辅助治疗:黑色素瘤

文摘

的发病率每年增加2 - 5%,皮肤黑色素瘤是一个国际的灾难,不成比例的年轻的个人目标。尽管许多研究,先进的疾病的治疗仍然是相当具有挑战性。免疫疗法与大剂量干扰素-α2 b或白介素2福利选择组患者在辅助和转移性设置,分别伴随着显著的毒性。恶性黑色素瘤的生物学的进步和免疫调节治疗的作用产生了进步惊呆了。在本文中,我们审查的数据使用干扰素-α2 b在不同剂量范围,疫苗治疗,放疗的作用在恶性黑色素瘤的辅助设置。最近试验转移设置使用anticytoxic早期antigen-4 (anti-CTLA-4)单克隆抗体治疗和BRAF抑制剂治疗延长生存展示了明显的好处。这些小说的试验调查组合代理与现有免疫调制剂是目前正在进行。

1。介绍

黑色素瘤的治疗医疗设备最近扩大到包括几种有前景的药物。然而,仍然有相当一部分晚期疾病患者来说,治疗方案是不成功的。黑色素瘤的发病率多年来稳步增加(目前代表第五男性最常见的癌症和第七女性最常见的癌症),增加速度大于任何其他人类癌症。黑色素瘤仍是一种致命的疾病,不成比例的目标'的年轻个体在社会人数大于其他更常见的恶性肿瘤,如前列腺癌。

黑色素瘤患者手术切除的原发性肿瘤的厚度大于4毫米(T4病变)和/或区域淋巴结转移复发和死亡的风险增加(IIB阶段或更高),唯一的联邦药品管理局(FDA)批准的有效辅助治疗仍是干扰素-α(IFN -α)。

标准治疗转移性疾病患者已达卡巴嗪。口语模拟已经展示等价的好处,但没有被FDA批准用于治疗黑色素瘤。(1,2)和达卡巴嗪反应率一直低于10%在最近的随机对照试验和一般短暂。这个迄今为止停滞领域出现了两个很有希望的新代理,提供多少希望病人和内科医生。Yervoy Ipilimumab (mdx - 010),一个完整的人类单克隆抗体(IgG1)块的t细胞表面蛋白CTLA-4免疫调节功能,展示了一种生存优势Ipilimumab在3毫克/公斤每3周×4对疫苗比较器的二线治疗,导致快速FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤(3]。最近的数据从ipilimumab给定的三期一线试验达卡巴嗪相比仅对达卡巴嗪已确认ipilimumab改善反应的好处,和整体生存,没有任何进展,增量部分的10%的患者存活2 - 3年,类似于二线试验的结果MDX 10 - 20,于2010年出版。这些数据导致FDA批准ipilimumab 2011年3月(4]。边缘3研究发表在2011年6月(5)演示了一个免费和整体生存优势vemurafenib治疗进展(Zelboraf)相比dacarbazine-this致癌BRAF激酶的抑制剂2011年8月获得FDA的批准。其他转移性疾病治疗方案设置包括大剂量白介素2(2),达到持久的长期完成反应在一个小比例的患者相比,但尚未正式达卡巴嗪在随机III期研究。

各种生物制剂和化疗的组合(“biochemotherapy”)一直在测试阶段II和III设置。几个演示了客观反应率的增加最初单一机构二期评估,但没有了生存利益在随机III期试验(6]。

综述论文将集中在最近出版的进展高风险黑色素瘤的辅助治疗。它将更新数据自2010年之前发表的评论(7,8),包括讨论最近的荟萃分析(9- - - - - -12]。

2。材料和方法

2.1。搜索策略和选择标准

系统的搜索策略是利用审问Medline, Embase, Cancerlit,科克伦,ISI科学和Web数据库的文章发表在1月1日,2002年和2011年2月1日。网包括标题使用“黑色素瘤、先进”,“黑色素瘤、辅助”或“黑色素瘤,干扰素”试验辅助进行设置。搜索仅限于临床试验和出版物与可用英语或英语翻译。PubMed的“相关文章”功能是用于所有报告,符合要求的标准作为一个额外的方法,识别潜在的相关调查。最近公布的数据,进行I / II / III期试验聚集通过搜索临床试验数据库。美国临床肿瘤学会的文摘数据库(ASCO)和欧洲医学肿瘤学学会年度大会也寻找最近公布的临床试验数据。此外,综述文章中的引用分析进一步发现相关的出版物。

3所示。讨论

3.1。适应症辅助治疗

辅助治疗历来是留给那些术后病人发展先进高危疾病。研究试图定义的临床和病理特征预测复发的风险,转移和总生存期(OS)。目前,辅助治疗与大剂量干扰素alfa-2b是切除患者的标准治疗node-positive黑色素瘤(第三阶段),并应考虑淋巴结阴性患者疾病的高复发的风险,也就是说,深的主要肿瘤(T3b, T4 / b)的复发的风险估计超过30% (13]。

3.2。临床预测因素

五个因素已经证明了独立的预测价值与基于观察的患者复发和死亡率在2008年的美国癌症联合委员会(与)黑色素瘤临时数据库。这些发现被纳入修订后的2009年分类分期和预后的皮肤黑素瘤copublished国际抗癌联盟与和(UICC)。

局部黑色素瘤是最重要的一个因素原发肿瘤的深度(‘健康的肿瘤厚度)。随着肿瘤厚度增加,5年期和10年期的存活率下降。而10年存活率是92%在T1主要病变患者和80%患者T2病灶,降到63% T3黑色素瘤患者(2.01到4.00毫米厚)和T4肿瘤患者进一步下降到50%,超过4.00毫米厚。

的原发肿瘤溃疡(定义为缺乏完整表皮覆盖很大一部分黑色素瘤的显微分析)对影响生存是众所周知的。存活率的一个溃烂的黑色素瘤患者比例低于nonulcerated黑色素瘤的患者等效T类别但非常类似于患者nonulcerated黑色素瘤的下一个最高T类别。原发肿瘤的存在溃疡自负的每个T类别和添加指定的“b”会同T1-4分类。作为一个例子,T2b、溃烂黑色素瘤(1 - 2毫米厚度)的5年存活率为82%,而更深层次的生存T3a类别没有溃疡是79%——都被分组在相应阶段花絮”范畴。

与黑色素瘤临时数据库数据的分析证明了有丝分裂率是第二个最强大的生存预测后局部黑色素瘤肿瘤厚度。增加有丝分裂率(至少一个有丝分裂每平方毫米)强烈与存活率下降,现在是第七版的组件黑色素瘤分期系统。它也取代了克拉克的入侵作为主要标准定义T1b黑色素瘤现在定义为那些肿瘤的病变厚度≤1.0毫米包含至少一个有丝分裂每平方毫米无论肿瘤溃疡。

区域转移临床上明显淋巴结病或intralymphatic(卫星或在途的)转移的重要预测因素的结果。第七版与分期系统废除最低阈值的淋巴肿瘤负荷的概念定义的区域淋巴结转移。具体来说,淋巴结肿瘤小于0.2毫米以前被忽视的分段节点疾病被认为是生物和临床显著和现在包含在定义的节点。这一措施,加上定义的准则,淋巴结微转移可能免疫组织化学染色,而不是单靠他走时,强调微观的重要性大小的淋巴结的参与,而不是节点参与预测生存。这是最好的说明了III期患者的5年生存,而细分根据淋巴结的转移程度显示稳步下降,从78%降至59%,和40%阶段III a,希望,和IIIC分别。

对于系统性转移性疾病,数量转移性网站的网站远处转移,血清乳酸脱氢酶(LDH)酶水平是重要的预后因素。LDH水平升高,预示着更多的疾病的恶性表型,和它的重要性在这方面反映M1c名称(包括nonlung内脏转移)与第七版的分期系统。一年期M1c疾病患者的生存是33%,比62% M1a黑色素瘤(遥远的皮肤、皮下和淋巴结转移)和53%数M1b黑色素瘤肺转移。最近的工作使用免疫组织化学分析组织LDH表达式的痣和黑色素瘤已经表明,LDH表达密切相关的发展难以觉察的melanomas-being痣,但强烈的表达在厚的原发性黑色素瘤和转移性黑色素瘤(14]。

3.3。干扰素治疗

英文病毒学家(Isaacs)和瑞士的研究人员(Lindenmann)发现干扰素后注意到heat-inactivated流感病毒抑制住流感病毒的生长在体外在1957年。

在接下来的二十年里,多个实验表明,干扰素抗肿瘤作用在一个广泛的实验室模型。净化后的干扰素和随后的干扰素基因的克隆在1980年代,很明显,远非一个分子物种,干扰素组成一个大家庭结构相关的分子不同的生物效应。一旦干扰素基因插入细菌利用DNA重组技术(15),这是一个仅仅是时间问题的商业应用干扰素被发现。

干扰素作为第一种和第二种subclassified根据其结构和功能特性。II型干扰素(IFN -γ在人类)发布的Th1细胞。信号通过干扰素-γ受体(IFN -γR)、干扰素-γ招募白细胞受感染地区导致炎症,刺激巨噬细胞吞噬吞噬细菌,并移植Th2反应。I型干扰素组成一个结构相似的分子数,所有信号通过干扰素-α受体(IFN -αR)。而几个亚型已确定,干扰素-α干扰素-β和干扰素-ω人类是最重要的。I型干扰素产生大量血浆树突细胞的主要应对传染病和其他有毒的刺激。连接的适应性和先天武器免疫反应,1型干扰素有强大的免疫调节,抗增殖,differentiation-inducing,凋亡,抗血管新生的属性。

3.3.1。干扰素治疗:机制

干扰素的机制(s)在黑色素瘤是不完全清楚起到抗肿瘤作用。动物和人类研究的证据表明,干扰素——的影响α二次免疫调节效应而不是直接细胞毒性机制。试验中测试新辅助大剂量干扰素(HDI)之前给予明确的阶段希望/ C患者淋巴结解剖疾病,调查表明,人类发展指数导致的大量T淋巴细胞和树突细胞肿瘤的时尚与响应率直接相关(16]。

随后的分析表明,人类发展指数会使MEK / ERK MAPK通路发挥作用在肿瘤细胞转移(17]。另外,干扰素似乎也表达下调STAT3-a关键进展标记癌细胞生存、增殖,血管生成,转移,免疫逃避18,19]。

3.3.2。干扰素治疗:临床试验评估剂量

早期试验调查免疫活性化合物的使用在多种人类恶性肿瘤生了好坏参半的结果,但提供了科学的理论基础进行进一步调查免疫介质的作用在人类恶性肿瘤的治疗。数在1980年代早期的报道暗示干扰素-α治疗导致客观反应melanoma-galvanizing肿瘤和制药社会保证代理的商业生产,使用rDNA技术。目前,三个亚种的干扰素-α商业上可用:干扰素-α2 (Roferon-A,罗氏制药、新泽西州、新泽西),干扰素-α2 b(基因内区,先灵葆雅,进军NJ),和干扰素-α2 c (Berofor,勃林格殷格翰的发言,维也纳,奥地利)。

大量的二期试验followed-testing不同剂量日程和路线的重组以及nonrecombinant IFN -α在转移性黑色素瘤试图确定一个最佳剂量,时间表,和治疗持续时间与可接受的毒性诱导响应在转移性黑色素瘤(见表1)。与干扰素反应率(约16%)是类似与单药化疗,但持久的反应被认为在某些科目,已经持续多年。指出,回复率高疾病负担小,患者最有效的结果可能表明微观疾病患者获得治疗的辅助设置。

一系列的试验检查辅助干扰素治疗高危黑色素瘤的作用。这些试验总结如下(见表2基于干扰素-)分裂α2剂量:低剂量(< 3亩/剂量),中间剂量(5 - 10亩/剂量),和高剂量(> 10亩/剂量)。

3.3.3。干扰素治疗:大剂量干扰素的临床试验

两个大剂量方案建议承诺在北美试验在1990年完成。朝鲜中央癌症治疗组(NCCTG)试验测试了高20亩/ m²剂量的干扰素-α2管理肌内三次每周十二周的第二和第三阶段疾病(20.]。中位无病生存期(DFS)和总生存期(OS)改善了治疗但没有达到统计学意义;较低的II期病人似乎没有好处的高风险患者辅助治疗。第二个试验——药效E1684东部合作组(ECOG) trial-tested感应阶段的一个月每天的静脉注射(IV)干扰素-α2 b,紧随其后的是一个长时间(11个月)维持治疗剂量,接近最大容许剂量皮下注射(SC) [21]。

E1684是第一个随机对照试验显示显著延长DFS和操作系统之间的深度主要肿瘤患者(> 4毫米,T4N0M0),或者区域淋巴结转移的存在(TxN1-3M0,与阶段III)。值得注意的是,试验要求所有患者接受入学前区域淋巴结病理分期和排除在运输过程中,卫星,或囊外的疾病传播。患者接受干扰素的诱导阶段组成α2 b四世在20亩/ m²每日每周5天4周之后的维护阶段三次每周SC注射10亩/ m²48周(HDI)和临床随访。在平均随访时间超过6.9年,复发和生存有显著差异;估计5年无复发生存(RFS)治疗手臂为37%(95%可信区间(CI), 30 - 46%)和26%(95%可信区间,19 - 34%)在对照组,在5年的操作系统是46% (95% CI, 39 - 55%)和37%(95%可信区间,30 - 46%)治疗和观察武器,分别。

亚组分析发现,患者主要深处,淋巴结阴性黑色素瘤(T4N0Mx)弱势(总数的11%,280)。分析还表明,node-positive (III期疾病)患者最受益于干扰素-α2 b治疗,最大的减少复发治疗的早期在最初的几个月。事实上,最大的改进生存(危险比)在临床淋巴结阴性患者但病理上积极的节点(N1疾病)。这项突破性试验的结果导致了美国食品和药物管理局(FDA)批准干扰素-α2 b用于商业用途,干扰素-α2 b ECOG下1684协议成为高风险的可操作的黑色素瘤患者的标准治疗。

人类发展指数与四周感应阶段之后,一项为期48周的皮下维护阶段仍是迄今为止唯一的辅助治疗已经证明生存受益除了耐用的无复发生存率在两个独立的随机合作小组的研究。显著的治疗相关的不良事件(AEs)提出的问题是否低剂量干扰素-α给出一个更长的持续时间与改进的毒性会同样有效。

ECOG与人类发展指数,因此美国组间比较治疗1年与低剂量干扰素-α2 b (LDI)(三次每周SC注射10亩/ m²),2年E1690[与观察22]。RFS在人类发展指数显著提高人口和观察(HR = 1.28,)。尽管LDI与减少了3/4级AEs的分数相比,人类发展指数(1(0.5%)和17(8.0%)4级AEs,职责),LDI未能达到统计上显著的持久改善RFS。无论是LDI还是人类发展指数似乎对操作系统在这个实验中有持久的影响。回顾性分析显示,跨越37患者观察臂当时的人类发展指数的手臂off-protocol区域recurrence-which可能减任何明显的生存受益。

美国E1694是一群际研究应计880例,旨在评估疫苗接种的好处与神经节苷脂GM2 /锁眼坚守岗位的血蓝蛋白疫苗(GMK)与人类发展指数23]。GMK疫苗的纯化神经节苷脂GM2耦合到锁眼坚守岗位的血蓝蛋白(KLH)。疫苗接种诱导抗体GM2能够特别绑定GM2和黑色素瘤细胞死亡在体外通过补充或锁定细胞介导细胞毒性(ADCC)。GMK接种诱导更一致high-titer IgM抗体和免疫球蛋白比原来GM2-BCG疫苗之前改善RFS在MSKCC [III期黑色素瘤24]。在这个试验中,人类发展指数是卓越的改善RFS ()和操作系统(GMK相比)。后一个临时分析2000年4月,显示死亡率有利于人类发展指数,被认为是道德很难继续GMK干预,这审判被关闭。后续分析发现GMK诱导抗体反应在80%的接种疫苗的患者,和那些病人发达anti-GM2抗体反应显示趋势改善结果相比,那些没有免疫回应表明,缺乏免疫反应并不是罪魁祸首。事后意向处理分析证实了改进RFS (HR = 1.49)和操作系统为人类发展指数(HR = 1.38)。

E2696 ECOG-sponsored随机,第二阶段试验招收了107名患者切除IIB阶段,第三阶段和第四阶段疾病(包括可切除的患者在旅途中的转移或囊外的扩展节点疾病(以前与指定的四期,M1疾病但目前列为与阶段IIIC疾病])(25]。审判由3治疗arms-arm (GMK +并发的人类发展指数),手臂B (GMK加上连续的人类发展指数),手臂C (GMK孤独)。结果分析时平均随访24个月的时期,人类发展指数的组合/ GMK似乎降低复发的风险相比单独GMK (HR = 1.75 C和C和B和HR = 1.96)。

汇总分析的人类发展指数在2004年出版的四个ECOG-led试验(26),患者的生存进入上述E1684, E1690, E1694, E2696试验是更新。生存和无复发结果分析计算数据来自713名患者随机分配到人类发展指数与观察E1684 E1690。这后来的分析显示,造福人类发展指数的改善RFS (HR = 1.30,)。死亡率的重要利益的第一个成熟的报告中提到E1684汇集分析不显著(HR = 1.08 non-IFN-treated与IFN-treated武器,)。正如前面提到的,这种观察是合格的混杂的交叉E1690 observation-assigned患者()发达地区复发后任务观察和随后收到E1694人类发展指数和遗漏的数据,因为比较器臂是疫苗GMK而不是观察。

3.3.4。干扰素治疗:后续试验利用人类发展指数

生存分析在E1684指出,最大的明显减少复发发生相对较早,这表明感应阶段扮演着相当重要的角色。希腊试验(27]试图验证这一假说的前瞻性随机III期研究病人修改感应阶段15亩/ m²人类发展指数仅与相同的感应与修改维护阶段10μ(不是每米²)是TIW进行维护管理。非研究设计提出一个月治疗被认为至少一样好一年期疗法治疗,如果从研究条目3年复发率高不超过15%一个月治疗手臂。样本量为152名患者治疗手臂计划,研究了总共364例患者每臂(182名患者)。在一个平均5.25年的跟踪,没有统计上的显著差异值RFS或操作系统。试验得出的结论是,在5%的显著性水准三年月集团并不是15%的复发率高于一年期组的复发率。这个试验的结果必须解释的两个因素。首先,非试验设计意味着审判并不是检测小RFS两臂之间的差异。第二,研究利用非标准干扰素-α2 b的剂量15亩/ m²感应和平坦的维持剂量10亩/天而不是20亩/ m²感应和10亩/ m²维持剂量的E1684方案得到FDA的批准。

最近我们群际研究(E1697)也试图测试这个假说可切除的患者中间黑色素瘤风险(≥T3或任何厚度与显微镜下积极节点disease-N1a-N2a)。1150计划1420名患者被随机分配到4周的人类发展指数(20亩/ m²/天,每周5天)和观察28]。本研究于2010年关闭了徒劳,提出在2011年ASCO揭示缺乏任何影响RFS或OS与干扰素。干扰素的研究展示了一个5年生存率为0.82 (95% CI 0.78 - -0.86)和0.85 (95% CI 0.81 - -0.89),观察条件概率的分析研究显示,只有不到1%的机会显示所需的复发率降低7.5%,即使完成。尤其是溃疡出现在36%的患者中,19%有微观节点积极的疾病,所以,风险有点小于最初anticipated-leading担心检测OS / RFS受益的研究存在不足的部分的患者最适合它。

另一个观察的关键E1684研究是生存最大的改进(危险比)在患者临床负但病理正节点(N1疾病)。阳光地带黑色素瘤试验(29日)是一个雄心勃勃的试验旨在评估是否一个积极的前哨淋巴结活检患者继续完成淋巴结切除受益于随后的人类发展指数。符合条件的患者原发性黑色素瘤与‘厚度≥1.0毫米随后上演了前哨淋巴结(SLN)活检。意向处理部分(协议)的研究中,SLN-positive患者被随机分配或者人类发展指数(感应和维护/ fda E1684协议)或观察后完成淋巴结解剖。这个实验没有达到规定的权责发生制的目标和分析在此期间严重动力不足。协议的意向处理分析并没有发现显著差异在DFS (HR = 0.82, 95% CI 0.47 - -1.40)或操作系统(HR 1.07, 95%可信区间0.65 - -1.78)之间的患者随机分配到人类发展指数与观察。(这里的少量资格这个试验的任何解释,但人力资源的。82年is identical to the benefit reported for intermediate dosages of PegIFN at the FDA review of that agent, which resulted in its approval based upon early results of that trial this year). This complicated trial also included a secondary protocol (Protocol B) that attempted to assess the utility of molecular staging for SLN specimens. Patients with negative SLN by standard histopathology and immunohistochemistry underwent molecular staging by reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) to detect melanoma-specific mRNA (tyrosinase, MART 1, MAGE 3, gp100). Patients with SLN-positive disease by RT-PCR were then randomized to observation versus completion lymph node dissection (CLND) versus CLND + INFα2 b(仅E1684感应阶段)。分析B协议的结果没有发现显著差异在DFS或OS患者随机CLND或CLND +干扰素-α2 b和观察,但数量不足应计再次这个试验研究符合任何结论。

最近意大利黑色素瘤组间呈现随机III期研究,评估数据的效用更短更强烈的人类发展指数(HDI,加剧IHDI)在2011年ASCO [30.]。336 III期疾病患者被随机分配到标准的人类发展指数治疗或干扰素- 4周期α20μ2 b / m²静脉注射一周5天每隔一个月4周(IHDI)。在5年,RFS IHDI臂和OS率分别为45.8% (95% CI 37.4 - -53.7)和60.1% (95% CI 53.0 - -66.5),同时相应的利率标准的人类发展指数的手臂分别为44.3% (95% CI 35.7 - -52.6)和52.7% (95% CI 44.9 - -59.8),两组之间没有统计上的显著差异。更重要的是,停药率和总体毒性资料相对类似的在两个强化IHDI groups-suggesting越短,但服用可能更可行的比传统的人类发展指数。然而,成熟的生存数据尚未积累这个组合,它缺乏传统人类发展指数的验证。

考虑所有可用的辅助人类发展指数的证据,很明显,有一个统一的毫无疑问的改进与干扰素RFS -α小,但可再生的好处在OS明显在人类发展指数两个试验,和荟萃分析报告的所有试验剂量的干扰素不管。E1684体现出统计上显著的生存受益E1690不是复制,交叉的问题是识别和记录;在生存利益等于E1694受益于生存,记录与疫苗GMK问题直到最近。

汇集分析E1684 / E1690 / E1694 / E2696和几个荟萃分析发现强有力的证据预防复发的干扰素,但小有了显著的改善,患者的总生存期,似乎是最大的初选和/或溃烂患者node-positive疫情。命题将在即将到来的18081年EORTC测试试验。综上所述,上述结果支持最初的美国FDA的批准,导致持续的批准,大剂量干扰素-α由美国食品及药物管理局。

3.3.5。干扰素治疗:低和中间剂量和持续时间的治疗

为了改进人类发展指数的毒性较低的团被几个作者测试。其中包括中间(5 - 10亩/ m²)、低(≤3个人/ m²),非常低(1个人/ m²)剂量方案,总结了试验表2(表2第三步的研究干扰素-α转移性黑色素瘤)。

尽管这些试验证明受益的RFS干扰素臂相对于安慰剂,这些差异往往不能持久。EORTC(欧洲癌症研究和治疗组织)18952试验(31日]分配1388 IIB阶段/ III疾病患者两种中间剂量时间表(4周的感应10μ每周5次,其次是每周10亩三期为一年或5μ三次每周两年)与观察。在比较早的时间4.5年,两年来治疗的患者更有可能比那些无远处转移治疗一年或者只通过观察(47%,43%和40%,分别地。)。OS是为期两年的治疗更大的手臂(53%)相比,一年期的胳膊,观察(48%)。这些差异没有达到统计学意义。

除了剂量变化,一些调查人员已经尝试用干扰素的持续时间α基于观察治疗,从小型试验和法国大型多中心的早期试验表明,干扰素的效果在RFS迅速消失在停止治疗32]。12个随机试验的荟萃分析惠特利et al。33)表明,干扰素-α治疗复发的几率减少,死亡的风险相比,观察或疫苗接种不定义干扰素治疗的最佳剂量和持续时间。

随机III期皮肤肿瘤合作组(DeCOG)研究[34)评估的效用LDI /达卡巴嗪(DTIC) 444年微观或宏观区域淋巴结转移患者手术后和完整的淋巴切除术在高复发的风险。比较器武器SC 3μ3天一个星期为24个月(a)和SC 3μ3天24个月+ DTIC 850毫克/米²每隔4 - 8周为24个月(B)和(C)观察。在大约4年的跟踪,低剂量干扰素联合与改善DFS (HR = 0.69)和操作系统(HR = 0.62),第二项研究证明干扰素-获益αE1684后治疗。必须指出,然而,这个试验只是动力评估如果DTIC干扰素-添加任何好处α而不是是否低剂量干扰素-α治疗确实是比观察。这些结果也符合奥地利早些时候,法国和英国已经引用的研究,证明没有OS LDI的好处。

随后的随机研究通过同一组然后评估LDI intermediate-high-risk疾病患者的治疗(T≥1.5毫米)和负临床淋巴结状态(35]。它正相比,α每周3亩三次皮下注射18个月(手臂)或60个月(臂B)。大约75%的患者SLN评价两组相似的积极性。相关预后因素包括‘深度是两组之间的平衡。RFS, DFS和操作系统是相似的在所有3组没有明显的增加持续时间治疗中获益。

最近出版的北欧干扰素试验设计的前瞻性多中心随机III期试验,看看一段时间适中剂量干扰素-α2 b(伊迪)治疗将提高RFS相比,观察(36]。研究人员比较两个不同的时间表(感应10μSC每周5天4周之后,维护10μSC三次每周12或24个月)的干扰素-α2 b为高危患者观察皮肤的黑色素瘤(T4N0M0 / TxN1-2M0)无远处转移的证据或经历了手术区域淋巴结转移。在平均随访时间6年,作者发现,1年的维持疗法显著提高平均RFS相比控制——37.8个月(1年期的手臂)[控制]和28.6个月和23.2个月(2年的手臂)()。令人惊讶的是,2年治疗没有达到RFS显著增加,2年治疗18952年EORTC一直最种虽然这可能是一个特性的试验(30.]。与E1684人类发展指数不同,北欧干扰素审判在操作系统没有记录显著改善与未经处理的控制。

3.3.6。干扰素治疗:PEG-IFN疗法和持续时间

聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)是一种重组人干扰素的化学改性的聚乙二醇基共价连接,导致持续的吸收和延长半衰期和被证明能增加疗效与nonpegylated干扰素丙型肝炎患者(37- - - - - -39]。

EORTC 18991调查聚乙二醇干扰素的疗效和安全性α2 b和观察患者切除与III期黑色素瘤。Peg-IFN -α由诱导剂量(Peg-IFN - 2 b治疗α2 b SC 6μ克/公斤每周8周)其次是维持剂量(每周1次SC注射在3μ克/公斤5年)(40]。聚乙二醇干扰素,α2 b (PegIntron、先灵葆雅)是FDA批准的2009年10月的基础上这些结果。研究人员最近提出随访7.6年——显示一种改进RFS治疗手臂(HR 0.87, 95%可信区间0.76 - -1.00,)没有区别在OS /时间治疗和观察。亚组分析表明,微观淋巴结的转移和溃烂患者初选从治疗中受益更多RFS而言,操作系统,和DMFS-an计划外子集分析效益一直保持在长期跟踪的整体利益在复发存活率已从18%到13%的利益侵蚀()。这个观察是定于18081年EORTC试验测试。

低剂量的聚乙二醇干扰素,α2 b是评估在欧洲对LDI Dermato-Oncology协会(EADO试验),前瞻性的896例切除阶段IIA-IIIB黑色素瘤(毫米,没有临床疾病检测节点)的第三期临床试验。病人被随机分配接受低剂量peg-IFN - 36个月α2 b (100 mcg SC每周1次)或18个月的LDI(3μSC三次每周)。RFS、OS和无远处转移生存时间)两组相似。分析可能影响高辍学率研究结束前(72%)继发于严重不良事件的peg-IFN手臂(44.6%比26.6%)(41]。

3.3.7。干扰素治疗:荟萃分析

几个可用的荟萃分析试图巩固和检查结果数据干扰素治疗(9- - - - - -12]。

2010元分析的随机临床试验的数据(相关的)在1990年和2008年出版了总共8122例患者,其中4362名患者接受干扰素-α(12]。在12的14试验,单干扰素-α与观测相比,17比较(IFN -α对比较器)生成。荟萃分析显示显著减少复发的患者接受干扰素-α(HR = 0.82, 95% CI 0.77 - -0.87,)。最有趣的是,当分析小组,没有特别的干扰素-α方案,干扰素,α类型、TNM疾病阶段,或研究设计赋予任何在统计上有显著差异的总体风险比估计。

当原始数据从12的14个相关评估的影响干扰素-α在操作系统被用来评估OS 4的14比较器()发现了一个统计上显著的系统优势有利于患者干扰素-α。荟萃分析显示显著降低死亡的风险分配给患者干扰素-α手臂(死亡HR = 0.89, 95% CI 0.83 - -0.96,)。没有发现差异结果代替原始数据时更新数据包括更新的操作系统的分析E2696(原分析了DFS)。

作者得出结论,干扰素-α治疗证明改善RRFS(降低风险= 18%)和操作系统(降低风险= 11%)的高危患者皮肤的黑色素瘤具有统计学意义的方式。

3.3.8。干扰素治疗:精炼干扰素的剂量和持续时间为黑色素瘤辅助治疗

在人类发展指数一直证明改善RFS,没有替代低,很低,或者中间剂量方案已经证明耐用RFS或持续改进操作系统。这些包括极低剂量(1μSC每隔一天)测试EORTC 18871 (IIB阶段/ III)42),低剂量(3μSC三次每周)在人黑色素瘤程序测试试验16(第三阶段)43),E1690 (T4, N1) [22),UKCCCR高目标试验(IIB阶段/ III) (44),和苏格兰试验(IIB阶段/ III) (45]。同时指出一个操作系统和DFS的好处LDI手臂的2008 DeCOG试验(34),评估低剂量的干扰素和DTIC微观或宏观区域淋巴结转移患者手术后和完整的淋巴切除术,必须指出这个试验没有动力来评估LDI的功效。

当考虑到试验测试中间剂量的干扰素-α,尽管EORTC 18952 (IIB阶段/ III) (31日]演示时间增加了7.2%,这不是统计学意义,没有持续的观察操作系统中获益。

希腊审判13 / 97评估的作用诱导治疗阶段修改HDI-several问题包括非设计以及使用非标准干扰素-α2 b的剂量的感应和维护阶段领导几个调查人员重新审视缩写高清干扰素课程的问题(46]。回顾性调查人员在贝斯以色列女执事医疗中心86 IIB-IIIA黑色素瘤治疗的患者在2002年和2009年之间(47]。同时所有患者接受标准(干扰素诱导治疗4周α2 b四世在20亩/ m²每日每周5天),维持治疗(三次每周SC注射10亩/ m²)时间是48周(2006年1月前患者)或12周(2006年1月至2008年1月治疗的患者)。RFS在为期12周的三年是80%人群和48周组的87% (在5年是90%),而操作系统为期12周的队列和48周组的88% ()。研究人员指出,虽然RFS / OS相似IIB / iii a疾病,患者RFS IIC患者出现严重疾病。然而,尽管这些结果的统计nonsignificance,使用修改后的人类发展指数dose-schedule可能增加合规优点调查涉及中间风险的前瞻性随机试验病人和对照组,这样的活动可以测量方案。

3.4。确定干扰素治疗黑色素瘤的预后因素

所学的在过去的二十年中表明,高风险的疾病患者,辅助干扰素-α2 b治疗有非常一致的有益影响RFS但较小影响生存,尤其是在10年。

生存利益的衰减随时间可能是由几个因素来解释。首先,与其他增加生存竞争来源的死亡率可能会导致死亡。其次,有越来越多的证据表明,干扰素-α扮演一个角色在通过促进抗血管血管损伤。高水平的干扰素-α结果il - 1的转录镇压α和il - 1β,IL-1R1和VEGF-A从而改变内皮细胞凋亡和血管修复之间的平衡。(46]从疾病文献的证据表明,这也许可以解释率的增加活跃的系统性红斑狼疮患者的心血管事件(48,49]。从多个组间实验证据支持欧洲数据表明某一亚组病人与干扰素(node-positive溃烂病)获得更大的利益α2 b治疗而其他人受益少,如果有的话。这表明,聚焦干扰素-α2 b治疗这组患者肿瘤溃烂组成的一个子集,没有指定的分析可能导致改进结果在先前的试验包括持续OS好处虽然我们之前分析的多个ECOG和群际试验没有发现溃疡的预测提高效益的关注。EORTC 18081人期待的结果来评估这个问题。

自身免疫性是干扰素治疗的一个已知的特性表现在慢性病毒性肝炎和血液恶性肿瘤。这些包括外观或增加自身抗体的滴度或更少通常,公开的自身免疫性疾病的发生,尤其是甲状腺。的预后重要性自身免疫的发展这些疾病目前还不清楚。然而,在黑素瘤上下文,并发出现自身免疫现象一直被视为一个良好的预后因子(50]。

E2696和E1694,干扰素-后自身免疫的发展α治疗与一种改进的结果(51,52]。然而,第一个前瞻性验证分析自身免疫的生物标志物干扰素反应是Gogas等人在2006年发表的(53]。希腊的审判是一个非研究旨在评估人类发展指数的感应阶段治疗的重要性。substudy这364的病人试验中,200名患者血液样本在基线,然后在1、3、6、9、12个月的治疗和各种自身抗体的化验。有趣的是,它是指出自身抗体的总体发病率或自身免疫性表现在患者接受治疗一年大于在那些只有感应疗法不过只有很少(28%比24%)。引人注目的是,患者自身免疫表现最好DFS和os中后续的46个月,患者自身免疫的证据已经改善降低复发率(13%比73%)和整体死亡率(4%比54%)相比,那些没有开发自身抗体。

特定的人类白细胞抗原(HLA)类I和II抗原与更大的对治疗的反应和操作系统有关转移性黑色素瘤患者白介素2治疗(54,55]。Gogas等人分析了希腊试验对HLA等位基因频率之间没有人类发展指数治疗后复发患者。在跟踪中值为70.67个月,作者指出,HLA-Cw * 06-positive患者更好的RFS和操作系统(和、职责)。即使纠正自身免疫的存在,这种差异仍然显著改善RFS HLA-Cw * 06-positive队列()[56]。

匹兹堡大学的研究人员和ECOG评估E2696和E1694试验,以更好地了解自身免疫引起的人类发展指数的预后价值。E2696和691年103例患者的血清E1694倾斜在基线和3额外时间点被发展的ELISA检测5自身抗体。E2696,自身抗体诱导在17个科目(25%;)接受人类发展指数和GMK与2 (6%;没有人类发展指数(2)接收GMKP值= .029)。E1694的691例患者,67例(19.3%);)接受干扰素开发自身抗体与只有15 (4.4%;对照组(2)疫苗P值< 0.001)。在人类发展指数的手臂,几乎所有诱导自身抗体检测在≥12周后开始治疗。具有里程碑意义的分析E1694-resected III期患者显示生存优势与HDI-induced自身免疫调整治疗后接近统计学意义(HR = 1.54;)[52]。同时发展的自身免疫是一个有用的替代评估响应在干扰素治疗,治疗前无法测试它限制了其潜在的在这方面。

Methylthioadenosine磷酸化酶(MTAP)催化作用的磷酸化Methylthioadenosine (MTA)、聚胺合成的副产品。免疫组织化学分析比较良性melanocytic痣和黑色素瘤显示成反比MTAP蛋白质表达和melanocytic肿瘤的进展。MTAP也发挥了重要作用,信号传感器和催化剂的活性转录1 (STAT1)的激活干扰素的重要组成部分γ信号通路。利用组织微阵列分析465个不同的色素病变患者(从melanocytic痣黑色素瘤转移),迈耶et al。57)表明,MTAP表达式与操作系统相关显著()和RFS ()。统计1表达没有明显预后相关性分析。子群分析涉及主要病变的患者39 1.5 - -4.0毫米和接收辅助LDI透露,MTAP-positive主要的黑色素瘤患者有一个大大延长RFS ()和操作系统(中位数生存80个月和35个月)相比MTAP-negative肿瘤患者。尽管小数字和回顾性研究的本质,这一观点值得一提的积累数据58- - - - - -60]pSTAT3周围的生物标志物melanocytic转换和相对平衡的重要性pSTAT1 / pSTAT3执政黑素细胞分化。

YKL-40、哺乳动物chitinase-like蛋白质表达和分泌的几种类型的实体肿瘤。回顾性分析表明YKL-40水平升高RFS和操作系统的一个独立预后因子I期和II黑色素瘤(61年,62年),并与可怜的转移性疾病患者的存活期。汇集分析1041例从三个临床试验评估辅助干扰素在舞台IIB-III黑色素瘤(EORTC 18952年,北欧研究和EORTC 18991)评估ELSA-determined YKL-40水平血清样本,收集研究开始,在治疗和跟踪每三到六个月长达10年。单变量分析基线YKL-40水平在299年未经治疗的患者显示一个较短的高水平操作系统协会(HR = 1.28;95%可信区间1.05 - -1.57,)。当连续值被治疗和分层分析,结果表明:增加YKL-40水平显著相关较短的操作系统在所有治疗武器(63年]。

其他感兴趣的血清生物标志物在黑色素瘤包括S100B、melanoma-inhibiting活动(MIA),和90年肿瘤相关抗原免疫复合物(TA90IC)。S100B,免疫组织化学标记的色素皮肤病变,预后效用在melanoma-with血清S100B浓度上升(> 0.6以上μg / L)表明疾病的进展和下降表明对治疗的反应52]。S100B水平与死亡率数据来源于有关E1694表明高基线或增加血清S100B的风险是一个独立的预后标记在高危疾病患者死亡率。瑞士和德国的指南建议确定T2患者血清S100B水平或更高(‘> 1毫米)病变每3 - 6个月。

米娅是一个强烈的阻碍增长的蛋白质表达的恶性黑素瘤,但不是在良性melanocytic痣(64年]。德国的一项研究[65年)326年的黑素瘤患者(使用截止9.8 ng / mL)报道,米娅水平升高89.5%,第三第四阶段/疾病患者的60.0%,分别,而只有5.6%的患者疾病阶段I / II。373年的后续研究黑色素瘤患者评估S100B的结合,米娅,LDH,和白蛋白作为生物标志物报道,S100B最大的灵敏度检测新的转移相比,米娅,LDH,或白蛋白。TA90IC与米娅和S100B在未来的75名患者的研究涉及III期黑色素瘤患者进行辅助疫苗免疫治疗完成后淋巴结解剖。血清样本绘制六点之前启动免疫治疗和随访时间点。研究的作者指出,TA90IC是第一个标记成为29升高(57%),其次是米娅和S100B。多元回归分析表明TA90IC是生存的一个独立预测当高程发生在2周和3个月,而米娅是一个独立的预测出现在4 - 6个月。值得注意的是,所有的病人在本研究S100B水平升高(上图制造商的推荐正常)的上限可能继发于与疫苗相关的肿瘤抗原的检测。虽然S100B,米娅和TA90IC可能是有用的在黑色素瘤预后评估,他们没有被评估为响应标记IFN-adjuvant治疗黑素瘤。

3.5。Non-IFN-Based-Adjuvant疗法:化疗

Non-IFN-based疗法研究辅助设置在多个不同的试验最重要的随机对照试验(相关的)中(表3和4步II / III研究黑色素瘤的化疗药物)。

化疗是否作为一个代理或结合其他化疗,激素治疗,或生物疗法并没有显示任何改善DFS或操作系统在任何一个随机对照试验到目前为止除了high-selected病人在特殊设置(孤立的肢体灌注)。当生物制剂结合化疗(biochemotherapy)转移性设置,高响应率和延长中位生存观察虽然没有指出DTIC单药治疗相比,操作系统中获益。

西南肿瘤组(SWOG)导致的群际biochemotherapy的III期试验3个月为人类发展指数一年stage-resectable希望和IV病人(S0008)。研究部门涉及三个周期的顺铂、长春花碱,DTIC, 2, interferon-with和干扰素- 2表示实质上低于个人最大耐受剂量。因此本研究更好地理解为评估化疗调制的影响干扰素/ IL-2-at现在,它仍然是在分析。然而,最近一群际研究的阴性结果比较biochemotherapy独自polychemotherapy缓和预期[66年]。

长春地辛的明显好处III期治疗黑色素瘤的辅助设置提出在几个单中心研究,但还没有复制在任何一个随机对照试验的结果。后建议受益于小的非随机化单一机构的研究,进一步研究使用醋酸甲地孕酮,维生素A,和非特异性免疫刺激剂如卡介苗,棒状杆菌以及孢子,转移因子有不幸的负面结果。

三个试验评估使用辅助化疗后手术切除在高危patients-two RFS明显增加,同时观察没有好处当DTIC结合BCG在术后(E1673) [67年]。在三期DeCOG试验比较辅助低剂量干扰素LDI /达卡巴嗪(DTIC)组合观测在高风险区域淋巴结转移患者完整的淋巴切除术后,生存利益只是观察到仅在低剂量的干扰素臂(34不管,这个试验没有动力在观察评估低剂量干扰素的好处。

3.6。Non-IFN-Based-Adjuvant疗法:疫苗治疗

自1967年以来,当莫顿第一次调查了使用疫苗来治疗病人手术后,黑色素瘤疫苗都进行了广泛的调查,希望引起额外的毒性最小的持久的临床反应。疫苗旨在增加免疫识别和增强抗肿瘤反应通过提高抗原表达导致高度耐用效应t细胞反应。

黑色素瘤疫苗可以基于抗原incorporated-peptide的类型分类,神经节苷脂,整个细胞或细胞溶解产物。前者的例子包括MART-1 / Melan-A gp100, tyrosinase-these黑素细胞谱系细胞毒性T淋巴细胞抗原被结合HLA-A2.1和引起直接细胞毒性T细胞反应。这些t细胞抗原肽在大型多中心ECOG试验研究了一般招募了预防晚期转移性黑色素瘤患者。患者证明免疫反应肽的开发增加t细胞干扰素的生产γ和生存倍近两倍的患者没有出现免疫1或更多的抗原表位肽疫苗。

法师肿瘤抗原表达在多种恶性肿瘤包括黑色素瘤,非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌但不检测在正常组织除了睾丸和胎盘68年]。同时承认MAGE-3抗原HLA单体型通常是有限的,这可以绕过利用蛋白质佐剂引起更广泛的t细胞反应。第二阶段的研究利用这种方法引出MAGE-3-specific抗体和t细胞反应成功(69年]。随机III期试验涉及完全切除III期黑色素瘤患者检测MAGE-3-specific表达切除淋巴结(真皮研究中,葛兰素史克)完成了权责发生制和结果预计不久。这个试验是独特的在合并肿瘤组织档案,似乎预测疫苗疗法中受益,在晚期黑色素瘤患者的初步考验人接种法师A3 (70年]。这项试验的结果预计将在2014年。

神经节甘脂是唾液acid-containing鞘糖脂melanocytic表面上过表达细胞。它早就知道新创反应GM2神经节苷脂与扩展有关黑色素瘤患者的生存。GM2与卡介苗(bCG)作为辅助或结合它与锁眼坚守岗位的血蓝蛋白(KLH)半抗原和QS21辅助有效诱导抗体反应GM2 (71年,72年]。这两种方法进行测试在第三阶段设置E1694 EORTC 18961对人类发展指数和观察,分别。也没能证明任何RFS / OS对疫苗治疗EORTC 18961年审判实际上是终止早证据表明疫苗是无效的和潜在的有害的。当这个试验的最终结果提出了在2010年,作者指出,疫苗接种导致贫困的出现时间和操作系统相比,观察增高无统计学意义的方式(73年]。

管理GM2卡介苗或结合它与锁眼坚守岗位的血蓝蛋白(KLH)使用QS21半抗原和佐剂是GM2有效地诱导的抗体反应。然而,两个大型III期试验(EORTC 18961和E1694)没有展示生存利益当皂素佐剂的疫苗使用GM2-KLH QS21用于佐剂设置(23,73年]。

七个大型随机试验的黑色素瘤细胞疫苗佐剂同种异体conducted-none建议任何生存利益。澳大利亚的一项研究使用牛痘病毒溶菌产物在高危病人的手术后发现免疫治疗结果与统计学无意义的增加RFS(治疗组50.9%,对照组46.8%)[74年]。随后的研究评估LDI /黑色素瘤溶解产物疫苗组合(臂1)相比,对标准的人类发展指数(臂2)切除患者III期疾病(75年]。作者发现LDI /疫苗组合与类似的操作系统和RFS 32个月跟踪作为人类发展指数- 61% (LDI /疫苗)和57% (HDI)操作系统和50% (LDI /疫苗)和48% (HDI) RFS。

莫顿与多价疫苗的研究,商业上称为Canvaxin, III期黑色素瘤患者的回顾性研究中评估(76年),建议值和五年的操作系统是在接种疫苗的患者比nonvaccinated患者高。然而,当随后切除的第三阶段个随机对照试验阶段III / IV黑色素瘤对bCG接种疫苗相比,Canvaxin未能改善与生存的DFS或OS被糟糕的III期四期(5%和9%)可能继发于疫苗诱导临床上重要的免疫抑制(77年]。

3.7。Non-IFN-Based-Adjuvant疗法:放射治疗

的最佳角色放疗(RT)治疗黑色素瘤是高度争议。一度被认为是相对radio-resistant肿瘤,在体外黑素瘤细胞系的研究已经证明了广泛不同辐射敏感性在相同的肿瘤。可用数据表明,黑色素瘤细胞的行为类似于late-responding组织间质或外胚层的原产地要求大于标准剂量辐射每一部分最有效的细胞死亡。

RT可以被认为是治疗原发性疾病当无法获得当地手术控制化妆品或其他原因。如果显然足够的手术获得的利润,RT可以用来降低局部复发率,如果其他高风险的特性。这些包括黑色素瘤多见或亲神经的特性和T4病变(特别是如果溃烂或伴随有卫星)以及头部和颈部黑色素瘤(尤其是黏膜黑色素瘤)。

在最初的III期疾病的管理,RT很少表示手术切除提供了优越的局部控制以及重要的诊断和预后信息。然而,有充分的证据表明某些临床病理的特点强烈增加局部区域复发的风险,尽管适当的手术高达30 - 50%。这些包括淋巴结囊外的扩展,4或更多的参与节点,笨重的疾病(超过3厘米的大小),颈部淋巴结位置和复发性疾病。然而,回顾第二阶段数据评估使用RT在这种情况下是不一致的。前瞻性多中心三期研究中,ANZMTG 01.02 /曲格列酮02.01,招收了250名患者复发高危地区在澳大利亚、新西兰和荷兰。淋巴切除术后,病人被随机分为观察或区域节点盆地RT (48 Gy 20分数)。27个月的平均随访时间,RT使用显著改善局部区域控制(HR 1.77, 95%可信区间1.02 - -3.08,)[78年]。然而生存益处并不表明,事实上,生存趋势对抗不复发间隔的好处,现在不确定是否有任何角色可操作的区域预防性RT黑色素瘤,除非手术还没有清晰的边缘。这项研究表明,黑色素瘤抗无线电不如一次思想和进步几个角色的RT高风险III期疾病的辅助治疗。奇怪的是,没有生存受益明显从这个干预和趋势不利生存结果收到RT的对比观察。

几个问题仍未得到解答。肿瘤囊外的扩展(ECE)被排除E1684-one只有两个试验已经证明了一种生存利益的人类发展指数辅助设置。同时其他几个试验患者合并ECE以及其他N3特性,辅助人类发展指数的作用是定义在此设置。ECOG和肿瘤放射治疗组(RTOG)计划一个随机试验比较HDI加上RT (30 Gy五分数)人类发展指数仅为局部区域复发风险的高危患者。不幸的是,这是由于缺乏权责发生制关闭。目前没有数据评估人类发展指数的作用在防止患者的全身或局部区域复发先进区域节点的疾病,如ECE和这些患者的标准治疗尚未定义。

3.8。Non-IFN-Based-Adjuvant疗法:CTLA4封锁

的anticytotoxic早期antigen-4 (anti-CTLA-4)单克隆抗体ipilimumab (mdx - 010;Medarex公司公司/百时美施贵宝)是一个完全人性化IgG1单克隆抗体,块CTLA-4受体负责传输一种抑制性T细胞信号负调节T细胞的激活和增殖抑制导致增强T细胞的激活和增殖。

Tremelmumab实际上是评估ipilimumab之前,尽管令人鼓舞的结果在第二阶段的研究中,它产生的负面结果注册三期临床试验对达卡巴嗪提早关闭。Ipilimumab,然而,被誉为改变游戏规则治疗黑色素瘤的第三期临床试验证明改进后生存的转移性黑色素瘤患者相比Ipilimumab独自(3毫克/公斤)的剂量,Ipilimumab +肽疫苗疫苗+安慰剂。与肽疫苗相比,ipilimumab显示近一倍,在12个月生存率(46%和25%)和24个月(24%比14%),导致快速批准美国食品和药物管理局(3]。

最近,第三阶段的数据来自一项多中心研究的502名患者与之前相比ipilimumab治疗转移性疾病(10毫克/公斤)的剂量和达卡巴嗪在850毫克/米²安慰剂和达卡巴嗪整体操作系统证明是持久的和持续3年(4]。同时CTLA-4封锁导致大量免疫不良反应包括致命的结肠炎,持续在20.8%的病人总体响应3年调查这个代理的使用提供了一个动力辅助设置。

临床试验正在进行中,以评估潜在的ipilimumab辅助设置对美国人类发展指数(E1609)和安慰剂在欧洲(EORTC 18071)。EORTC 18071试验完成了权责发生制,结果预计将在2013 - 2014年。

3.9。未来的问题/结论

黑色素瘤免疫治疗的最新进展和分子治疗针对BRAF的激活突变的一切领域,现在有很多有前途的代理的好处结合另一个评估是一个挑战。事实上,测试组合的前景与传统的OS令人生畏,端点和中间的采用临床和实验室生物标志物端点是一个至关重要的需求。

E1697美国团体之间的研究结果表明,干扰素治疗需要更多的长期治疗的好处不仅仅是人类发展指数的感应阶段方案。问题的子组的病人最有可能获得受益于干扰素治疗是最迫切的需求,因为只治疗~30%的病人那里获得益处将该代理的治疗指数的三倍。E1694,以前的群际研究(E1684 E1690 EORTC 18952和EORTC 18991)表明,干扰素的好处是局限于亚种群的病人可能被开发自身免疫能力,或病理的主要(溃烂初选和/或微观node-positive疾病)。这些基地集中疗法目前正在调查试验如E1697和E1609评估病人的免疫反应,以及潜在EORTC审判18081年将测试2年的聚乙二醇干扰素的好处相比,观察患者的溃烂II期原发性黑色素瘤≥1毫米。鉴定生物标记物的亚种群的病人更多的反应将提供进一步洞察干扰素抗肿瘤活性的机制。

激动人心的长期生存利益在转移性黑色素瘤患者接受CTLA-blockade治疗提高了预期,这种疗法辅助设置可能有更大的好处。多个组间和其他试验调查ipilimumab在此设置包括ECOG 1609 (ipilimumab与人类发展指数的完整切除后高危阶段III / IV黑色素瘤),和18071年EORTC完整切除术后(ipilimumab与安慰剂的高风险阶段III黑色素瘤)和这些结果都热切期待。

考虑到响应的低利率和高成本的生物制剂治疗包括ipilimumab和干扰素,预后的生物标记物可能预测治疗反应免疫疗法是一个活跃的地方进行调查。MDX010-20未发表的数据研究显示,绝对淋巴细胞计数(ALC)画在治疗出现剂量依赖性增加时尚ipilimumab therapy-an效果观察ipilimumab /疫苗和ipilimumab单方武器。High-baseline美联冠军赛与一种改进的相关结果,酒精度变化似乎与整体生存受益。这样的回顾分析,然而,需要谨慎地解释;研究没有负控制臂可以在最佳估计预后的生物标记,例如,预测系统。最佳的生物标记物预测治疗效果需要前瞻性评估与控制武器研究。在转移性疾病,哈米德et al。79年]报道的改进结果ipilimumab治疗患者肿瘤浸润淋巴细胞计数升高(直到)和预处理活检Treg我水平升高。新辅助设置,进入肿瘤组织前后治疗,提供了一个绝佳的机会可以识别免疫和肿瘤的组织学相关回应。数据从现有新辅助研究,患者接受ipilimumab术前淋巴切除术,和2额外剂量的维护ipilimumab显示,循环的频率显著增加CD4 + CD25hi + Foxp3 +调节性T细胞(80年),由调查人员发现独立消息来源的证实Moffit所癌症中心使用ipilimumab患者样本来自一种佐剂试验(81年]。进一步分析比较基线和六周的肿瘤样本中正在进行。

激动人心的结果显示在注册研究对达卡巴嗪在转移性黑色素瘤,使用辅助致癌BRAF抑制剂如vemurafenib的设置了。然而,显著改善无进展生存和整体观察的意识到阻力迅速的获得是在几个月的治疗。并发抑制下游的MAP激酶信号通路如MEK的目标可能是一个潜在的解决这个问题。

2011年可能会记得作为一个治疗黑色素瘤的主导新闻广播世界各地。这些活动的最佳组合和序列代理获得持久的疾病和无进展生存,甚至引起治疗将在未来激烈的调查的主题。这可能会通过合理结合免疫疗法与其他形式的针对性和细胞毒性化疗。希望提供的动力最新进展将为我们的病人转化为客观的利益。

利益冲突

作者报告没有利益冲突有关研究的有效性或经济利益。j·m·柯克伍德博士是一个顾问委员会成员Genentech(罗氏集团的一员)和一个顾问GSKBio Morphotek。Drs。d . Davar和a . Tarhini报告没有利益冲突。

确认

上述项目得到了奖项。P50 CA121973来自美国国家癌症研究所。内容完全是作者的责任,并不一定代表官方观点的国家癌症研究所和美国国立卫生研究院。

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