矿质皮质激素和糖皮质激素受体阻断对腺苷脱氨酶和黄嘌呤氧化酶活性的抑制恢复口服避孕药治疗的Dam中的肾脏抗氧化屏障

摘要

客观的．我们通过肾内的腺苷脱氨酶黄嘌呤氧化酶途径验证了产后联合口服避孕药(COC)治疗会诱导氧化应激的假设。我们还试图确定矿质皮质激素受体(MR)或糖皮质激素受体(GR)阻断是否会抑制产后COC治疗引起的肾脏ADA和黄嘌呤氧化酶的活性。方法．24只Wistar水坝随机分为4组( ）.Dams接收车辆（po），COC（1.0 μG炔雌醇和5.0μg levonorgestrel;po)， COC与GR阻断(米非司酮;80.0毫克/公斤;po)和COC与MR封锁(螺内酯;0.25毫克/公斤;产后第3至11周每天喂奶。结果数据显示，产后COC导致血浆肌酐和尿素增加，肾脏甘油三酯/高密度脂蛋白比率增加，游离脂肪酸积累，丙氨酸氨基转移酶，γ-谷氨酰转移酶，尿酸，以及肾脏XO和ADA的活性增加。另一方面，产后COC导致血浆白蛋白，肾脏g卢塔蒂奥尼和娜⁺-K⁺- atp酶活性对乳酸生成无影响。而MR或GR阻断可改善产后COC治疗引起的改变。结果表明，MR或GR阻断可改善产后coc诱导的ADA和黄嘌呤氧化酶活性升高，恢复谷胱甘肽依赖的抗氧化防御。结论这些发现暗示GR和MR通过破坏谷胱甘肽抗氧化屏障参与母鼠COC引起的肾功能障碍。

1.介绍

由于与代谢紊乱流行相关的并发症，全球慢性肾脏疾病(CKD)的发病率正在增加[1.]几种因素可能导致CKD的进展，包括氧化应激、炎症、肾血流动力学紊乱和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活[2.–3.］．

醛固酮是激活矿皮质激素受体(MR)的关键激素。醛固酮也是RAAS的最终产物是肾脏疾病的重要原因[4.］．先前的动物研究报道醛固酮通过血流动力学和直接细胞作用参与肾脏疾病的进展[5.］．虽然醛固酮被公认为MR的选择性生理配体，糖皮质激素也与MR高亲和力结合[6.]早期的一项研究表明，糖皮质激素通过盐皮质激素受体依赖机制参与肾损伤的发展[7.]几项研究描述了11岁以下儿童肾功能丧失与糖皮质激素受体（GR）激活之间的相关性β-HSD酶[8.–9］．慢性肾功能衰竭的进展与过量的糖皮质激素生产有关[10］．

越来越多的证据表明MR和GR激活与氧化应激有关[11–13].在生理条件下，氧化剂产生和抗氧化防御系统之间存在平衡。因此，当活性氧（ROS）生成增加时，就会出现氧化应激状态和/或抗氧化防御系统的耗竭，导致组织损伤。肾脏是一个高度易受活性氧损伤的器官。令人信服的证据表明，活性氧活性的增加有助于几种肾脏疾病的病理生理学[14–16]在肾脏疾病的各个阶段，甚至在CKD早期，氧化应激标记物都有不同程度的增加，这可能是ROS增加以及抗氧化防御能力下降的结果[17]腺苷脱氨酶（ADA）是一种参与嘌呤核苷代谢的酶。它催化腺苷（一种发挥抗氧化和抗炎作用的重要信号分子）不可逆地脱氨基为肌苷[18］．ADA酶广泛分布于组织中，在许多生理系统中起着重要作用。然而，已有研究报道ADA活性可用于监测CKD患者的炎症[19]另外，ADA增加与氧化应激呈正相关[20.]肌苷通过黄嘌呤氧化酶（XO）进一步代谢为尿酸，该酶对嘌呤代谢的最后两个步骤进行催化[21.–22.］．以前的研究表明，XO的活性导致形成超氧化物阴离子，这是组织中ROS产生的引线源[23.–24.］．此外，早期的研究报告了xo诱导的氧化应激和肾功能障碍之间的关系[25.–26.］．在组织中，ROS水平通过清除内源性谷胱甘肽抗氧化防御机制的活性维持在一个生理范围内[27.］．因此，在以前的研究中，有报道称CKD中谷胱甘肽(一种重要的肾脏抗氧化剂)减少[28.–29.］．

由于避孕和非避孕的原因，产后妇女广泛使用雌激素和黄体酮等激素疗法。联合口服避孕药(COC)的使用已被证明与绝经前妇女氧化应激的增加有关[30.］．此外，产后COC的使用会引起尿酸的产生，而尿酸的产生会受到GR或MR封锁的抑制[31.］．我们实验室以前的一项研究证明，COC可诱发高血压，并伴有肾尿酸增高[32.]类似地，雌激素-孕激素联合应用与肾素-血管紧张素系统活性增加有关，肾素-血管紧张素系统影响血压和肾功能[33.–35.]先前的研究表明COC通过盐皮质激素和糖皮质激素途径激活MR[36.］．据报道，联合口服避孕药增加循环糖皮质激素和醛固酮[37.］．增加糖皮质激素和醛固酮反过来激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAA）。活化RAA通过激活腺苷脱氨酶和黄嘌呤氧化酶来增加反应性氧物种的产生[38.］．

有令人信服的证据表明，COC对肾功能有影响。因此，本研究旨在验证产后使用COC可通过ADA/XO途径诱导肾脏氧化应激的假设。我们还试图确定MR或GR阻断是否会抑制产后COC治疗引起的肾脏ADA和XO的活性。

2.材料和方法

2.1。动物

这项调查是根据美国国立卫生研究院实验室动物护理和使用指南进行的，由ILRIN大学的机构伦理审查委员会通过协议识别号UEC/ASN／2016/486批准。uffering.雌性Wistar大鼠，体重130-150 从尼日利亚伊洛林伊洛林大学健康科学院的动物室获得的G，用于研究。 ,湿度的 ,和12小时的暗/光周期。大鼠可以不受限制地饮用标准大鼠食物和自来水。经过一周的驯化后，将大鼠交配，以三只雌性Wistar大鼠与一只雄性Wistar大鼠的比例实现定时妊娠。精子和发情期（阴道塞）的存在被视为妊娠零（0）天分娩后，将幼崽从母鼠中取出，以消除哺乳的影响。分娩后三周，24小时[24.]将母鼠随机分为4组( ）.

控制坝(坝)接收蒸馏水(车辆;po)， COC暴露的dam (dam +COC)接受雌激素-黄体酮COC类固醇(1.0μg炔雌醇EE和5.0μg levonorgestrel ln;po), Dam+COC+GR blockade (Dam+COC+GRB) received combination of COC and glucocorticoid receptor blocker (mifepristone; 80 mg/kg; po), and Dam+COC+MR blockade (Dam+COC+MRB) received combination of COC and mineralocorticoid receptor blocker (spironolactone; 0.25 mg/kg; po) daily for eight weeks between 3rd and 11th week postpartum.

2．2.样品制备

治疗结束时，戊巴比妥钠(50 mg/kg，i.p。)用于麻醉动物。通过心脏穿刺将血液收集到肝素化瓶中，并在3000℃下离心 转速为5分钟。血浆在4°C下冷冻保存，直到需要进行生化分析。立即切除肾脏，吸干并称重。称重后，100 mg的组织被仔细地切片并用玻璃均质器均质。匀浆用于随后的生化分析。

2.3.生化分析

2.3.1。血脂

采用标准化比色法，根据制造商的说明，使用从英国Antrim Fortress Diagnostics Limited获得的试剂，评估肾组织中的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和游离脂肪酸(FFA)。以TG/HDL-C和TC/HDL-C比值作为致动脉粥样硬化性脂质指标。

2.3.2。氧化还原生物标志物

肾脏一氧化氮（NO）通过牛津生物医学研究公司，美国牛津生物医学研究公司获得的非酶学性比色测定试剂盒测量，而肾醛醛（MDA），葡萄糖-6-膦酰化酶（G6PD），氧化谷胱甘肽（GSSG）和降低谷胱甘肽（GSH）通过标准分光光度法测定使用从堡垒诊断有限公司，英国Antrim。估计氧化谷胱甘肽（GSH / GSSG）比例作为谷胱甘肽抗氧化能力和氧化应激的指示。根据Bradford方法（Bradford 1976）分光光度法测定蛋白质水平。

2.3.3。腺苷脱氨酶/黄嘌呤氧化酶/尿酸途径

使用从牛津生物医学研究公司获得的非酶比色测定试剂盒估计肾腺苷和尿酸，牛津，美国牛津酶（ADA）和黄嘌呤氧化酶（XO）的活性通过标准酶学法测定了从获得的试剂估算堡垒诊断有限公司，英国antrim。

2.3.4.肌酐、尿素和白蛋白

血浆肌酐、尿素和白蛋白的测定采用标准的非酶比色法，使用的试剂来自英国Antrim的Fortress Diagnostics Limited。

2.3.5.组织损伤生物标记物

肾乳酸和乳酸脱氢酶(LDH)活性通过标准化酶比色法测定，使用Fortress Diagnostics Limited, Antrim, UK获得的试剂盒。此外，伽马-谷氨酰转氨酶(GGT)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)使用标准酶比色法测定，使用的试剂盒来自Fortress Diagnostics Limited, Antrim, UK。

2.3.6。Na + - k + atp酶活性

肾钠⁺-K⁺-使用Randox实验室有限公司（英国安特里姆公司）的试剂，通过分光光度法测定ATP酶活性。

2.3.7。统计分析

使用SPSS软件进行统计分析(Version 22;SPSS。IL.， USA)，值表示为 每组6只大鼠。采用单因素方差分析（ANOVA）比较各组间变量的平均值。采用Bonferroni的事后检验确定各组间平均值成对比较的显著性。在 ．

3.结果

3.1.盐皮质激素和糖皮质激素受体阻断剂对联合口服避孕药暴露的Wistar大鼠的肾脏重量表型没有影响

与对照组相比，联合口服避孕药（COC）治疗并未改变肾脏重量（图1.）.与对照组和接受COC治疗的动物相比，钙皮质激素和糖皮质激素受体阻断没有改变肾脏重量(图)1.）.

３．２．矿皮质激素和糖皮质激素受体阻断改变口服避孕药暴露Wistar大鼠肾脏脂质含量

与对照组相比，联合口服避孕药-（COC-）治疗的大鼠肾脏甘油三酯/高密度脂蛋白（TG/HDL）比率和游离脂肪酸（FFA）显著增加，但总胆固醇/高密度脂蛋白（TC/HDL）比率降低（图2(一个)–2（c））.与对照组相比，coc治疗的小鼠中，糖皮质激素和矿皮质激素受体阻断没有改变肾脏TG/HDL比值，但增加了肾脏FFA。与对照组相比，接受MR但未接受GR阻断剂的产后COC暴露动物的TC/HDL比值降低。与没有受体阻断的coc处理的大坝相比，coc处理大坝的MR和GR阻断降低了TG/HDL比率，增加了TC/HDL比率。只有MR阻断coc处理的大坝与没有受体阻断的大坝相比，FFA增加。

３．３．矿皮质激素和糖皮质激素受体阻断改善口服避孕药暴露的Wistar大鼠肾脏谷胱甘肽依赖性抗氧化防御

口服避孕药(COC)联合治疗可降低肾葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)活性、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性以及还原性谷胱甘肽/氧化性谷胱甘肽(GSH/GSSG)比值。与没有受体阻断的COC相比，在MR和GR阻断的情况下，COC处理的大坝的肾脏G6PD、NADPH、GPx活性和GSH/GSSG比值均增加(图)3.)，但与对照相比，在MR和GR阻塞情况下，coc处理的大坝仅GSH/GSSG比值增加(图)3 (d)）.

3.4. 盐皮质激素和糖皮质激素受体阻断剂改善联合口服避孕药暴露的Wistar大鼠的肾脂质过氧化和增加一氧化氮生成

与对照组相比，联合口服避孕药（COC）治疗增加了肾脏丙二醛（MDA）和降低了肾脏一氧化氮（NO）。然而，MR和GR阻断降低了肾脏丙二醛（MDA）并恢复了NO（图4(一)和4 (b))，而coc治疗的动物没有受体阻断。与对照组相比，在coc治疗的动物中，GR阻断降低了肾脏NO(图4 (b))，但不包括MDA(图4(一))在COC处理的母鼠中，MR阻断对肾脏MDA和NO没有改变。

3．5．矿皮质激素和糖皮质激素受体阻断改变口服避孕药暴露Wistar大鼠肾脏乳酸生成

与对照组相比，联合口服避孕药（COC）并未改变肾乳酸和乳酸脱氢酶（LDH）（图5（a）和5（b））.然而，与对照组和没有受体阻断的coc处理的大坝相比，coc处理大坝的GR阻断降低了肾乳酸盐，与对照组相比没有改变LDH，但与没有受体阻断的大坝相比降低了LDH(图)5.）.此外，与没有受体封闭的控制和CoC处理的坝相比，COC处理水坝的MR阻断降低了肾LDH，但未改变肾乳液，但在COC处理的动物中减少LDH（图5（b））.

3.6。钙皮质激素和糖皮质激素受体阻断增强肾钠⁺-K⁺口服避孕药暴露Wistar大鼠的atp酶活性

肾钠明显减少⁺-K⁺与对照组相比，COC处理的母鼠的ATP酶活性。然而，在COC处理的母鼠中，MR和GR阻断增加了肾Na⁺-K⁺atp酶活性与未受受体阻断而未受控制的COC处理的大坝相比(图)6.）.

3.7。矿皮质激素和糖皮质激素受体阻断降低口服避孕药暴露的Wistar大鼠的循环肌酐、尿素和改变的白蛋白

与对照组相比，coc处理的大鼠血浆肌酐和尿素升高，但白蛋白降低。然而，与没有受体阻断的coc处理的大坝相比，MR和GR阻断降低了血浆肌酐和尿素(图)7.）.与对照相比，通过GR封闭的COOC处理的水坝降低了血浆肌酐和白蛋白，但只有没有受体阻塞的COC处理的坝（图），只有MR阻断增加的血浆白蛋白（图7 (c)）.

3.8.盐皮质激素和糖皮质激素受体阻断改善联合口服避孕药暴露的Wistar大鼠母鼠的组织损伤标志物

两组患者肾脏AST和ALP均无变化(图)8(一个)和8 (b))然而，与对照组相比，联合口服避孕药（COC）治疗增加了肾脏ALT和GGT。与未经受体阻断的COC治疗组相比，COC治疗组动物的MR和GR阻断均降低了ALT和GGT（图8 (c)和8 (d)）.

3.9。矿物皮质激素和糖皮质激素受体阻断在口腔避孕暴露的Wistar Ratears中改善肾尿酸产生

与对照组相比，联合口服避孕药降低了肾腺苷，但增加了腺苷脱氨酶(ADA)、黄嘌呤氧化酶(XO)和尿酸(UA)。与对照组和没有受体阻断的COC处理的大坝相比，矿皮质激素和糖皮质激素受体阻断增加了肾腺苷但降低了肾XO, ADA与没有受体阻断的COC处理大坝相比(图)9(一个)–9 (d))与未经受体阻断的COC治疗动物相比，经MR或GR阻断的COC治疗动物的尿酸降低，但与对照组相比，只有MR阻断增加了肾UA（图1）9 (d)）.

4.讨论

在目前的研究中，我们证明产后COC治疗引起血浆尿素和肌酐生成、肾腺苷和黄嘌呤氧化酶活性、TG/HDL-C和脂质过氧化升高，并干扰一氧化氮生成，钠⁺-K⁺atp酶和谷胱甘肽抗氧化防御。本研究的结果进一步表明，盐皮质激素或糖皮质激素阻断剂可降低尿素和肌酐的生成、肾腺苷和黄嘌呤氧化酶的活性、TG/HDL-C和脂质过氧化，但可恢复肾一氧化氮和钠⁺-K⁺atp酶和谷胱甘肽抗氧化防御。

脂质积聚与肾脏疾病之间有一定的联系。脂质向肾脏等非脂肪组织积聚，这种现象称为异位脂质积聚，导致肾功能障碍的发展和进展[39.–40]脂质可以沉积在几乎所有类型的肾脏细胞中，从系膜细胞到足细胞和近端肾小管上皮细胞，以及损伤这些细胞[41.–42.］．过量的游离脂肪酸(FFA)对肾脏尤其有害。它可以通过多种方式损伤肾脏的所有细胞，如增加ROS的产生，NADPH氧化酶的激活，提高脂质过氧化，组织炎症，和线粒体损伤[42.–43.］．最近的一份报告显示，给药COC导致脂质流入肾脏[44.]然而，在目前的研究中，产后COC治疗导致肾脏TG/HDL-C比率和FFA增加，这表明产后COC治疗诱导脂质肾毒性。另一方面，MR或GR阻断减轻了保护性HDL-C的过度TG水平，但无论是MR还是GR治疗，FFA水平都保持升高与未经MR或GR阻断的COC处理的动物相比，经MR或GR阻断的COC处理的母鼠肾脏FFA增加可能是新的脂解作用的结果，新的脂解作用分解TG，导致TG/HDL-C比率降低。MR或GR阻断的脂解作用可能是通过激活过氧化物酶体增殖物或激活受体-α（PPAR）α)它已被证明能促进肾脏脂肪分解和β-氧化和对抗氧化应激[45.］．此外，非诺贝特等物质可以激活PPARα还在动物模型中对抗矿皮质激素依赖性心脏功能障碍[46.］．

肾脏通常暴露于高水平的氧化剂中；因此，它们依赖于足够的谷胱甘肽供应来维持正常功能[47.］．令人信服的证据表明，氧化应激，由促氧化剂和抗氧化系统之间的不平衡，在很大程度上促成了肾损伤的发展和进展[15–16]谷胱甘肽依赖性抗氧化途径是机体保护肾脏免受氧化损伤的内源性途径之一[28.]葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的主要来源，NADPH是谷胱甘肽系统中必不可少的细胞还原剂。谷胱甘肽还原酶（GR）进一步利用NADPH将氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原型谷胱甘肽（GSH）[48.］．G6PD活性下降及其导致的NADPH水平下降与糖尿病肾病和一氧化氮生成改变有关[49.］．一氧化氮是一种重要的抗氧化剂，在组织损伤中起保护作用，其减少与G6PD活性缺乏有关[50］．此外，有报道称CKD患者的细胞内抗氧化剂如GPx和GSH减少[51］．在早期的一项研究中，由高血糖引起的G6PD活性降低，可通过安体内酯(一种MR阻滞剂)恢复[52］．我们在本研究中发现，产后COC治疗降低了肾脏NO、G6PD、NADPH、GPx和GSH/GSSG比值。这表明，产后COC治疗参与了一氧化氮和谷胱甘肽依赖性抗氧化途径的改变。这一发现与最近的一项报告一致，该报告显示，COC处理降低了雌性大鼠的G6PD活性和谷胱甘肽含量[44.］．然而，目前的研究结果进一步表明，MR或GR阻断可恢复因产后COC治疗而改变的肾一氧化氮和谷胱甘肽依赖性抗氧化途径。

抗氧化防御系统的破坏产生氧化应激，从而产生伴随ADA活性增加的炎症反应[53]ADA是一种酶，在某些防御细胞的形成过程中起中介作用，并作为炎症标志物，与氧化应激有关[54,21.,55］．此外，有文献记载ADA会增加有毒氧自由基的释放[56]。另一方面，ADA减少腺苷，腺苷是一种具有抗氧化、抗炎特性的保护性分子。在肾脏中，腺苷调节肾素释放、肾小球滤过率、肾小管肾小球反馈和肾血管张力[57].在我们实验室之前的一项研究中，COC治疗诱导肝ADA[58］．我们的研究结果表明，产后COC导致肾脏ADA增加，腺苷减少。然而，MR或GR阻断可抑制肾脏ADA并恢复产后COC治疗改变的肾腺苷。ADA水平的增加会导致XO活性的增加，它将黄嘌呤氧化成尿酸，并伴随产生ROS [18]黄嘌呤氧化酶是黄嘌呤氧化还原酶的一种形式，是一种产生活性氧的家政酶[24.].XO活性升高及其导致的尿酸水平升高与ROS诱导的肾脏疾病的发病机制和进展有关[26.］．丙二醛（MDA），常用的组织氧化损伤的常用指标与近羊椎女性的尿酸产生相关[59］．此外，在肾脏损伤的情况下，也观察到由于FFA增加而产生的MDA过量[60］．然而，在本研究中，产后COC处理导致肾XO活性增加，尿酸和MDA水平。总之，从本研究这些发现意味着，COC治疗3周产后激活与在尿酸产生伴随增加的ADA和XO活动后，提示导致ROS诱导的肾组织功能障碍产后COC使用。有趣的是，MR或GR封锁逆转肾ADA / XO活动升高，肾尿酸和由产后COC处理引起的MDA生产。

肾功能受损表现为由于肾脏清除率差而导致循环肌酐和尿素水平升高。肾脏疾病如CKD或急性肾损伤与血浆肌酐和尿素浓度升高相关[61]此外，由于肝脏产生减少或肾脏损失增加，循环白蛋白水平降低在终末期肾病患者中很常见[62]当前研究的数据表明，产后COC诱导的氧化应激导致血浆肌酐和尿素水平升高，但白蛋白降低意味着肾功能受损。另一方面，MR或GR阻断恢复了血浆白蛋白，降低了产后COC治疗引起的血浆肌酐和尿素升高。

目前的研究还表明，产后coc诱导的肾脏氧化应激导致肾组织损伤酶如ALT、GGT的释放增加;然而，GR或MR阻断可逆转这些变化。在之前的研究中，提高XO活性与增加ALT和乳酸产量有关[63]。在组织缺氧期间，LDH（能量代谢中的细胞内酶）催化丙酮酸转化为乳酸。因此，组织LDH和乳酸的增加表明静息氧化能力较低，与组织损伤有关[64］．此外，在早期的一项研究中，LDH升高被用作早期肾损伤的生物标志物[65]然而，在本研究中，产后COC治疗并未影响肾脏LDH活性和乳酸生成，这表明产后COC引起的肾功能不全与氧缺乏无关。

先前的研究已经证实了受损的DNA⁺-K⁺- atp酶活性对尿酸升高所致肾小管损伤的影响[66］．此外，在早期的研究中，雌激素-黄体酮口服避孕药治疗已被证明可以减少钠⁺-K⁺- atp酶在心脏和肾脏中的活性[44.,67］．同样，在目前的研究中，产后COC治疗导致肾钠受损⁺-K⁺- atp酶活性被MR或GR阻断恢复。

目前的研究结果表明，在产后COC处理的dam中，耗尽的谷胱甘肽诱导的肾功能障碍伴随着肾脏ADA和XO活性的增加。研究进一步表明，MR或GR阻断抑制ADA和XO活性，并恢复产后COC处理破坏的谷胱甘肽抗氧化机制，提示ng通过谷胱甘肽依赖性抗氧化屏障受损和ADA和XO活性增加，GR和MR可能参与肾功能不全（图10）.

数据可用性

用于支持本研究结果的数字数据可根据要求从通讯作者处获得。

利益冲突

作者没有报告潜在的利益冲突。

致谢

这项研究得到了非洲大学协会赠款（AAU/2017/2018）和国际高血压学会（ISH）通过ISH导师赠款（2017）的支持。作者感谢来自尼日利亚伊洛林希望心脏代谢研究团队的技术支持。

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