血管紧张素II受体阻滞剂在COVID-19患者中的可能益处:一个病例系列

摘要

介绍．在2019冠状病毒病(COVID-19)患者中观察到肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)功能障碍。推测通过RAAS调节血管紧张素II受体阻滞剂(arb)降低白细胞介素-6 (IL-6)水平的作用。我们调查了4例接受arb治疗的COVID-19患者中血管紧张素II和IL-6水平的变化。案例展示．病例1和2为以前未接受过arb，且是新近服用的arb。病例3在停药7天后重新服用arb，病例4增加arb剂量。平均血管紧张素II水平(607.5 pg/mL，范围:488-850 pg/mL， )，c反应蛋白(CRP) (10.58 mg/dL，范围4.45-18.05 mg/dL)和IL-6 (55.78 pg/mL，范围12.86-144.82 pg/mL) ）在所有患者入院时进行观察。在临床改善后，所有患者CRP (1.02 mg/dL，范围0.06-3.78 mg/dL)和IL-6 (5.63 pg/mL，范围0.17-20.87 pg/mL)平均下降。相反，血管紧张素II水平逐渐升高。结论．本报告支持arb通过控制RAAS功能障碍对改善COVID-19患者临床结局的潜在益处。

1.介绍

严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)通过血管紧张素转换酶2 (ACE2)与靶细胞结合，该酶由肺、肠、肾和血管的上皮细胞表达[1,2］．此外，高血压患者的ACE2活性增加，并接受ACE抑制剂(ACEi)和血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)治疗[1］．尽管一些专家建议ace2刺激药物会增加患2019年严重冠状病毒病(COVID-19)的风险[1，其他人则建议患者应继续抗高血压治疗，因为没有临床证据表明在COVID-19感染病例中应停止使用ACEi或arb治疗[2］．此外，先前的研究表明arb和ACEi可能有助于减轻细胞因子风暴引起的肺损伤[3.,4］．血管紧张素II诱导氧化应激和炎症细胞因子的表达，如白细胞介素-6 (IL-6) [5］．ACE2是一种关键的反调节酶，可将血管紧张素II降解为血管紧张素-(1-7)，从而减弱血管紧张素II对血管收缩、钠潴留和纤维化的影响[6］．因此，我们推测arb可以减少组织损伤。值得注意的是，还观察到严重的COVID-19患者血管紧张素II和IL-6水平升高[7,8］．这可能是由以下事实解释的:被SARS-CoV-2占据并下调的ACE2不能水解血管紧张素II [9］．

根据以往的研究[3.,4,6,7]，我们假设COVID-19肺炎患者可能有高水平的血管紧张素II，因为SARS CoV-2导致人体ACE2功能障碍[10]， arb可通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)改善COVID-19的预后[3.］．本研究旨在探讨ARBs在重症COVID-19患者中的作用。我们测量了使用arb的COVID-19患者的血管紧张素II和IL-6水平。此外，我们评估了IL-6和c反应蛋白(CRP)水平的变化与临床改善之间的相关性。

我院是收治重症COVID-19患者的三级医院。按预定时间(住院1-3天、4-9天、10-13天、14-20天)采集患者血浆和血清。血浆血管紧张素II的测量(凤凰制药;Burlingame, CA, USA)和血清IL-6 (R&D Systems Inc;(明尼阿波利斯，MN，美国)在患者出院后进行检测。患者的临床特点及治疗见表1，初步实验结果见表2．这项研究由釜山国立大学梁山医院机构审查委员会(05-2020-068)审查并批准，并按照1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修订中规定的伦理标准进行。在纳入本研究之前，所有患者均获得知情同意。

2.案例展示

2．1.案例1

1例28岁男性患者，发病12天后因新型冠状病毒肺炎病情加重转院。他没有潜在的合并症。血压(BP) 138/76 mmHg，心率(HR) 81 bpm，呼吸频率(RR) 22次/min，体温(BT) 38.5°C，氧饱和度(SpO)₂) 89%。他用力时出现呼吸困难。在供氧3升后，病人的spoo₂96％。我们管理洛萨沙坦（50毫克/天），左氧氟沙星和洛诺瓦尔/丽妥韦。入院后两天，由于腹泻，Lopinavir / Ritonavir改变为羟基甲基喹（400毫克/天）。他的症状在住院后3天改善。住院后7天停止氧气补充剂。在入院的第15天，他没有复杂的情况。通过从入院第1天收集的血液标本来研究血管紧张素II和IL-6水平的变化直至排出。血管紧张素II水平从入院的850pg / ml增加到924pg / ml的排出时。相比之下，CRP和IL-6水平逐渐降低，直至放电（图1(一)）.

２.２.案例2

一个71岁的男子患有未染色的高血压和糖尿病的人被录取为Covid-19肺炎的管理。尽管在先前住院期间施用Lopinavir-Ritonavir，但在疾病11天后在胸部X射线上观察到肺炎浸润已经进展。除了高血压（175/86 mmhg）和低垫₂(94%，氧气3 L)，其他生命体征稳定(HR 86 bpm, RR 20次/分钟，BT 36.4°C)。住院第1天给予羟氯喹和氯沙坦(100mg /d)。患者病情逐渐好转，第4天CRP恢复正常。34天后出院。增加ARB剂量前患者血管紧张素II和IL-6水平分别为540 pg/mL和12.86 pg/mL。入院后17天血管紧张素II水平逐渐升高至896 pg/mL。入院后17天，IL-6水平从12.86 pg/mL降至0.17 pg/mL, CRP水平也从7.75 mg/dL降至0.16 mg/dL(图)1 (b)）.

２.３.案例3

一名49岁男性高血压患者在患病11天后因COVID-19肺炎入院治疗。初始体温39.5℃，SpO₂房间空气有87％。其他生命体征如下：BP 111/75 mmHg，HR 80 BPM和RR 20呼吸/分钟。吸入5升氧气，舒适₂增加到94%。他有呼吸困难、咳嗽和发烧。他服用替米沙坦和氨氯地平(分别为40mg /天和2.5 mg/天)3年，入院后停药7天。给予氯沙坦(50mg /d)和羟氯喹。入院第3天，氯沙坦剂量增加到100mg /d。患者住院3天后不再发烧，住院6天后不再需要氧疗。在arb再给药前检测血管紧张素II和IL-6水平。最初，血管紧张素II和IL-6的水平分别为488 pg/mL和40.48 pg/mL(图)1 (c)）.入院2天后，IL-6水平由40.48 pg/mL降至21.9 pg/mL。入院13天后血管紧张素II水平由488 pg/mL逐渐升高至628 pg/mL。相反，IL-6和CRP水平下降。

2.4。例4

1例78岁男性，糖尿病、高血压、缺血性心脏病，发病12天后因新型冠状病毒肺炎加重转院。他有发烧、呼吸困难、咳嗽和肌痛。入院时初始生命体征:血压158/94 mmHg，心率109 bpm, RR 20次/min, BT 38.7°C, SpO₂房间空气88%。尽管已经在服用arb药物(50 mg/天氯沙坦，5 mg/天氨氯地平，12.5 mg/天噻嗪)，收缩压仍高于150 mmHg。住院第3天，氯沙坦剂量增加到100mg。他的发烧和呼吸困难逐渐好转。住院27天后出院。在改变氯沙坦剂量前测定IL-6和血管紧张素II水平(血管紧张素II;552 pg / mL, il - 6;144.82 pg / mL)。入院后9天，IL-6水平降至24.5 pg/mL。入院后16天，血管紧张素II水平从552 pg/mL上升到840 pg/mL。 In contrast, IL-6 levels decreased from 12.86 pg/mL to 0.17 pg/mL, and CRP levels decreased from 18.05 mg/dL to 3.78 mg/dL (Figure1 (d)）.

3.讨论

本研究报告了我院收治的4例COVID-19患者。在获得知情同意后，在入院时给药前采集第一次血样。最后，我们评估了4例使用arb的患者中血管紧张素II、IL-6和CRP水平的变化，以确定COVID-19患者中由于arb导致的血管紧张素II的变化。病例1和2为新用药，病例3重新用药。病例4已经在服用arb，为了控制血压，他增加了剂量。所有患者的SpO均降低₂在转入本院前对室内空气的影响小于90%平均血管紧张素II和IL-6水平高于参考值范围(血管紧张素II: 607.5 pg/mL，范围488-850 pg/mL， ,和IL-6：55.78 pg / ml，范围为12.86-144.82 pg / ml， ）在所有情况下。住院期间，患者病情持续好转，IL-6、CRP水平下降。本研究中观察到的高水平IL-6与之前一项研究中在严重COVID-19患者中报告的水平一致[8］．相反，在所有患者住院期间，血管紧张素II水平逐渐升高，直到出院。

最近的一项研究表明，ACE2被SARS-CoV-2占据并下调，因此不能水解血管紧张素II [9］．SARS-CoV-2附着在ACE2上与血管紧张素II水平呈正相关[9］．血管紧张素II诱导炎症细胞因子表达和标记物，如人类的IL-6和CRP [11］．IL-6，由血管紧张素II刺激，导致NADP和NADPH产生增加，改变血管通透性、收缩和纤维化程度[12］．这些发现表明，ACEi和arb可能在COVID-19感染期间对血管紧张素ii介导的器官损伤具有保护作用[11］．

arb对降低IL-6水平的作用在以往对高血压或糖尿病等疾病患者的研究中已经提出[13- - - - - -16］．血管紧张素II诱导氧化应激，激活核因子κB (NF -κB)，诱导炎症细胞因子和标志物如IL-6和高敏c反应蛋白(hsCRP)的表达[5］．使用ARBS的患者血管紧张素II水平很高，但它不能显示其效果，因为它不能与其受体结合[17］．血管紧张素II型1受体拮抗剂降低血清炎症标志物IL-6和hsCRP的浓度[5］．基于之前的研究结果和我们的报告，我们认为ACEi或arb通过控制RAAS和调节细胞因子(如IL-6)的水平发挥作用。由于高水平的IL-6与SARS-CoV-2感染的肺部病变有关[18， arb可能有降低IL-6水平的潜在好处。

我们的研究有一些局限性。首先，这是一个只有4名患者的病例系列。其次，IL-6水平的降低可能不是单纯由于arb，而是由于羟氯喹的使用[19］．然而，这是首个显示在COVID-19肺炎患者治疗期间连续测量血管紧张素II和IL-6水平的报告。所有4例患者均观察到高水平的血管紧张素II和IL-6。我们认为arb在预防COVID-19患者器官损伤方面有潜在益处。

重症病例在SARS-CoV-2感染后血管紧张素II持续高水平，arb的用药时间应进一步讨论，以防止末器官损伤。此外，还提出了进一步研究的必要性。首先，即使在瑞德西韦和地塞米松治疗取得进展后，仍需要研究arb患者与未使用arb患者的血管紧张素II和IL-6水平的变化。第二，由于在COVID-19大流行早期，我中心无法进行门诊随访，患者在COVID-19大流行后的慢性症状无法确诊。研究COVID-19慢性症状与出院后血管紧张素持续升高的相关性也具有重要意义。

数据可用性

本研究中产生或分析的所有数据均包含在本文中。

的利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

致谢

本研究根据个人研究方案提供来自PNUYH生物库项目的生物标本和临床数据。所有作者都符合ICMJE的作者资格标准。

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