探索血管紧张素转换酶II (ACE2)在抗击SARS-CoV-2中的奥秘

抽象的

COVID-19是新诞生的大流行所造成的SARS冠状病毒2型病毒，这是最近出现乙型跨越物种屏障。它主要是感染呼吸道的肺，但由于血管紧张素转换上其他细胞如上食道和结肠肠细胞表面II酶（ACE2）的存在下，这些也被认为是感染的主要部位。ACE2受体是SARS-CoV-2的细胞入口点。所述ACE2受体的表达是由几个因素，如年龄，吸烟，炎症性信号传导，ACE抑制剂，血管紧张素受体阻断剂，和合并症（慢性阻塞性肺病（COPD），肺结核，脑血管疾病，冠状心脏疾病，高血压调节，和糖尿病）。因此，科学家们正在努力探索ACE2的深入了解，并认为它作为COVID-19治疗一个潜在的间接目标。在此重点审查，我们详细ACE2表达和调控在SARS-COV-2感染的主要或脆弱地区不同因素的讨论。COVID-19例rhACE2的临床试验正在进行，如果试验结果证明了积极的，这将是COVID-19的管理的一个突破。最后，我们建议以平衡的方式针对ACE2（主调节器）可以作为对COVID-19的管理潜在的选择。

1.介绍

自从21^英石世纪，属三种β-Coronaviruses（SARS-COV，MERS-COV和SARS-COV-2）已经越过物种障碍，并导致人类的非典型肺炎（严重急性呼吸综合征，中东呼吸道综合征和Covid-19）。SARS和MERS爆发是流行病的，而最近，出现的Covid-19已成为大流行。非典（2002）和MERS疫情（2012）分别在中国和沙特阿拉伯，破土而出，其全球蔓延迅速，导致数百人死亡，分别为10％和37％时，病死率[1那2］．严重急性呼吸综合征冠状-2（SARS-COV-2）最近在武汉市在中国出现在2019年十二月，在全球范围内蔓延，造成COVID-19。世界卫生组织（WHO）宣布COVID-19大流行2020年3月11日，和世界各地，有超过1.4亿证实，在全球超过300万个死亡病例（4月21日^英石，2021）[3.］．SARS-COV-2主要感染呼吸道下呼吸道，并导致主要是呼吸系统相关的问题，全身性疾病，以及患者的支气管肺炎样的条件在10-15％[4.］．然而，不常见的肺外表现也可见，如腹泻，头痛，恶心，咯血和呕吐。在中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和sars冠状病毒(SARS-CoV)患者中，分别有高达30%和10.6%的患者出现腹泻症状[5.-7.］．其中，腹泻是冠状病毒感染中表现早期阶段，这可能是由于胃肠道中的病毒复制。在这一重点审查中，我们讨论了在SARS-COV-2的主要或脆弱地点的ACE2表达，并通过各种因素，如年龄，烟草吸烟，炎症信号，ACE抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂和合并症。

2. SARS-COV-2的细胞条目

SARS-COV-2（BetacoronaVirus）是一种大尺寸的病毒（直径120nm），其阳性感应RNA，由糖蛋白尖峰包封，并导致人类严重感染。冠状病毒穗糖蛋白形成同杂环蛋白，其与宿主细胞受体相互作用（血管紧张素转换酶II / ACE2）和介导细胞入口[8.］．宿主受体介导的细胞进入对于所有贝替纳省病毒不准确。MERS-COV是不识别ACE2受体的甲状腺萘血清，而HCOV-NL63（Alphacoronavirus）识别蜂窝遗传学的ACE2受体[9.那10.］．SARS-CoV和SARS-CoV-2都共享刺突的受体结合基元(RBM)，与宿主的ACE2受体相互作用，并介导细胞进入[11.那12.］．冠状病毒蜂窝遗传学是一系列事件，需要受体结合的密集作用，然后是S蛋白的蛋白水解加工促进病毒细胞融合。S.^B.SARS冠状病毒的结构域识别的肺股ACE2受体75％的氨基与SARS-CoV的-2 S酸序列相似性^B.受体结合基序（RBMS）内的域和50％相似性[12.那13.］．S蛋白在SARS-CoV的-2结合到ACE2强得多（10-20折叠上级）比SARS-CoV的，其中报告的早期流行在2002-2003 [13.那14.］．研究者报道，弗林蛋白酶切割位点中的SARS-CoV的-2的尖峰的S1 / S2边界的存在是相对于SARS冠状病毒的新的属性。通过在体外实验中，他们还报道中度影响SARS-CoV的-2 S介导的进入VeroE6或BHK细胞[弗林蛋白酶切割基序的废除13.］．最近的一次在网上研究暴露了SARS-CoV的-2- ACE2复合物已显示更高数目的触点，较大的界面面积，并且降低界面残余波动比较于ACE2复合物与冠状病毒（SARS-CoV的，冠状-NL63）的其他成员15.］．Furin和TMPRSS2（跨膜蛋白质丝氨酸2）也是参与冠状病毒刺激蛋白的引发的其他宿主细胞酶[7.那11.］．最近的研究表明了ACE2是在某些情况下（吸烟）在RNA和蛋白水平差异调节的，并建议其RNA和蛋白水平一般相关[16.］．

针对SARS冠状病毒-2感染3.最弱势群体主站点

从理论上讲，人体许多细胞中ACE2受体的存在可能是SARS-COV-2感染的潜在位点。Ace2受体主要以呼吸系统的肺细胞细胞的上皮细胞细胞的上皮肺泡衬里以及胃肠系统的上部食道和结肠（小肠的表面肠细胞）;因此，这些细胞位点被认为是SARS-COV感染的主要靶标[11.那17.那18.］．这些受体在睾丸，肝，肾，心脏，血管等的上皮细胞也表达[19.］．一项研究最近报道称，MRNA水平各种器官和组织中的ACE2表达可能是冠状病毒感染的潜在部位[19.］．心血管共病也迅速出现，成为增强COVID-19的主要威胁，因为心脏周细胞表达较高的ACE2受体，该受体可能介导SARS-CoV-2的进入[19.］．最近的一项研究报道SARS-CoV的-2内皮细胞内的存在和炎症细胞的聚集，其随后导致炎性细胞死亡和表明病毒感染有利于内皮炎的在多个器官的诱导以及宿主炎症反应[20.］．

小肠表面肠细胞的Ace2受体主要涉及膳食氨基酸的吸收，并通过调节抗微生物肽的表达来维持肠道微生物的稳态[21.］．假设SARS-CoV-2感染可能导致肠道通透性失衡，导致肠细胞吸收。研究表明，SARS- cov -2引起的ACE2改变和修饰可增加肠道炎症和腹泻，这与早期报道的SARS和中东呼吸综合征感染类似[21.］．

4.影响ACE2表达的因素可能会增加COVID-19的风险

SARS-CoV-2可感染任何年龄的人，但55岁以上并伴有COPD、脑血管疾病、冠心病、高血压、结核病、吸烟和糖尿病等合并症的人患COVID-19的风险更高[22.-26.］．大量研究表明，患有这些共病的人已经显示出ACE2受体表达的改变，这可能会增强SARS-CoV-2感染和COVID-19的严重性[27.-29.］．

一些研究表明，吸烟是强烈的不良后果由COVID-19 [相关30.那31.］．一个在活的有机体内在小鼠模型研究表明，ACE2 mRNA的表达显示出SARS冠状病毒感染的小鼠寿命较短[28.］．这些结果为ACE2的表达增加可能增加SARS-CoV-2感染的风险提供了线索。ACE2受体介导三种冠状病毒(SARS-CoV、NL63和SARS-CoV-2)进入细胞[16.］．病毒侵犯诱导的ACE2下调可能对基线ACE2缺乏相关的人群特别有害。SARS-COV，NL63和SARS-COV-2细胞入口诱导的ACE2下调可能在预先存在的ACE2缺乏的受试者中特别有害。此外，SARS-COV-2导致ACE / ACE2平衡破坏和RAAS激活，最终导致Covid-19进展，特别是在患者中，患者，例如高血压，糖尿病和心血管疾病[32.那33.］．在人类遗传学中，队列研究深入了解raas和急性肺损伤之间的关系。发现ACE基因中的多态性与ARDS的结果相关[34.］．在吸烟的男性和老年患者一些流行病学研究显示COVID-19的严重程度，可能提供ACE2的过度表达和严重程度之间的明确的线索和相关COVID-19 [30.那31.］．对1,099名Covid-19患者的研究进入密集护理单位（ICU）表明，与非闻人（4.7％）相比，吸烟者（12.3％）所需的通风（4.7％）[22.］．

肺上皮细胞对抗病原体吸入防御的第一线，并像病毒许多呼吸道病原体的目标;因此，内吞作用在这些细胞中失调可能会影响病毒的易感性。最近的一项研究表明ACE2基因的吸烟者和COPD患者下呼吸道的上皮细胞的过度表达可能增加SARS-COV-2感染的概率[31.］．吸烟者和具有COPD的个体增加了ACE2的气道表达，这是SARS-COV-2的入口受体。已经分析了具有和不带COPD的个体气道中ACE2的基因表达水平，发现COPD和目前的吸烟者显着增加了ACE2的表达[31.那35.］．因此，ACE2的上调可能是在防止急性肺损伤主机有用;长期，这可能使个体冠状病毒感染的危险性增加，使用这种受体增益进入上皮细胞。活性吸烟和COPD上调ACE2在下气道的表达，这可以部分解释严重COVID-19在这些人群中的风险增加。最近，史密斯等人。报道，在哺乳动物中，肺的ACE2表达水平不受患者的年龄或性别而吸烟者通过各种肺细胞类型显示出的ACE2的过表达，包括分泌谱系或分泌细胞[36］．他们已经证明，长期暴露在烟雾中会引发分泌细胞数量的增加，并伴随呼吸道ACE2表达的增加。这些研究人员还证明炎症信号触发了ACE2的表达，该表达可通过病毒感染或干扰素治疗上调[36］．细胞因子风暴是导致循环炎症细胞因子水平升高的另一个主要原因。因此，这些事实部分解释了为什么吸烟者感染SARS-CoV-2的风险更高;所以我们假设，吸烟可能会调节ACE2的过度表达，这可能会增加COVID-19的风险，以及疾病的严重性。

5. ACE2可以是Covid-19治疗剂的间接目标

ACE2用作肾素 - 血管紧张素系统（RAS）的主调节剂，其将血管紧张素II（Ang II）转化为Ang 1-7摩尔，其动力学至Ang I至1-9 [37］．研究表明ACE2在SARS、COVID-19、肺部疾病和其他共病中的病理生理作用[19.那24.］．ACE2在冠状病毒诱导的组织损伤中显示了保护作用，可被认为是治疗学的潜在间接靶点[38］．一个在活的有机体内动物研究表明，催化活性形式的ACE2废除肺部损伤不仅是由于肺中的直接作用而且通过ACE2依赖性肠肺轴[39那40］．COVID-19的患者也可能早于呼吸道画出一个腹泻的症状。此胃肠泄漏和肠道生态失调可能已被连接至p​​H通过肠 - 肺轴其发作和/ ACE2从损失密切相关的ACE的过度活化血管紧张素II 1型受体轴[40］．

ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)通过Ang II调控各种组织和器官中ACE2的表达，Ang II可以调节RAS阻断对ACE2的影响[41那42］．重组人ACE2（rhACE2; APN01，GSK2586881）是在健康志愿者和一小部分患者队列与ARDS和COVID-19 [有效和安全41-43］．给药后可迅速降低血浆中Ang II和IL-6的浓度。在COVID-19患者中进行的rhACE2临床试验正在进行中NCT04287686）.sACE2不仅影响病毒入侵，还作为配体将SARS-CoV-2与mACE2隔离，mACE2通过膜相关酶动态内化对接病毒，决定SARS-CoV-2的组织取向。此外，sACE2水平可将循环血管紧张素- ii裂解为Ang-(1-7)，增加ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴信号的系统性保护作用，降低疾病发病率。一种益生菌乳酸菌paracasei可以设计用于表达RHACE2与霍乱毒素的无毒亚基B的融合（用作载体以促进透气滤膜输送），并用来用糖尿病视网膜病变治疗小鼠[44］．这种生物工程益生菌可能被重新用于治疗COVID-19(图)1）.

6.结论和未来视角

SARS-CoV-2是COVID-19的病原体，主要感染呼吸道的肺细胞。然而，由于ACE2存在于其他身体细胞上，如食管上段和结肠表面的肠上皮细胞，这些细胞也被认为是感染的原发部位。ACE2受体是SARS-CoV-2的细胞入口点。ACE2受体的表达受多种因素的控制，如年龄、吸烟、炎症信号、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和合并症(COPD、肺结核、脑血管疾病、冠心病、高血压和糖尿病)。因此，研究人员正在探索ACE2的奥秘，并可能将其作为COVID-19治疗的潜在间接靶点。在COVID-19患者中进行的rhACE2临床试验正在进行中，如果试验结果证明是阳性的，它将被用于管理COVID-19。最后，我们建议以一种平衡的方式谨慎地靶向ACE2(主调节器)，这可能被视为对抗COVID-19管理的一个有效选择。

利益冲突

有没有竞争或利益冲突。

作者的贡献

DS设想的理念，设计理念，并写下了草案;JS和AS修订草案。所有作者认可的稿件。

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