康展望,卷117,不。11日,第1723 - 1718页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2011维克多·d·马丁内斯等。这是一个开放的访问分布在条知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。