钠的影响⁺/小时⁺离子交换剂对COVID-19和疾病的进程

文摘

Na⁺/小时⁺离子交换剂(新人道)泵Na⁺内细胞和H⁺离子在细胞外。新人道活动增加细胞内的pH值下降,并且维持细胞内的pH值在一个狭窄的范围内。患者肥胖、糖尿病和高血压和老年人容易严重急性呼吸系统综合症coronavirus-2 (SARS-CoV-2)感染。血管紧张素ⅱ(Angⅱ)水平高的慢性病如糖尿病、高血压和肥胖。Angⅱ的主要刺激新人道,Angⅱ增加导致这些患者长期的新人道激活水平。长期的新人道活动的增加会导致H⁺离子离开细胞在糖尿病患者中,高血压和肥胖。增加H⁺在细胞外离子导致氧化应激和活性氧的增加。H⁺离子流入细胞因氧化应激增加。这种恶性循环导致细胞内的pH值下降。尽管新人道激活细胞内的pH值降低时,有长期慢性疾病,如提到的新人道激活。新型冠状病毒疾病2019 (COVID-19)进展可能更严重和致命的这些病人。SARS-CoV-2容易侵入细胞胞内pH值较低,导致感染。肾素-血管紧张素系统和新人道发挥至关重要的作用在调节细胞内博士新人道活动的减少或其长期激活可能导致SARS-CoV-2感染的易感性降低细胞内的pH值在糖尿病患者中,高血压和肥胖。长期的新人道激活这些COVID-19患者可能恶化的疾病。科学家继续研究疾病的机制和因素影响其临床进展。

1。介绍

新型冠状病毒疾病2019 (COVID-19)继续向世界各地传播。此外,慢性疾病,如糖尿病、高血压、肥胖和衰老增加对严重急性呼吸系统综合症coronavirus-2 (SARS-CoV-2)感染(1,2]。COVID-19进展可能是至关重要的,凡人在这些病人1]。有趣的是,COVID-19可以强烈的一些个人和年轻人没有慢性疾病(1]。病毒感染细胞,它必须融合与血管紧张素转换酶2 (ACE2) (2]。最近的一项研究报道,等离子体ACE2水平在男性高于女性(3];因此,这种疾病是男性比女性更严重。ACE2 upregulation可以增加病毒引起感染的机会(4]。此外,细胞内的pH值virus-ACE2融合可以发挥关键作用,增加患者的易感性高血压、糖尿病和肥胖的病毒(5,6]。Na⁺/小时⁺离子交换剂(新人道),发现在许多细胞的膜,主要负责维持细胞内的pH值和Na⁺体内平衡(7]。有9亚型的新人道,NHE1类型是最常见的子类型。新人道起着至关重要的作用在细胞周期和许多相关功能,并提供抗细胞凋亡。新人道确保维持电解质平衡和pH值的泵Na⁺细胞和H⁺在细胞外(7,8]。除了ACE2,新人道SARS-CoV-2感染中发挥重要作用。在这里,我们将重点讨论的机制影响细胞内的pH值和细胞内的pH值在SARS-CoV-2感染的作用。我们将讨论是否ACE2 upregulation和长时间的新人道激活COVID-19进程是有益的或有害的。同时,通过这些机制,我们将讨论一些药物易感性的影响SARS-CoV-2和COVID-19。

2。进入SARS-CoV-2

SARS-CoV-2进入上呼吸道之后,它通过呼吸作用输送到肺部。当它到达肺部,它融合与ACE2在这些细胞的膜和感染细胞。与ACE2在病毒的融合,细胞内的pH值可能发挥重要作用[9]。

3所示。细胞内的隔间和细胞内的pH值

正常的细胞内的pH值范围是生理上在7.0和7.4之间,但组织之间有差异10- - - - - -12]。也有pH值的区别不同的细胞器,范围可以从4.5到8.0 (10- - - - - -12]。细胞内的隔间包括核内体、溶酶体、高尔基体小泡(10]。核内体和溶酶体的内腔的酸性比细胞质(13]。酸化这些细胞内细胞器的腔细胞过程中起关键作用必不可少的。这些基本细胞过程包括自噬泡贩运和融合,溶酶体降解,receptor-ligand交互和信号10,13]。因此,核内体和溶酶体分解复杂的糖类、脂类、核酸、蛋白质的水解酶酶(10,13]。细胞内的pH值是酸性的(例如,晚期内体pH值6.0 ~ 5.5 - ~)(10),和胞内酸性导致自噬5]。虽然自噬增加时,细胞内的pH值减少,SARS-CoV-2无法逃脱自噬的机制尚未阐明(14]。因此,酸性胞内pH值不能防止SARS-CoV-2感染。

4所示。细胞内的pH值和SARS-CoV-2

随着细胞内的pH值的增加,自噬减少(5]。激素和肽和血管紧张素II (Ang)一样,后叶加压素,去甲肾上腺素、醛固酮、血小板源生长因子、表皮生长因子、胰岛素和某些发病增加细胞内的pH值(15- - - - - -17]。高盐饮食和低生理浓度的17岁β雌二醇引起细胞内的pH值碱性化(16,18]。自噬的减少而导致对病毒和细菌感染(5]。自SARS-CoV-2逃脱自噬,不像其他病毒,它侵入细胞胞内pH值较低(14]。细胞内低pH值可能促进细胞溶质的病毒基因组的交付(2]。因此,进一步的病毒复制的胞质成熟的病毒粒子和随后的传播产生了(2,19]。当细胞内的pH值是碱性的,病毒感染细胞的风险降低(3,6]。

5。新人道调节细胞内的pH值

新人道存在于许多细胞的膜和水泵Na⁺向内和H⁺向外(6,20.]。新人道和空泡的atp酶(V-ATPase)调节细胞内的pH值(5,21]。生理上,增加新人道活动或V-ATPase抑制增加细胞内的pH值(5,21]。Ca^{2 +}/小时⁺离子同时反向转运激活新人道和水泵^{2 +}进入细胞(9,20.]。新人道活动增加细胞内的pH值下降,和新人道保护细胞免受酸化和保持细胞内的pH值在一个狭窄的范围内21,22]。

6。血管紧张素ⅱ和新人道

肽由肝脏血管紧张肽原,转化为和我通过肾素和盎盎II的ACE酶(23]。Angⅱ增加钠⁺- h⁺交换,导致Na⁺再吸收,增加血液的渗透性,水肿,血压上升。Angⅱ的主要刺激新人道和起着关键作用的调节细胞内的pH值(24]。实验酸加载模型表明,Angⅱ激活新人道,导致细胞内突然上升酸度,使细胞内正常范围(24]。

7所示。高血压、糖尿病和肥胖和新人道

肾素-血管紧张素系统(RAS)功能亢进患者的高血压,糖尿病,肥胖,Angⅱ水平被发现高(25- - - - - -27]。血管紧张肽原合成提出了比例的身体质量指数(BMI) (27]。此外,之间存在着密切的逆关系BMI和禁食胞内pH值(2];胰岛素和adipokine释放和Angⅱ刺激增加细胞内的pH值增加新人道活动(15- - - - - -17]。然而,长期的新人道激活下面讨论的机制导致细胞内的pH值降低;随着BMI的增加,胰岛素抵抗和adipokine Angⅱ生产增加,细胞内的pH值是低高BMI(的人28]。因此,肥胖患者容易COVID-19。新人道时生理激活细胞内的pH值下降在健康个体29日]。在健康的人,新人道泵H⁺的细胞,从酸性到正常pH值29日]。胰岛素、葡萄糖、去甲肾上腺素,Ang II,醛固酮在高血压(增加),和一些发病(增加了糖尿病和肥胖)造成长时间的新人道激活患者高血压、糖尿病和肥胖(17,20.,30.,31日]。

8。长时间的新人道活化和氧化应激

长时间的新人道活动导致H⁺离子移动的细胞。增加H⁺在细胞外离子增加氧化应激和活性氧(ROS) (20.,30.]。H⁺离子流入细胞由于增加氧化应激(32]。由于这种恶性循环,患者的高血压,糖尿病,肥胖,细胞内的pH值低于健康人(30.]。Angⅱ水平升高并激活新人道在这些患者中引起血管收缩,减少组织血液灌注(30.,31日]。因为它会损害组织血液灌注,ROS增加,和酸碱紊乱发生(30.,31日]。此外,钠的增加⁺和Ca^{2 +}细胞内的水平导致水肿和触发凋亡。增加新人道损害血管内皮细胞,激活细胞,和组织患者高血压、糖尿病和肥胖(33]。

9。老年人和新人道

病毒高度ACE2和感染细胞(34]。RAS是更积极地年轻人,ACE2水平高于老年人,和细胞内的pH值在正常范围内(35]。因此,他们不是一样容易感染SARS-CoV-2老人。新人道活动减少或阻塞时,细胞内的酸度下降约0.6单位,和新人道活动和细胞内的pH值可能降低老年人(36- - - - - -38]。老年人比年轻人更容易SARS-CoV-2感染后细胞内低pH值可以扮演一个角色在SARS-CoV-2进入细胞(1,25]。

10。SARS-CoV-2和长时间的新人道激活

延长新人道激活,而不是生理新人道激活,使细胞内的pH值下降(20.,30.]。新人道激活和H⁺依赖于细胞外涌入Na⁺浓度和pH值下降0.6单位细胞内的pH值H⁺采样被抽出的细胞(29日,36]。老年人和糖尿病患者,高血压,和肥胖细胞内低pH值可能更容易受到SARS-CoV-2因为H的总量⁺在这些患者比健康的人要大得多(25,39]。Endosomal碱性化减少了融合事件SARS-CoV-2和ACE2之间或ACE2差别导致ACE2对这些糖基化(5,25]。

11。分子间相互作用、新人道ACE2, SARS-CoV-2

在COVID-19患者中,融合ACE2的病毒可能导致ACE2功能失调。这个ACE2不能转换和二世和1 - 7,导致增加Angⅱ级和长时间的新人道活动(33,34]。在COVID-19患者中,胞内积累Na⁺和Ca^{2 +}许多器官,增加氧化应激造成损害,ACE2,如肺癌、内皮、心脏、肝脏和胰腺(20.,33]。由于这种损害,患者的住院时间和死亡风险COVID-19可能增加。RAS活动增加和ACE upregulation下调ACE2,反之亦然。Angⅱ增加或减少影响细胞内的pH值和COVID-19课程。因此,平衡RAS、ACE和ACE2 COVID-19[至关重要40]。

12。药物与ACE2和新人道

患有高血压、糖尿病和肥胖经常使用glucagon-like peptide-1受体(GLP-1R)受体激动剂,血管紧张素受体阻滞剂(arb)和血管紧张素转换酶抑制剂(acei)。这些药物引起ACE2 upregulation,防止长期新人道激活患者高血压、糖尿病和肥胖(41,42]。他们创造一个有利的影响通过确保钠的排泄⁺通过肾脏、减少生产过剩的H⁺和氧化应激41,42]。然而,acei、arb和GLP-1R受体激动剂可能导致对SARS-CoV-2感染由于ACE2 upregulation [43]。许多研究报道,arb和acei不反向影响患者的死亡率和住院COVID-19 [44]。COVID-19 acei和arb而可以降低死亡率,根据最近的研究(45]。卫生当局建议患者继续使用这些药物期间COVID-19 [45]。一项研究推测GLP-1R受体激动剂没有贡献的恢复患者COVID-19 [46]。另一方面,GLP-1R agonist-associated ACE2呼吸upregulation是罕见的和几只动物研究中所示47]。GLP-1R受体激动剂有强大的降糖和减肥的效果2,47]。除此之外,他们可能有抗炎和肺保护作用和有益的影响肠道微生物组成。由于这些影响,GLP-1R受体激动剂可以帮助治疗糖尿病,高血压,肥胖的人COVID-19 [47]。

13。药物是有害还是有益?

长时间抑制新人道活动和ACE2 upregulation也可以COVID-19病人中受益。而新人道抑制保持细胞内的pH值在正常范围内,ace2,不与病毒融合,保持功能。虽然和1 - 7,ACE2的产物,不影响细胞内的pH值(25],GLP-1R受体激动剂、acei和arb可减少COVID-19的进展和损伤导致血管舒张药和抗氧化作用的激活ACE2 Ang 1 - 7 / Mas受体通路(2]。同时,激活这个途径刺激免疫系统和可能增加主机防御SARS-CoV-2 [48]。另一方面,药物导致ACE2 upregulation可以被定义为一把双刃剑,因为他们可以是有益的或有害的SAR-CoV-2感染(43]。GLP-1R受体激动剂、acei和arb可能创建一个后门ACE2 upregulation,使病毒更容易占据细胞(43]。如果病毒负荷高,ACE2 upregulation,病毒就能轻易地感染细胞的融合与ACE2因为有更多ACE2的细胞。然而,这些药物导致ACE2 upregulation COVID-19患者可能是有益的,如果病毒仍在限制肺等器官。这些药物可以防止氧化损伤和保持电解质平衡在病毒感染的细胞通过抑制新人道。

14。药物有利影响

科学家们还不知道acei和arb是否优于对方对COVID-19有利影响。虽然acei减少ACE水平(40),他们增加缓激肽水平49]。增加缓激肽可碱化胞内的pH值(49]。最近的一项研究报道在老年患者住院率减少40%使用acei COVID-19;然而,并没有观察到这种效应在老年病人使用arb [50]。长时间抑制新人道活动可能会导致细胞内的pH值变化从酸性到正常,使与ACE2 SARS-CoV-2很难融合。此外,长时间抑制新人道导致减少氧化应激,并可能防止损害COVID-19患者的细胞和组织。因此,选择acei代替arb COVID-19患者可能受益的病人。

15。结论

RAS和新人道活动起到至关重要的作用在调节细胞内博士长期新人道激活可能引起易感性SARS-CoV-2感染通过降低细胞内的pH值的高血压患者,糖尿病和肥胖。延长新人道激活这些COVID-19患者可能恶化的疾病导致氧化应激和细胞损伤。我们相信长期激活新人道增加易感性SARS-CoV-2并影响COVID-19严重性。此外,acei、arb和GLP-1R受体激动剂引起ACE2 upregulation,新人道抑制,并改变细胞内博士acei、arb, GLP-1R受体激动剂可能导致许多有利影响患者的高血压、糖尿病和肥胖在COVID-19 ACE2 upregulation和新人道抑制。然而,ACE2 upregulation可能增加易感性SARS-CoV-2在这些病人。需要进一步设计良好的临床和实验研究得出最终结论。

的利益冲突

作者报告说,他们没有利益冲突声明。

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