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肾素-血管紧张素-醛固酮系统杂志》上
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肾素-血管紧张素-醛固酮系统杂志》上/2021年/文章

研究文章|开放获取

体积 2021年 |文章的ID 9987115 | https://doi.org/10.1155/2021/9987115

丹尼尔Mehranfard,加芙佩雷斯,安德烈斯·罗德里格斯朱莉娅·m·Ladna克里斯托弗·t·Neagra本杰明·戈尔茨坦蒂莫西·卡罗尔爱丽丝Tran, Malav Trivedi,罗伯特·c·Speth, ”基因表达的改变肾素-血管紧张素系统组件和相关的蛋白在大肠癌”,肾素-血管紧张素-醛固酮系统杂志》上, 卷。2021年, 文章的ID9987115, 17 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/9987115

基因表达的改变肾素-血管紧张素系统组件和相关的蛋白在大肠癌

丹尼尔Mehranfard,1 加芙佩雷斯,2 安德烈斯·罗德里格斯,3 茱莉亚·m·Ladna,4 克里斯托弗·t·Neagra,5 本杰明•戈尔茨坦,6 蒂莫西•卡罗尔,7 爱丽丝Tran,8 Malav Trivedi,1 和 罗伯特·c·Speth1

1诺瓦东南大学药学院劳德代尔堡,佛罗里达州,美国

2内科,棕榈综合医院,是海里,FL,美国

3迈阿密大学内科/杰克逊纪念医院,美国迈阿密,佛罗里达州

4布劳沃德健康医学中心,美国劳德代尔堡,佛罗里达州

5美国贝勒医学院,休斯顿,德克萨斯州

6美国佛罗里达大学盖恩斯维尔,佛罗里达州

7诺瓦东南大学心理学学院美国劳德代尔堡,佛罗里达州

8Halmos艺术与科学学院,美国诺瓦东南大学,劳德代尔堡,佛罗里达州

学术编辑器:彼得切断
收到了 2021年2月02
修改后的 2021年5月13日
接受 07年6月2021年
发表 06年7月2021年

文摘

假设/介绍。最近的研究表明,参与肾素-血管紧张素系统(RAS)的癌症,包括结直肠癌(CRC)。本研究着重于基因编码17蛋白质相关协会在日本男性RAS CRC人口。材料和方法。量化这些17的RNA基因的表达在正常和癌变组织获得使用芯片阵列从公共功能基因组学数据存储库,基因表达综合(GEO)应用程序,比较统计。结果。四个基因的表达,AGT(血管紧张肽原),ENPEP(氨肽酶A)居里夫人(neprilysin),准备(prolyl肽链内切酶),显著调节CRC标本。的表达任(肾素),THOP(甲拌磷oligopeptidase),NLN(neurolysin),遥控配电盘(prolyl羧肽酶),ANPEP(氨肽酶N),MAS1(Mas)受体表达下调的CRC标本。结论。假设基因表达并行的蛋白表达,这些结果表明,增加生产的血管紧张素血管紧张肽原前体(ANG)肽的还原酶代谢ANGⅱ,可以导致CRC组织血管紧张肽原积累。Downregulation的THOP,NLN,遥控配电盘,MAS1基因表达的蛋白质有助于ACE2 ANG 1 - 7 / Mas轴,表明减少活动的RAS分支致肿瘤性可能是宽松的。组件的RAS可能CRC的潜在治疗靶点治疗。

1。介绍

1.1。结肠直肠癌

结直肠癌是第二个癌症相关死亡的主要原因在美国和它是第三个最常见的癌症在雄性和雌性1]。在全球范围内,这是癌症的第二大原因在雄性雌性和第三大原因,超过半数的病例发生在发达地区2]。虽然受到大量关注CRC预防筛查模式,更好仍未被发现的关于这种致命疾病的治疗方法。当前黄金标准形态的诊断筛查和早期干预是结肠镜检查。结肠镜检查,医生可以直接可视化定位、活检、切除令人担忧的地方。CRC的发病率下降了6.24%在2005年到2017年之间在两种性别,在所有年龄和种族3]。然而,这种疾病的发病率仍然很高。由于社会经济等因素初步筛查和准入壁垒后续护理,CRC导致致命的新诊断结肠癌的诊断在~ 20%,许多已经转移在最初的演讲4]。使用低成本的检测方法,如粪便免疫化学测试(适合)5]或表观遗传变化和粪便血红蛋白,例如,Cologuard®,虽然不像结肠镜检查,准确是FDA批准的一个选项(6]。许多CRC患者也有遗传倾向和生活方式增加CRC的风险因素包括酒精和烟草使用、缺乏体育锻炼,和肥胖4]。目前的治疗方法取决于疾病的阶段。使用TNM CRC病变上演(原发肿瘤(T)区域淋巴结(N),和远处转移(M))举办的美国癌症联合委员会(与)/国际癌症控制联盟(UICC) (7]。根据美国国家综合癌症网络指南(http://NCCN.org),治疗将取决于疾病的阶段和位置以及住院因素。一般来说,本地化结肠癌的治疗治疗是外科手术切除的候选人。非手术方案可供更先进的癌症患者。为转移的癌症患者,治疗是手术和/或辅助化疗和放疗,这取决于疾病的阶段。目前的治疗方案是侵入性的,和病人体验疼痛等副作用,破坏他们的消化系统,需要结肠袋,和系统性化疗和放疗的副作用。我们的研究结果暗示已经存在,无创,和耐受疗法可能受益的CRC的预防和辅助治疗。

1.1.1。结直肠癌的病理生理学

Cappell[审查的8),CRC的病理生理学。它可以来自各种机制包括零星的突变和家族综合征或来自一个锯齿状的增生性息肉和腺瘤性息肉(美联社)通过adenoma-carcinoma序列。美国国家癌症研究所(NCI)的内科医生的数据查询(PDQ)癌症信息总结CRC指出,大多数的结肠癌今天来自美联社通过腺瘤癌序列,尽管serrated-type增生性息肉也可以转变成通过BRAF CRC (b - raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶)突变(9]。分子转换如表观遗传改变,例如,DNA甲基化缺陷和微不稳定,可以受到生活方式和环境因素的影响,在发展中发挥作用和CRC的发病机理10]。医生经常屏幕APs结肠镜检查和病变的存在很容易活检组织学评估的过程中。组织学评价必须确定恶性潜能的细胞(8]。一旦病变活检组织学检查和评估样本分类。绒毛状腺瘤息肉可分为管式,或tubulovillous绒毛亚型高转换到癌症的风险(11]。

综合症,CRC高危患者包括家族性腺瘤息肉病(FAP),一种常染色体显性遗传的结果(广告)生殖系APC(腺瘤息肉病杆菌)基因的突变5号染色体上q,和遗传性非息肉病性大肠癌(HPNCC)突变的结果错配修复基因;看到评论(12,13]。FAP患者通过增长将不可避免地发展CRC数以百计的结肠腺青春期后,他们需要结肠切除术在年轻的时候为了防止不可避免的CRC的发展。HNPCC患者不会有数百个息肉的生长通常出现在FAP患者;然而,他们将会增长的几个,通常右侧,固着息肉在中年。阿姆斯特丹,使用II诊断标准(8),使从业者HNPCC建立临床诊断。

综合征的crc允许零星的crc的研究和理解。我们现在明白,结肠癌是一连串的突变的结果最终导致结肠细胞增殖加速,如突变发生在家族性综合症。在零星的CRC,突变的基因包括APC调节基因、细胞信号传导基因,k - ras基因P53 DCC肿瘤抑制基因,或者错配修复基因的突变可能会自发地发生并导致CRC患者生殖系突变。进化的环境因素也扮演了一定的角色零星的CRC通过DNA甲基化过程可以导致肿瘤抑制基因的失活CpG岛的启动子区域甲基化(14]。

1.2。肾素-血管紧张素系统

几项研究描述RAS可能参与的病理生理学的CRC (15- - - - - -18]。在RAS主要是与心血管系统的调节以及液体和电解质平衡,现在我们知道它是参与多种细胞过程(19- - - - - -21]。现代的RAS如图1是一个复杂的组织体系与许多不同的途径。事实上,一些酶通路的RAS相交与其他代谢途径,例如,王牌也kininase II代谢缓激肽和其他几个肽;neprilysin形式和1 - 7和我,也会降低心房利钠肽和其他几个肽;neurolysin,代谢和我和1 - 7和AngⅱTyr-Ile债券,代谢神经降压素和其他肽。RAS通过其受体的信号通路1,在2,在4、Mas和MrgD也复杂和发散,涉及G protein-activated酶途径,beta-arrestin-activated途径,transactivation EGF, NADPH氧化酶和激活,审查(22- - - - - -25]。RAS的失调已经涉及到几种癌症,包括CRC、肺癌,和神经胶质瘤(26- - - - - -29日]。


图1
肾素-血管紧张素系统的当前理解2021。黑色字体表示古典RAS大约1990年。红色字体表示额外的代谢和信号通路,自1990年以来已纳入RAS。蛋白质、酶和受体在灰色盒子是蛋白质的基因进行了评估分析。虚线表示假设的途径。 但一个个酶介质。
1.3。选民的“古典”和“新古典主义”肾素-血管紧张素系统
1.3.1。血管紧张肽原(AGT)和肾素(经典):AGT和任

RAS的血管紧张肽原是一个重要的组成部分。这是所有的血管紧张素的唯一前体多肽,发挥关键作用的调节血压以及液体和电解质平衡,主要通过血管紧张素ⅱ(Ang II)的行为作用于1Angⅱ受体亚型(AT1R) [30.]。人类AGT主要是,但不限于,在人体肝脏内合成,并持续分泌到血液中。它有485个氨基酸,包括33-amino酸信号肽裂解前循环血液中。循环AGT由肾素裂解产生血管紧张素我(和我),N末端的10-amino酸肽裂解的蛋白质。肾素是合成一个天门冬氨酰蛋白酶主要在肾脏的肾小球旁器和成熟酶分泌进入血液循环。前体蛋白(prorenin)分泌从几个组织以外的肾小球旁体包括肾上腺、卵巢、睾丸,胎盘,视网膜,大脑31日,32),和收集管33]。肾素血管紧张肽原的乳沟负责形成和I Prorenin(参见下一节),当绑定到Prorenin受体Prorenin,也可以形成和我从血管紧张肽原34]。

1.3.2。Prorenin受体(新古典主义):ATP6AP2

Prorenin肾素的前体。它存在于血液循环在5到10倍的浓度高于肾素(35]。此前,prorenin被认为是毫无防备的活动形式的肾素的生理作用。然而,它已经知道了一段时间,循环水平的prorenin升高糖尿病受试者(36]。我们现在知道prorenin受体结合prorenin,发现酶的活性部位,以及肾素,随后让prorenin分裂和我从血管紧张肽原34]。prorenin和肾素与prorenin受体结合时,他们也激活蛋白激酶级联反应(34]。除了激活prorenin和产生细胞内反应(34],prorenin受体也是一个辅助蛋白质组成部分V-ATPase质子泵atp酶6和Wnt信号通路的一个组成部分;看到评论(37]。

1.3.3。血管紧张素转换酶(ACE)(经典):王牌

和我转化为Angⅱ,RAS的主要激素,主要由王牌,di-peptidyl羧肽酶也被称为kininase II基于缓激肽代谢能力。它还其他肽代谢,尤其是P物质和肽(38]。

1.3.4。Chymase(新古典主义):CMA1

Chymase是一种丝氨酸蛋白酶,劈开和我在同一网站作为王牌。由于对血管紧张素I,高亲和力chymase转换和我和二世率大大超过并ACE (39]。Chymase肥大细胞中表达,也被认为是功能在细胞外基质的降解和粘膜下腺体分泌的规定,以及反对炎症通过灭活过敏原和神经肽引起炎症(40]。虽然chymase尚未涉及任何癌症,它已经表明,chymase表达式是调节人类糖尿病肾病,特别是在系膜细胞和血管平滑肌细胞(41,42)和多囊肾疾病41]。

1.3.5。血管紧张素转换酶2 (ACE2)(新古典主义):ACE2

ACE2,而高同源性的王牌,monocarboxypeptidase和有一个完全不同的活动。这主要是因其能Angⅱ转化为血管紧张素1 - 7;尽管如此,它还可以和我转换为血管紧张素1 - 9 (43,44]。无关其功能在RAS, ACE2也显著地位的主要受体非典和SARS-CoV-2冠状病毒(45,46]。

1.3.6。Prolylcarboxypeptidase (Angiotensinase C)(经典):遥控配电盘

Prolylcarboxypeptidase是为数不多的几个能够裂开一个post脯氨酸氨基酸的酶。它以前被称为angiotensinase C基于它能有效地粘住carboxy-terminal苯丙氨酸Angⅱ(47]。

1.3.7。在1受体,Angⅱ受体亚型(经典):AGTR1

在1受体是主要的中介和二世。它会引起血管收缩、钠潴留、口渴、盐食欲,和醛固酮的合成和释放。它有多种信号通路包括动员的胞内钙,钙离子通道开放,NADPH氧化酶的活化,transactivation EGF受体,激活增殖作用(MAP)激酶级联(48]。增加EGF受体的活化和增殖蛋白激酶在许多癌症细胞类型(49]。此外,在1受体有本构活动以及被拉伸独立激活Angⅱ(50]。

1.3.8。在2受体,Angⅱ受体亚型(经典):AGTR2

在2受体也有一个G protein-coupled受体的主题,但它的行为以一种特殊的方式(51,52]。最有趣的特征2受体,其行为倾向于反对AT1R的(50,53]。例如,2受体激活磷酸酶活性和打开一个钾通道,这抑制了细胞激活(54]。在2受体在子宫中表达的是高度55,56),但它有一个有限的表达在产后时期。也表达了在闭锁卵泡57]。就像在1受体,在2受体也活跃起来从而可能对配体除了Angⅱ(50,58]。

就开始。MAS蛋白(Ang 1 - 7受体)(新古典主义):MAS1

Mas编码一个类一个seven-transmembrane-spanning G-protein-coupled受体识别作为Ang受体1 - 7 (59),这是一个肽来源于AngⅱACE2的行为(43)和prolylcarboxypeptidase,原名angiotensinase C [47]。金管局在多个进程中发挥作用,包括血管舒张血压降低,从而表现出心血管属性通过调解和1 - 7的影响(59]。迄今为止,降低MAS1表达与肿瘤的生长有关,浸润性导管癌的淋巴结转移,年级(60),而据报道,治疗和1 - 7减少乳腺肿瘤体积(61年]。

1.3.10。氨肽酶(新古典主义)

两个主要氨基肽酶作用于血管紧张素肽氨基肽酶(APA),编码ENPEP,氨基肽酶N (APN)编码ANPEP。

氨肽酶A,也称为谷酰基氨基肽酶,释放伴Glu和Asp残留蛋白质和多肽。氨肽酶广泛地发现整个刷肠肠上皮细胞的边界62年]。氨肽酶的转换和二世血管紧张素ⅲ(Ang III),据报道这是均等的,Angⅱ在1而在2受体(63年]。据报道,在大脑中,Ang III是抗利尿激素释放的主要效应(64年,65年]虽然这一直是有争议的66年]。

氨肽酶N,也称为CD13,是一种多功能酶,存在于许多不同的人体组织。作为受体数包括冠状病毒引起感冒病毒(67年,68年]。它发挥了重要作用,减少抗原和参与抗原表达;它也可以影响免疫功能包括血管生成和细胞增殖67年]。氨肽酶N是已知的服务角色的处理各种肽包括转换和三世血管紧张素IV (Ang IV)以及代谢不同的趋化因子和发挥作用的最后消化肽来源于胃和胰腺流程(69年]。RAS,它的主要作用是代谢和III和IV,终止和肽的能力,激活1而在2受体。新陈代谢的第四和五肽(Ang 4 - 8)和较小的片段被其他氨基肽酶生成血管紧张素肽的功能尚未确定。

1.3.11。在4受体调节胰岛素氨基肽酶(新古典主义):LNPEP

在4类似于prorenin受体,受体是以前在一个不同的名称基于不同特征的功能。在4会更好的被称为调节胰岛素受体氨基肽酶(IRAP) [70年,71年]。这个膜结合氨基肽酶与GLUT-4 associates,参与葡萄糖运输。这是一个多功能肽酶的底物包括加压素和催产素。Ang IV IRAP结合时,它抑制肽酶的活动。建议的药理作用和IV IRAP可能归因于增加丰富的基板(72年]。第二种类型的受体和IV c-met,肝细胞生长因子的受体(73年),和四世也报道作为抑制剂。额外的潜在受体和IV几种Mas-related G protein-coupled受体蛋白,例如,MrgD, MrgH,著74年]。

1.3.12。肽链内切酶,在血管紧张素肽

几个肽链内切酶代谢血管紧张素肽。RAS的功能,四肽链内切酶代谢和我和1 - 7:neprilysin,甲拌磷oligopeptidase, neurolysin, prolyl肽链内切酶(75年]。

(1)Neprilysin(新古典主义)。居里夫人是一个中性肽链内切酶,肾和肺组织中高度表达。Neprilysin负责灭活的许多监管肽哺乳动物的神经,心血管疾病,炎症和免疫系统76年]。通过抑制neprilysin,利钠肽的生物利用度,增加缓激肽、P物质。因此,这些效应允许一个有效的降压反应。neprilysin抑制剂(sacubitril)是临床上用于治疗充血性心力衰竭和血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦(77年]。neprilysin抑制的有益效应表明,利钠肽的保存超过减少和1 - 7和我形成。

(2)甲拌磷Oligopeptidase(新古典主义)。THOP是neuropeptidase metallopeptidase家庭负责形成肽,而降低其他肽(78年]。甲拌磷oligopeptidase优先代谢神经肽在20-amino酸渣从和我长,形式和1 - 779年]。

(3)Neurolysin(新古典主义)。NLN是一种水解oligopeptidase许多不同肽包括神经降压素、缓激肽,dynorphin [80年]。神经降压素尤为重要,因为它调节促黄体激素(LH)、催乳素释放,和血压;它也可能是神经在中风81年]。它既能形成和1 - 7和我以及分裂和二世和可能的其他血管紧张素肽Tyr-Ile债券(80年]。

(4)Prolyl肽链内切酶(Prolyl Oligopeptidase)(新古典主义)。准备是丝氨酸肽酶,裂解肽脯氨酸的远端羧基端(82年]。它可以代谢和我和Angⅱ形成和1 - 9和1 - 7。它还可以代谢和第三和第四和相应的des板式换热器代谢物(82年]。

2。材料和方法

17个基因(数据2- - - - - -4,S1-S2)的RAS和相关酶在148年被选为分析激光捕获microresected (LCM)和均质组织样本的男性患者CRC (83年]。核糖核酸的定量表达式的17个基因在正常和癌变组织样本得到使用芯片阵列从公共功能基因组学数据存储库,基因表达综合(GEO)应用程序。有24对正常组织和癌组织数组用于这些特定基因的分析。

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图2
RAS组件显示高度显著差异基因表达在正常和肿瘤组织之间。(a, b)描述血管紧张肽原基因(AGT)表达,(c, d)描述肾素基因(任)表达式,以及(e, f)描述Mas受体基因(MAS1)表达式。(a, c, e)显示配对样本的连接线路。(b、d和f)显示的意思是,SEM和个人数据点。所有的这些比较重要的 水平校正后,多比较。
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图3
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图4
RAS-related组件显示显著( )正常和肿瘤组织的基因表达差异。(a, b)描述prorenin受体基因(ATP6AP2)表达和(c, d)描述氨基肽酶基因(ENPEP)表达式。(a, c)显示与连接配对样本。(b, d)显示的意思是,SEM,和个人数据点。所有这些wesssre比较重要 水平校正后,多比较。
2.1。统计分析

我们分析了 选择基因的RNA表达在正常和癌变组织使用成对的统计学意义 - - - - - -测试与GraphPad棱镜软件(版本8.0对于windows, GraphPad Inc .,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)。

在某些情况下,数据不是正态分布基于达和皮尔森正常测试和/或Shapiro-Wilk正常测试,因此比较正常和癌组织用Wilcoxon配对与GraphPad棱镜签署了等级测试软件(版本8.0对于windows, GraphPad Inc .,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)。非正态的分布RAS-related基因的表达在肿瘤样本ATP6AP2(prorenin受体),准备(prolyl肽链内切酶),LNPEP(第四和受体),NLN(neurolysin)负面倾斜,以及ANPEP(氨肽酶N)积极倾斜。值得注意的是,两个正常组织基因表达分布也非正态的分布:准备(prolyl肽链内切酶),这被扭曲了,LNPEP(第四和受体)正偏差。所有非正态的分布基因显示峰度,这意味着有一个多余的价值观到左边或者右边的平均取决于价值观负面或正面倾斜,分别。

报告两个层面的意义:一个不纠正的多重比较的观点进行了大量的比较,另一个是多个比较(修正数据2- - - - - -4,S1-S2)。报告的不显著性水平因为使II型错误的可能性(失败拒绝虚假的零假设)的数量增加而多重比较,尽管犯了一个错误的机会(未能接受真正的零假设)也增加了。17比较使用Sidak的校正水平 校正后,显著性水平的需要 。为 校正后,显著性水平的需要 。

组织阶段的肿瘤样本被冢本基于所述TNM分期et al。83年]。所有nonredundant肿瘤样本( )分析了与 RNA表达的17个基因在癌症的不同阶段,使用一个单向方差分析与事后Bonferroni比较。值显示 或中值的样本集没有一个正态分布。

2.2。文献搜索条件

文献搜索PubMed使用以下关键词:肾素-血管紧张素系统,结直肠癌,血管紧张素代谢,和血管紧张素受体,结合在一起或独自一人,有/没有额外的搜索词复习。此外,导数引用了从文学评论文章发现在最初的搜索。

3所示。结果

3.1。基因表达在正常与癌变结直肠组织

基因表达的改变对于每个17 RAS-related基因中所描述的人物2- - - - - -4,S1-S2和表1。纠正和未调整的水平的意义与纠正水平表示所示 或 在表1。经典的RAS基因表现出显著差异 水平校正后如图2,而非经典数理RAS-related基因编码的蛋白质表现出显著差异 水平校正后如图3。基因编码prorenin受体(ATP6AP2)和氨基肽酶(ENPEP),显示的显著差异 水平校正后显示在图中4。其余的基因表达值修正后没有明显为多个比较报告数据S1-S2。
基因 蛋白质 肿瘤组织 ( ) 肿瘤组织 ( ) 显著性水平 (未调整的多重比较) 显著性水平(纠正多个比较)
AGT 血管紧张肽原
任 肾素
王牌 血管紧张素转换酶 NS
AGTR1 在1Angⅱ受体亚型 NS
AGTR2 在2Angⅱ受体亚型 NS
ATP6AP2 Prorenin受体 p = 0.05
CMA1 Chymase NS
LNPEP Ang IV受体调节胰岛素氨基肽酶 NS
ENPEP 氨肽酶一
ANPEP 氨肽酶N
ACE2 血管紧张素转换酶2 NS
居里夫人 Neprilysin 7.510.31
遥控配电盘 Prolyl羧肽酶 NS
准备 Prolyl肽链内切酶
MAS1 马斯,Ang 1 - 7受体
NLN Neurolysin
THOP 甲拌磷oligopeptidase 8.2±0.11 7.28±0.12
配对 - - - - - -测试; Sidak的更正: 或 或 ;NS是无意义的。
表1
RAS基因表达变化的组件和相关蛋白质CRC组织样本。

血管紧张肽原基因表达有显著增加(AGT),氨肽酶(ENPEP),prorenin受体(ATP6AP2),neprilysin (居里夫人),prolyl肽链内切酶(准备),而有显著降低肾素基因表达(任),氨肽酶N (ANPEP),Mas受体(MAS1)、甲拌磷oligopeptidase (THOP)和neurolysin (NLN)。有不重要的(校正后,多个比较)趋势增加prolylcarboxypeptidase基因表达(遥控配电盘),在2受体(AGTR2),而有同样无足轻重的趋势减少血管紧张素转换酶基因表达(王牌)和chymase (CMA1)。

基因的相对表达的RAS和RAS-related酶在肿瘤组织(表的差异很大1,数据2- - - - - -4,S1, S2),prorenin受体的表达最高,其次为prolyl肽链内切酶,ACE2,血管紧张肽原。基因的相对表达最低的RAS和RAS-related酶chymase,与肾素2受体也显示低相对表达式。

没有系统性的差异在RAS和RAS-related酶相关基因表达与肿瘤的阶段。有一个略微在基因表达显著减少遥控配电盘,ACE2,AGT在阶段2 b相对于第一阶段,但这并不为多重比较校正方法统计学意义。一般来说,基因表达是一致的对所有基因在所有阶段和调查没有显示趋势的证据增加或减少与增加阶段。一个代表性的例子中表达AGT在阶段2 b明显低于那些在阶段1和4 ( )通过事后Bonferroni比较如图S3。

3.1.1。血管紧张肽原(AGT)

有一个大的高度显著增加2.413单位登录AGT血管紧张肽原的基因表达建议增加产量在结直肠肿瘤组织血管紧张素肽的前体(表1)。

3.1.2。肾素(任)

有高度显著减少−0.4336日志的单位任基因的表达,这可能表明减少和我血管紧张肽原的形成和积累(表1)。

3.1.3。Prorenin受体(ATP6AP2)

没有显著改变这种受体的表达在正常和癌组织样品。

3.1.4。Chymase (CMA1)

没有显著改变这种受体的表达在正常和癌组织样品。

3.1.5。Neprilysin (居里夫人)

有高度显著增加1.809单位登录neprilysin (CD10马蹄莲)在结直肠肿瘤组织基因表达(表1)。Neprilysin代谢和我形成和1 - 7,与ACE竞争,从而减少Angⅱ的形成。然而,neprilysin代谢多种肽包括心房利钠肽是使用sacubitril的基础,心力衰竭药物neprilysin抑制剂,Entresto®。

3.1.6。Neurolysin (NLN)

Neurolysin在RAS neprilysin(也有类似的作用居里夫人)。有高度显著下降,−0.41单位,登录的表达NLN在结肠组织(表1)。的表达增加居里夫人和减少的表达NLN,但更高的基因表达NLN(表1),形成的变化和1 - 7和我可能会小。

3.1.7。血管紧张素转换酶(王牌)

有一个减少的表达王牌基因在CRC组织重要的只有在未修正的比较(表1)。ACE是负责和我和二世的转换。减少ACE表达CRC组织意味着减少和我的转换和二世闻名vasoconstrictive属性。

3.1.8中。血管紧张素转换酶2 (ACE2)

有一个微不足道的表达下降ACE2基因在结肠组织。ACE2灭活Angⅱ形成盎1 - 7,Mas的假定的受体激动剂受体。

3.1.9。甲拌磷Oligopeptidase (THOP)

没有显著变化的表达这种酶在正常和癌组织样品。

3.1.10。氨肽酶(ENPEP)/氨基肽酶N (ANPEP)

有一个显著增加−0.9306单位登录ENPEP基因表达,表明氨肽酶的增加一个调解的转换和II和III。此外,有一个高度明显降低4.253单位登录ANPEP基因表达,表明减少氨肽酶N-mediated转换和III和IV。这些变化将大大增加Ang三世在肿瘤组织中,这可能表明,Ang三世可能比Angⅱ是一个更好的肿瘤促进剂。

3.1.11。在4受体/ Insulin-Related氨基肽酶(LNPEP)

这种受体的表达没有明显变化/酶在正常和癌组织样品。

3.1.12。Prolyl羧肽酶(遥控配电盘)

有增加遥控配电盘基因表达在结肠组织样本与正常的同行相比,但它是重要的只有在未修正的比较(表1)。遥控配电盘也介导的Angⅱ失活代谢和1 - 7。

3.1.13。Prolyl肽链内切酶(准备)

没有显著变化的表达这种酶在正常和癌组织样品。

3.1.14。1型AT1R Angⅱ受体(AGTR1)和2型AT2R Angⅱ受体(AGTR2)

在1而在2受体基因表达在正常和癌组织中不变。

3.1.15。Mas (MAS1)

有高度显著减少0.985单位登录MAS1基因表达在CRC组织。

4所示。讨论

现代的RAS(图的组件1)和他们的角色在各种癌症通路最近被描述的定量表达基因在癌组织和正常组织同行。多项研究已经描述了一个可能的RAS在各种类型的癌症,包括肺癌、乳腺癌(60,84年- - - - - -87年)、CRC和CRC肝转移(15,27)(表2)。有相当多的证据表明在ACE多态性与胃癌之间的关系(88年),肺癌89年,90年),前列腺癌(91年),和癌症一般(92年]。
癌症类型 RAS基因 RAS蛋白 改变 引用
浸润性导管细胞乳腺癌 MMP的 Neprilysin 表达下调 Stephen et al。113年]
CRC肝转移 AGTR1 AT1R 调节 Neo et al。15周],et al。27]
AGTR2 AT2R 调节 Neo et al。15]
AGT 血管紧张肽原 没有变化 Neo et al。15]
王牌 血管紧张素转换酶 调节 Neo et al。15]
MAS1 Mas受体 调节 Neo et al。15]
儿童权利公约 AGTR1 AT1R 调节、protumoral和剂量依赖Angⅱ的浓度 周et al。27]
AGTR2 AT2R 两相的,Angⅱ剂量依赖性( , ) 周et al。27]
AGTR2 AT2R Protumor低(Angⅱ),antitumoral效应在高(Ang II) 周et al。27]
乳腺癌 AGTR2 AT2R 调节 周et al。27]
胰腺癌 通过ATII AGTR2 通过ATII AT2R 调节 周et al。27]
化学诱导肺癌 AGTR2 AT2R 调节 周et al。27]
CRC,淋巴结转移 王牌 血管紧张素转换酶 等位基因的依赖 郑et al。16]
表2
各种癌症的RAS基因表达变化。

我们最近的研究特别感兴趣描述RAS CRC小学和转移性组织。研究集中在RAS组件在CRC通常发现一致的相关性RAS-related CRC组织与ACE基因的表达情况,MasR, AT1R和AT2R表达式被修改在初选CRC和转移组织(15,27]。Protumoral协会RAS蛋白也可能与神经胶质瘤(26]。

我们观察到显著改变基因表达的很多,但不是全部,在CRC标本RAS-related组件。血管紧张肽原基因表达显著增加的CRC(图2)是暗示RAS的前体蛋白的供给增加导致系统的活动增加了一般。然而,过程血管紧张肽原的基因编码的酶,肾素和血管,形成Angⅱ,减少在CRC样本与正常组织相比,所以不可能推测Angⅱ形成是否增加或减少。可能会有non-RAS-mediated CRC的增加血管紧张肽原组织的影响。血管紧张肽原和des-Ang我血管紧张肽原促进小鼠的体重增加和肝脏脂肪变性,是独立的RAS (93年]。有趣的是,angiotensinogen-deficient老鼠表现出增加血管内皮生长因子(VEGF-1)这可能暗示血管紧张肽原的超表达可能有抗血管新生的影响(93年]。

目标血管和血管紧张素受体的药物,如血管紧张素转换酶抑制剂(acei)和血管紧张素受体阻滞剂(arb),分别被广泛用作降压药治疗心力衰竭患者和糖尿病并发症(94年]。出现了新的治疗药物,抑制RAS的其他组件,如neprilysin,尽管neprilysin多种肽基板血管紧张素。因此,如果通过RAS基因编码的蛋白质发挥重要作用在CRC病理生理学,那么,现有的治疗方法可能对CRC。

基因的表达编码血管紧张素肽的主要受体,AT1R和AT2R,不是不同的肿瘤和正常组织样本(人物之间S1和S2)这可能反对的主要病理生理介入古典RAS CRC尽管AT1R的促有丝分裂的潜在信号(95年]。增加AGTR1基因表达与乳腺癌有关(85年),和ARBs药物抑制小鼠乳腺肿瘤形成86年,87年]。相似,没有增加的观察AT1R基因表达在这项研究中,ARB的使用没有保护作用对CRC的回顾性研究大量西班牙人口(96年]。

受体刺激也取决于受体激动剂可用性,受监管的代谢活动。相关血管紧张素,有一个大幅增加氨肽酶基因表达。氨肽酶代谢的酶和二世形成盎三世,建议降低的程度和II能够刺激1而在2受体。对盎三世,有一个深刻的氨肽酶减少N基因表达在肿瘤组织。氨肽酶N是主要的灭活酶和III,因此降低其表达式加上氨基肽酶的增加表达会导致大量的积累和III-mediated激活的1而在2受体。此外,减少活动的氨肽酶N将减少和IV的形成,减少刺激4受体。然而,也没有显著改变4受体基因表达,使其不太可能有一个重大改变4受体信号在CRC肿瘤组织。值得注意的是,据报道,氨肽酶的封锁在大脑减少刺激1受体,这意味着Ang III是一个更有效的大脑比Angⅱ受体激动剂1受体(65年,97年]。Ang三世报道更强大的比老鼠大脑的Angⅱ(98年),虽然和III通常被认为是与Angⅱ作为均等的附近1受体激动剂(63年]。另外,最近表明,Ang II和III和信号1对G蛋白受体具有类似效力和beta-arrestin-mediated信号通路配置文件(99年]。因此,参与改变的证据1或在2受体激活在本群和肿瘤组织中。

先前的研究已经表明,建立的疗法,尤其是血管紧张素转换酶抑制剂和arb,在降低癌症的风险有作用,改善癌症生存结果,延迟浸润性癌症的进展,减少肿瘤转移的数量(15,17,18,27,86年,One hundred.,101年]。这些研究看着RAS-related药物在CRC和CRC转移,腺瘤息肉,乳腺癌、前列腺癌、肾和小细胞癌(表3)。
药物治疗 癌症类型 药物对癌症的影响类型 引用
抑制剂 儿童权利公约 表达下调肿瘤生长 苏格兰诗人et al。17]
年 儿童权利公约 减少了CRC的风险 苏格兰诗人et al。17]
建行 年 儿童权利公约 没有变化 苏格兰诗人et al。17]
他汀类药物,ACEI,建行,利尿剂 儿童权利公约 没有改变CRC的风险 Boudreau et al。One hundred.]
ACEI(剂量相关) 腺瘤息肉 CRC的差别,通过对这些基因的腺瘤息肉的风险下降 Kedika et al。18]
ACEI和ARB组合 癌症(非特异性) 增加患癌症的风险 班加罗尔et al。101年]
ACEI 乳腺癌、前列腺癌、肾和小细胞癌 存活率提高的结果 库尔森et al。86年]
洛沙坦(ARB) 乳腺癌 延迟浸润性乳腺癌的发生和发展 库尔森et al。86年]
卡托普利(ACEI) CRC肝转移 减少肿瘤转移 Neo et al。15]
表3
使用RAS抑制剂和其他药物在各种癌症。

acei或arb与COX-2-selective抑制剂一起使用时,肿瘤生长的差别导致了对这些CRC患者(17]。另外,他们发现当用于3年或以上,acei或arb导致CRC的风险降低,而建行用于3年或以上导致CRC的风险变化。ACEI使用被发现减少腺瘤息肉(APs)的剂量,从而降低CRC的差别通过对这些风险的CRC前体(18]。

acei改善生存的结果显示在乳腺癌、前列腺癌、肾,和小细胞癌,而洛沙坦,ARB,减缓了乳腺癌的侵袭性肿瘤(86年]。ACEI卡托普利减少肝转移的小鼠模型的体积CRC (15]。然而,当使用acei和arb而在一起,(101年)有一个矛盾增加罹患癌症的风险。幸运的是,这种组合药物在临床实践中很少见到,因为它会导致药物不良反应比单独用一个ACE抑制剂或ARB治疗,没有改进的主要成果(102年]。

基因表达数据预测显著改变RAS组件CRC人口。虽然我们没有观察到任何基因表达的变化1而在2受体,血管紧张素肽的生成和代谢改变可能影响的CRC肿瘤组织1而在2受体信号。还有待观察是否有肿瘤组织基因表达的遗传或环境因素转换成一个更健壮的疗法,阻断RAS和如果有剂量依赖性机制,为病人提供一个最佳的治疗反应。此外,病人的依从性和治疗持续时间保持尽可能的混杂因素对个别病人的反应。我们的研究进一步表明,RAS可能发挥作用在CRC的使用研究RAS-directed疗法,如acei、arb,和肾素抑制剂,可能对CRC的辅助治疗。值得一提的是,许多试验运行来确定RAS阻滞剂可能导致癌症和证据是压倒性的反对任何关系RAS阻滞剂和癌症的风险增加(103年- - - - - -106年]。

ACE基因表达略明显减少了CRC的肿瘤样本,即。,它是重要的,但不是与多重比较修正。这个观察是与先前的研究显示,CRC (ACE mRNA表达的增加107年]。王牌活动的参与可能是特定肿瘤或肿瘤局限于特定的民族。在ACE基因DD基因型(删除)授予王牌活动增加,增加淋巴结转移的CRC在一群中国患者16]。荟萃分析研究协会的DD和II ACE基因型,各种癌症,建议二世ACE基因型与降低某些癌症的风险(弱相关108年]。有相当大的方差在血管紧张素转换酶抑制剂对癌症风险的影响报道CRC的一些研究显示chemoprotective效应(18,109年]。有益的血管紧张素转换酶抑制剂对CRC的影响是最大的男性65岁以下(96年]。

有一个大幅增加neprilysin (CD10马蹄莲)在结直肠肿瘤组织的基因表达。Neprilysin代谢和我形成和1 - 7,与ACE竞争,从而减少Angⅱ的形成。然而,neprilysin代谢其他肽,这可能会影响肿瘤发生。值得注意的是,neprilysin几种癌症的标志,包括白血病(110年),也被sacubitril心力衰竭药物的一个组件,Entresto®(sacubitril /缬沙坦)。它将确定sacubitril或其他感兴趣的neprilysin抑制剂影响CRC发病率。有大量减少MAS1基因的表达。MAS1编码的Mas受体血管紧张素1 - 7 (59),据报道,抗增殖特性(28]。降低Mas受体表达可能促进CRC的不受监管的增殖细胞(111年]。还有大量增加AGT血管紧张肽原的基因表达建议增加产量在结直肠肿瘤组织血管紧张素肽的前体。然而,减少任可能意味着减少和我形成和积累的血管紧张肽原解释protumor血管紧张肽原对CRC转移到肝脏的影响(112年]。

最后,我们研究了RAS-related基因表达的函数不同的CRC阶段。尽管在图S3,的表达AGT在阶段2 b明显低于那些在阶段1和4,基因表达普遍一致的所有基因在所有阶段和调查没有显示趋势的证据增加或减少与增加阶段。这可能表明RAS-related组件的变化与肿瘤发生有关而不是CRC的进展。我们目前的分析探讨了差异基因表达在日本人口的CRC患者。我们计划去追求评价手术切除标本的表达这些基因从本地采购的组织来确定该研究结果在人口统计资料翻译。

4.1。研究的局限性

这个日本人口不能推广到其他民族。基因表达的改变并不总是转化为蛋白质表达和功能的重要改变。这项研究没有评估MRGPRD表达式,它编码Mas-related G蛋白受体家族成员D (MrgD), RAS的新受体组件之一。

5。结论

这个分析是一致的参与ACE / Angⅱ/ AT1R和ACE2 / Ang 1 - 7 / Mas轴CRC的RAS。然而,RAS-related基因表达变化的病理意义需要持续评估的影响药物抑制或增强这些RAS-related组件的活动在发病率和CRC的生存能力。

缩写

王牌: 血管紧张素转换酶
王牌: 血管紧张素转换酶基因
ACE2: 血管紧张素转换酶2
ACE2: 血管紧张素转换酶2基因
ACEI: 血管紧张素转换酶抑制剂
AGT: 血管紧张肽原基因
AGTR1: 在1受体基因
AGTR2: 在2受体基因
和: 血管紧张素
和我: 血管紧张素我
Angⅱ: 血管紧张素ⅱ
Ang III: 血管紧张素ⅲ
Ang四: 血管紧张素四世
ANPEP: 氨肽酶N基因
记者: 腺瘤性息肉
ARB: 血管紧张素受体阻滞剂
AT1R: 在1Angⅱ受体亚型
AT2R: 在2Angⅱ受体亚型
ATP6AP2: Prorenin受体基因
中国建设银行: 钙通道阻滞剂
CMA1: Chymase基因
考克斯: 环氧合酶
儿童权利公约: 结肠直肠癌
ENPEP: 氨肽酶基因
FAP: 家族性腺瘤息肉病
IRAP: 调节胰岛素氨基肽酶
LNPEP: 调节胰岛素氨基肽酶(Ang IV受体)基因
MAS1: Mas受体基因
居里夫人: Neprilysin基因
NLN: Neurolysin基因
遥控配电盘: Prolylcarboxypeptidase
遥控配电盘: Prolyl羧肽酶基因
准备: Prolyl肽链内切酶基因
拉: 肾素-血管紧张素系统
任: 肾素基因
扫描电镜: 平均数标准误差
THOP: 甲拌磷oligopeptidase基因。

数据可用性

原始数据的手稿可以要求的科学审查合格的政党。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

阿卜杜拉Almutairy协助与访问的数据库通过GeneSpring基因表达数据请让·拉蒂默博士提供的。

补充材料

图S1: RAS组件和相关酶只显示未修正的显著差异基因表达在正常和肿瘤组织之间。从上到下,面板描述血管紧张素转换酶基因(王牌)表达式,chymase基因(CMA1)表达式,2受体基因(AGTR2)表达式,prolyl羧肽酶基因(遥控配电盘)表达式;左面板显示配对样本的连接线路。右面板显示的意思是,SEM,和个人数据点。所有的这些比较重要的 水平校正之前为多个比较多个比较校正后但并不重要。图S2: RAS组件没有任何明显的差异基因正常和肿瘤组织之间的表达式。前面板描述在1受体基因(AGTR1)表达,中间面板描述4受体基因(LNPEP)表达式,和较低的面板描述血管紧张素转换酶2基因(ACE2)表达式。左面板显示配对样本的连接线路。右面板显示的意思是,SEM,和个人数据点。图S3:血管紧张肽原基因的相对表达(AGT)不同阶段的CRC活组织检查的时间。单向方差分析揭示了一个重要的( , )舞台对基因表达的影响。 事后Bonferroni测试表明AGT基因表达在阶段2 b显著减少( )比在第一阶段或阶段4。(补充材料)

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