血管紧张素受体阻滞剂和Neprilysin加速心肌血管生成抑制剂抑制心脏功能障碍的载脂蛋白E-Knockout老鼠喂食高脂肪的饮食

文摘

假设。心肌血管新生是重要的维持心脏肥大患者的心脏收缩功能。证据表明,血管紧张素受体阻滞剂和neprilysin抑制剂(ARNIs)改善心力衰竭。本研究调查了缬沙坦+ sacubitril心肌血管生成影响的早期心脏功能障碍。材料和方法。男性载脂蛋白E-knockout高脂肪饮食的老鼠被分成控制(CTL)、缬沙坦(30毫克/公斤)(VAL) sacubitril(30毫克/公斤)(囊)、缬沙坦+ sacubitril(30毫克/公斤)(VAL /囊)组4周后prefeeding和随后的治疗12周。结果。VAL /囊组表现出明显高于血清脑利钠肽水平;更微妙的左心室收缩直径的变化,部分缩短,和射血分数,并明显高于利钠肽前体B的表达水平和血管生成的标记,包括集群分化34,血管内皮生长因子A,和单核细胞趋化蛋白1,比CTL组。结论。缬沙坦+ sacubitril保存左心室收缩功能的载脂蛋白E-knockout老鼠喂食高脂肪的饮食。这一结果表明,心肌血管生成因素ARNI可能提供心血管效应引起的。

1。介绍

肥胖(1)、高血压(2)、糖尿病(3),和代谢综合征4)可引起心脏肥大,导致心脏衰竭(5,6]。心肌血管生成对维持心脏收缩功能在心脏肥大是必要的(7]。在过载情况下,心肌细胞肥厚性和心肌血管生成加速响应增加对氧气的需求。然而,持续的心脏肥大导致适应不良,心脏重构,和心脏衰竭7]。证据表明,心肌血管再生术可以帮助防止心力衰竭进展和治疗性血管生成是一个重要的问题在心血管疾病领域8- - - - - -10]。尽管如此,最佳治疗方案尚未建立。

Neprilysin,也称为中性肽链内切酶,通过把各种肽能灭活利钠肽债券(11]。因此,缬沙坦/ sacubitril组合作为血管紧张素受体阻滞剂和neprilysin抑制剂(ARNI) [12),一种药物,增加利钠肽的可用性。PARADIGM-HF临床试验表明,缬沙坦/ sacubitril组合表现出更好的心血管效应对心力衰竭与减少左心室射血分数(HFrEF)血管紧张素转换酶抑制剂(13]。此外,美国和欧洲的高频管理指南推荐缬沙坦/ sacubitril作为一线治疗HFrEF [14,15]。此外,临床试验表明,缬沙坦/ sacubitril推广减少二次功能性二尖瓣返流比缬沙坦(')16),与另一个临床试验研究缬沙坦/ sacubitril心室重构的影响(即。PROVE-HF)目前正在进行的(17]。基础研究证实ARNI的多效性的影响。因此,我们先前的研究报道,ARNI展出antifibrotic心血管效应对糖尿病HFrEF [18),提升antihypertrophic心血管效应(19在慢性肾脏疾病[],改善肾脏功能20.),和抑制醛固酮合成21],ARNI也影响肺动脉高压(22],内皮功能障碍[23),和动脉粥样硬化斑块形成24]。然而,没有研究调查的影响ARNI心肌血管生成在一个早期心脏功能障碍模型。因此,本研究试图确定缬沙坦+ sacubitril政府可以改善心脏功能障碍动物模型的早期心脏功能障碍。

2。材料和方法

2.1。试验协议

所有实验协议被批准的福冈大学的动物保健和使用委员会和符合指南的护理和使用实验动物研究所的实验动物资源。

载脂蛋白E-knockout老鼠从查尔斯河实验室购买日本,日本公司。载脂蛋白E-knockout老鼠有或没有高脂肪饮食报道表现出心脏功能障碍(25- - - - - -28]。建立一个模型,早期心脏功能障碍,8-week-old男载脂蛋白E-knockout老鼠开始高脂肪饮食(周4)含0.5%胆固醇和17%椰子油正常食物的饮食。热量的比例从蛋白质,脂肪,和物品提取16.8%,43.0%,和40.2%,分别。prefeeding 4周后,小鼠分为控制(CTL)、缬沙坦(30毫克/公斤)(VAL) sacubitril(30毫克/公斤)(囊)、缬沙坦+ sacubitril(30毫克/公斤)(VAL /囊)组(周0)。药物由混合的饮用水。体重和血压测量每4周(周4 0、4、8、12)。血压测量通过尾巴cuff-based mk - 2000设备(室Kikai有限公司,东京,日本)。超声心动图进行使用异氟烷(2% - -3%)在0到12周。药物剂量依赖以前的基础研究使用缬沙坦和sacubitril [18- - - - - -20.,22,23]。以前的研究报道,男性载脂蛋白E-knockout老鼠表现出心脏endothelial-mesenchymal过渡后8周高脂肪的饮食,从8周的年龄(27),载脂蛋白E-knockout和7.5个月大的雄性老鼠表现出内皮功能障碍(25]。因此,我们的研究调查8-week-old载脂蛋白E-knockout老鼠直到他们六个月大的时候,在早期心脏功能障碍会发生基于先前的报道(25,27]。治疗12周后,我们测量血清脑利钠肽(BNP)水平与RayBio鼠标BNP酶免疫分析法工具包(目录#:EIAM-BNP RayBiotech,乔治亚州,美国);的表达信使核糖核酸(mRNA)左心室测量用逆转录-聚合酶链反应(rt - pcr)和马森的三色的染色和集群分化34 (CD34)免疫染色进行左心室。

2.2。评价心脏功能

超声心动图测量进行使用NEMIO ssa - 550 a(东芝、日本东京)。从极震区二维视图和M模式在乳头状肌的水平,我们测量心率、室间隔厚度直径(IVSTd),左心室内部维度舒张(LVDd),左心室后壁厚度直径(LVPWd),左心室内部维度收缩(LVDs),左心室射血分数(LVEF)、左心室部分缩短(LVFS)。

2.3。定量逆转录-聚合酶链反应分析

信使rna表达水平量化使用rt - pcr如前所述[18]。我们提取核糖核酸从左心室的顶端使用RiboPure RNA净化设备(美国生活技术,卡尔斯巴德,CA)。我们生产互补脱氧核糖核酸使用ReverTra Ace®qPCR RT工具包(TOYOBO、日本)。我们进行了定量rt - PCR在7500快速实时PCR系统(应用生物系统公司)使用雷鸟®SYBR®qPCR混合(TOYOBO、日本)。我们研究了A型利钠肽(NPPA),利钠肽B型(NPPB)、转化生长因子-β(TGF -β),肌凝蛋白重链7 (MyH7), CD34,血管内皮生长因子A (VEGFA)、单核细胞趋化蛋白1 (MCP1)基因的肌质/内质网钙腺苷三磷酸酶2 (ATP2a2),血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1),β连环蛋白、血管endothelial-cadherin (VE-cadherin),核factor-kappa (NF - BκB)抑制剂α(Nfkbia)抑制剂的NF -κ激酶B亚基β(Ikbkb)抑制剂的NF -κB激酶调节亚基γ(Ikbkg) lysosome-associated膜糖蛋白2 (Lamp2),磷酸酶和tensin同族体删除10-induced激酶1 (Pink1),染色体上β肌动蛋白在左ventricule (LV)。表1列出了引物。虽然我们也调查了肿瘤坏死因子α、interleukin-4、白细胞介素- 6、白细胞介素- 10”,C型利钠肽,纤溶酶原激活物抑制剂1、内皮一氧化氮合酶和内质网oxidoreductin-1 LV,我们无法分析由于低或无法觉察的表达式。信使rna表达水平相对于mRNA水平β肌动蛋白,基底表达式相对于CTL组被认为是1.0。

2.4。组织学分析

我们评估心肌纤维化的数量在马森trichrome-stained的心脏部分。左心室组织midlayer与4%多聚甲醛固定,沾着马森的三色的。纤维化区域在左心室的比例使用图像J软件进行了分析。量化心肌血管新生,我们染色固定左心室组织CD34免疫组织化学分析。cd34多细胞区域在左心室的比例使用图像J软件进行了分析。马森的三色的染色和CD34免疫染色进行使用Biopathology研究所有限公司(日本大分)和数码照片被用bz - 9000系列一体化荧光显微镜(日本基恩士日本,大阪,日本)。

2.5。统计分析

所有数据分析使用SAS(9.4版本,SAS研究所Inc .卡里,数控、美国)(日本福冈),福冈大学的值< 0.05显示统计学意义。连续变量表示为 。组使用一个单向方差分析差异进行了分析。

3所示。结果

3.1。体重和血压的变化

图1总结了体重和血压的变化。prefeeding之前,平均基线体重和血压 g和 毫米汞柱,分别。prefeeding 4周后,平均体重和血压 g和 毫米汞柱,分别。两组之间没有显著差异。治疗12周后,平均体重和血压 g和 毫米汞柱,分别。有治疗和细胞毒性t淋巴细胞组之间没有显著差异。没有药物影响实验动物的动脉血压。

3.2。心脏功能的变化

我们调查了心脏功能使用超声心动图在周0和12(表2)。图2细节的改变心脏参数经过12周的治疗。CTL组LVDs增加了 毫米,而LVEF和LVFS下降了 %, %,分别在12周。VAL /囊组LVDs(会增加小得多 mm; )和一个小得多的LVEF减少( %; )和LVFS ( %; )比CTL组。囊组表现出显著增加小LVDs ( mm; )和一个小得多的LVEF减少( %; )比CTL组。

3.3。血清BNP和信使rna表达水平NPPA和NPPB LV

图3(一个)提出了血清BNP水平。治疗12周后,VAL /囊组血清BNP水平显著高于CTL组(CTL: pg / mL和VAL /囊: pg / mL, )。

数据3 (b)和3 (c)详细的NPPA mRNA表达水平和NPPB LV。囊和VAL /囊组织的表达水平明显高于有NPPB比CTL集团(囊: 次, 和VAL /囊: 次, )由于neprilysin抑制剂的影响。neprilysin抑制剂没有增加NPPA表达式以来LV NPPA主要表现在心房。

3.4。心脏纤维化和肥大的LV

考虑到我们之前的报告antifibrotic和VAL /囊肥厚性的影响18,19),我们调查了心脏纤维化和肥大的LV。在这个模型中,仅CTL组显示 %纤维化后组织学分析,两组之间没有显著差异(图4(一))。在研究了TGF -信使rna表达水平β(纤维化)的一个标志和MyH7 LV(肥大的标记),治疗组没有显示明显比CTL集团(数据更好的改进4 (b)和4 (c))。

3.5。监管NF -κB和溶酶体活动

我们调查的规定NF -κB mitophagy线粒体活动和自噬溶酶体活动(数据5(一个)- - - - - -5 (e))。因此,VAL /囊组更大的mRNA表达Nfkbia, NF -κB抑制剂,比细胞毒性t淋巴细胞(图组5(一个))。此外,Lamp2 VAL /囊组表现出更大的表达式,在自噬体成熟中起着至关重要的作用,比细胞毒性t淋巴细胞(图组5 (d))。

3.6。血管生成的影响

图6(一)提出了通过CD34免疫染色组织学分析的结果在LV。因此,cd34多细胞没有明显差异的地区之间的LV组。数据6 (b)- - - - - -6 (h)显示血管标记的信使rna表达水平在LV。VAL /囊组CD34的表达水平明显高于VEGFA, MCP1, ATP2a2, VCAM-1但不是β连环蛋白或VE-cadherin(数字6 (g)和6 (h)比CTL集团(数据)6 (b)- - - - - -6 (f))。

4所示。讨论

目前的研究表明,缬沙坦+ sacubitril增加心肌血管生成因素。NF -κB抑制剂保存溶酶体活性和抑制心脏功能障碍在载脂蛋白E-knockout老鼠用高脂肪饮食喂养独立的心脏纤维化和肥大在这个模型的变化。缬沙坦+ sacubitril证明心血管效应在早期心脏功能障碍和ARNI可能有用的初级预防心衰通过适应需氧量的增加。

证据表明,抑制肾素-血管紧张素系统提升抗炎,抗氧化,antifibrotic效应(29日]。ARNI改善淋巴系统重构在肥厚性心肌病模型(30.),同时减少氧化应激,提高三磷酸腺苷和Na + / K + atp酶泵活动缺血性reperfusion-induced心律失常(31日]。但是,还没有研究调查的血管生成影响ARNI期间为适应需氧量增加心脏肥大。

载脂蛋白E-knockout老鼠有或没有高脂肪饮食一直用于研究动脉粥样硬化(32- - - - - -36),斑块破裂37),冠状动脉疾病(38),和心脏功能障碍(25- - - - - -28]。研究表明,心肌肥大由于外周血管阻力25),高血压和内皮功能障碍26,心肌纤维化27),并降低心脏功能储备导致载脂蛋白E-knockout小鼠心脏功能障碍(28]。因此,心脏肥大可以被视为一种载脂蛋白E-knockout小鼠心脏功能障碍的原因。

ARNI心肌血管生成的影响下发生在应对需氧量增加心脏肥大。我们的模型显示,血压略有增加,而病态的纤维化和比例的mRNA表达纤溶酶原激活物抑制剂1,LV标记的纤维化,仍低。目前的研究发现,缬沙坦+ sacubitril没有施加任何抗高血压,antihypertrophic,或antifibrotic效果,可能由于轻微的病理所使用的动物模型。这一发现可能是由于动物的年轻的年龄,实验周期短,轻微的高脂肪饮食,或他们的互动。此外,只有轻微的心脏功能参数的变化被观察到在这个模型中,尽管缬沙坦+ sacubitril显著抑制心脏功能障碍的进展。上述结果表明,ARNI施加在心脏功能障碍的早期心血管效应,而且它可能有用的初级预防心衰发病期间心脏肥大。

在这项研究中,缬沙坦+ sacubitril增加血清BNP和mRNA的表达NPPB LV,抑制了LVDs的扩张,并保存LVEF和LVFS。PARADIGM-HF临床试验表明,缬沙坦/ sacubitril组合对心血管效应对HFrEF [13]。此外,美国和欧洲的高频管理指南推荐缬沙坦/ sacubitril组合作为一线治疗HFrEF [14,15),目前的结果是符合这些建议。我们的研究结果显示,一个机制,通过这个机制,缬沙坦+ sacubitril表现出心血管效应增加心肌血管生成因素。根据我们的调查,缬沙坦+ sacubitril mRNA CD34的表达水平增加,VEGFA, ATP2a2,和MCP1心肌血管新生因子(39- - - - - -42]。自体cd34多细胞治疗缺血性心脏病与LVEF,增加锻炼时间,新血管形成,减少心绞痛,硝化甘油,心脏衰竭,死亡率(43]。与此同时,ATP2a2编码肌质/内质网钙腺苷三磷酸酶2 (SERCA2a)。心脏SERCA2a与心肌血管新生有关(40)和钙循环的心肌44),另一种治疗心力衰竭的目标(45]。增加的mRNA表达ATP2a2缬沙坦+ sacubitril治疗可能改善心脏功能障碍通过钙循环心肌血管生成独立的。然而,目前的研究没有调查钙循环的具体途径。此外,我们的研究结果表明,缬沙坦+ sacubitril集团mRNA表达较低水平的炎症标记物,包括肿瘤坏死因子α和白细胞介素- 6,但高mRNA表达的MCP1水平。在研究抗炎标记,包括interleukin-4和白细胞介素- 10”,我们的研究结果表明,信使rna表达水平都低。我们的模型显示,缬沙坦+ sacubitril没有抗炎或炎症影响LV。

在慢性阶段,长期激活NF -κB细胞毒性和促进心脏衰竭通过触发炎症反应(46]。NF -κB也是一种很好的监管机构心脏肥大的47]。我们的研究结果表明,缬沙坦+ sacubitril Nfkbia mRNA表达的增加、NF -的主要抑制剂之一κB,这表明ARNI可以调节NF -κB在早期心脏功能障碍。最优自噬活动是至关重要的在维护心血管体内平衡和功能(48]。自噬或mitophagic通量在心血管系统的自发发展有关心血管疾病(49]。Lamp2是自噬流量的关键蛋白。Danon疾病,由于发生损失函数Lamp2基因的突变,导致mitophagy受损,促进线粒体损伤(50]。缬沙坦+ sacubitril组包括在此显示Lamp2 mRNA表达高,这可能是一个缬沙坦和sacubitril早期心脏功能障碍的影响。

目前的研究也有一些局限性值得注意。首先,年长的载脂蛋白E-knockout小鼠,实验周期较长,高脂肪的饮食应该被用于调查高血压和心脏纤维化在心脏肥大。然而,考虑到我们的重点是缬沙坦+ sacubitril早期的血管生成影响心脏功能障碍,我们的模型可以被认为是适合这个研究。第二,我们CD34免疫染色分析显示没有缬沙坦+ sacubitril-induced增强心肌血管新生。尽管ARNI在另一个动物模型(51和利钠肽52- - - - - -54)据报道表现出血管生成的影响,一些研究表明,利钠肽抑制血管生成(55,56]。然而,目前的研究发现相当低的mRNA水平的内皮标记在LV,包括内皮一氧化氮合酶、内质网oxidoreductin-1和国家猪肉厂商。这样矛盾的结果需要仔细考虑在未来的研究中,与其他动物模型的使用在调查心肌血管生成和血管内皮标记的心。

5。结论

目前的研究表明,缬沙坦+ sacubitril保存左心室收缩功能的载脂蛋白E-knockout老鼠喂食高脂肪的饮食。ARNI-induced心肌血管生成因素可能解释其心血管效应。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

信息披露

本研究提出了联合会上ESH-ISH 2021和抽象在高血压杂志》上发表的(doi:10.1097/01. hjh.0000746572.65667.fd)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的基金(187203号)从中央福冈大学的研究所,从临床研究促进基金会的资助(2018),和jsp KAKENHI格兰特JP19K17618数量。我们感谢Nakai汉字、Sayo获利和Satomi安倍的优秀的技术援助。

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