随机微分方程种群药代动力学模型的参数估计：估计算法的实现

抽象的

人口药代动力学（PPK）模型在定量药理学研究中发挥枢轴作用，其基于常微分方程的非线性混合效应模型经典分析。本文介绍了人口药代动力学模型中的SDES的实施，其中参数估计了似然函数的新颖近似。通过使用SDE模型中使用的扩展卡尔曼滤波器组合非线性混合效应建模的MCMC方法来构造该近似。分析和仿真结果表明，混合效应SDES模型的似然函数近似的性能和人口药代动力学数据的分析是可靠的。结果表明，该方法可用于分析人口药代动力学数据。

1.介绍

人口药代动力学（PPK）模型在定量药理学研究中发挥着关键作用。它们将经典的药代动力学（PK）分析与人口统计模型相结合，这使得能够定量调整患者组中的药物浓度的因素，以指导管理调整，并提供更合理和有效的综合定量信息临床管理方案。近年来，随着基于模型的药物开发（MBDD）的趋势促进并强烈倡导FDA，人口药代动力学理论和实践研究得到了很大的发展。

非线性混合效应建模已被证明是一种广泛应用的、有效的描述药物药代动力学(PK)和药效学(PD)特性的工具[1那2］．然而，传统上最常用的非线性混合效应PPK模型是基于常微分方程(ODEs)，辅以结构模型参数的个体间变化模型和残差变化模型，并假定这两个模型是独立的。所以残差是定的。然而，药动学过程会受到很多随机波动率的影响，这些波动率无法用确定性误差来描述，所以前面的假设是不合适的[3.］．

随机微分方程（SDES）是一种最近开发的一种建模方法，可用于处理这种问题。在具有SDES的非线性混合效应建模中，通过三种从上放的不同类型的噪声来解释单个值与观察之间的差异：通过系统的动态进入动态噪声，并且可能从结构模型拼写或潜在过程的不可预测的随机行为中出现;随机效应，描述了互动变化;测量噪声，它表示残留变异性中不相关的部分，可能是由于分析误差[4.］．仿真结果表明，SDE的引入可能有助于更好地估计的互动变化和结构参数[5.］．

令人抱怨PK / PD中随机波动引入随机波动的第一篇文章由D'Argenio等人发表。[6.-8.］．作者强调，确定性和随机组件都有助于PK / PD模型。然而，除了简单的情况之外，具有SDE的非线性混合效应模型中的非线性混合效应模型中的参数是难题，而且不简单。当然，似然推论将是一种可行的方法，但过渡密度很少知道;因此，明确的似然函数通常很难得到。实际上，目前对SDE模型几乎没有任何理论。Kristensen NR提出了最大似然法，并最大化了一个后验，以估计具有SDE的PK模型中的参数，但这种方法仅关注单个主题建模，其中估计没有接口方差分量[9.］．超高级RV建议应用卡尔曼滤波器来近似SDE模型的似然函数，具有非线性漂移项和恒定的扩散项[10］．Tornoe CW使用这种算法在非梅姆中估计SDE [11，但NONMEM实现不能用于形成卡尔曼平滑估计，这是SDE方法的一个重要特征，在这种方法中，所有数据都用于在每个采样点给出最优估计。Sophie Donnet提出了一种贝叶斯推理，利用基于随机微分方程的混合效应模型分析生长曲线，并取得了良好的结果[12］．钢铁和MCLEISH应用贝叶斯方法对多中心艾滋病队列研究[13］．

由此引发，本作工作描述了非线性混合效应药代动力学模型的似然函数的近似，其通过将扩展的卡尔曼滤波器与MCMC方法组合来构造。基于随机微分方程估计非线性混合效果模型中的参数，并且整个过程在MATLAB中实现。部分2给出了经典的非线性混合模型和SDEs定义的混合模型。在部分3.，提出了具有SDES的非线性混合效应模型的算法。在部分4.描述具有模拟数据的示例和案例研究。结论和讨论已列出5.．

2.模型和符号

非线性混合效应模型可以被视为分层模型，其中浓度/效应的变异性被分成由第二阶段分布描述的第一级分布和接口变异性描述的内部独立变化。本节介绍本文中使用的非线性混合效果模型的符号。

2.1。基于常微分方程的非线性混合效应模型

让那那是真正的观察，在哪里是个体的测量在时间那是个人的数量，和是个人的测量数．传统的非线性混合效果模型通常通过基于常微分方程的非线性混合效应模型来模拟该过程。正式地，经典的非线性混合效应模型被写为 在哪里是一个可能的非线性功能和是各个参数矢量。被认为是独立的，并且通常与期望一起分发和方差．是测量误差，也被假设独立地，并相同地使用空均值和方差分布．

2.2。基于随机微分方程的非线性混合效应模型

虽然SDE的引入不会改变基本的层次结构，但它们确实改变了第一阶段密度和建筑物的实体。在常微分方程的框架下，仅通过测量方程引入噪声;看 （1）。这允许测量噪声术语由于模型未命明或状态的真实随机波动而吸收整个误差，因此可以忽略相关的残差。为了考虑相关性残差，将随机过程添加到状态空间模型中，使得基于SDES的非线性混合效果模型可以写入 在哪里被称为扩散项并描述系统的随机部分。是由此定义的标准维纳流程．被称为漂移项并描述了确定性部分。系统的随机动力量由漂移和扩散术语定义在一起。

在基于SDEs的非线性混合效应模型中(见2）），总方差分为三个根本不同的噪声：界面变异性描述个体差异，系统噪声反映相应动态模型周围的随机波动，以及测量噪声表示由测量、分析或采样误差产生的不相关残差。

3.具有SDES的非线性混合效应模型的算法

为了求解带有SDEs的非线性混合效应模型，将扩展卡尔曼滤波与贝叶斯推理相结合，计算似然函数的近似。下面将详细描述。

３.１.扩展卡尔曼滤波器

我们使用扩展的卡尔曼滤波器来计算具有附加扩散和测量噪声的随机微分方程的一步预测和一步预测方案。Kalman滤波器是递归估计器，这意味着只需要从前一步步骤和电流测量来计算当前状态的估计状态。以下呈现的代数全部对个人水平进行为简单起见，指数指的是删除。一般内在的模型可以写作 在哪里是状态变量的向量，是时间测量的矢量那是具有协方差矩阵的相关正常分布的测量误差,是系统噪音。

过滤器的状态由两个变量表示，如下所述。（1） 是一个后验状态估计鉴于观察到和包括时间;（2） 为后验误差协方差矩阵。

我们需要使用初始状态的预测启动扩展卡尔曼滤波器（EKF）并预测初始状态的协方差．

从这一点来看，EKF最常见于两个不同的阶段：“预测”和“更新”。预测阶段使用前一步步骤中的状态估计来产生当前时间步骤的状态的估计，该估计是通过的当前时间步

更新阶段使用实际测量来更新我们的状态预测和方差。这由更新方程执行;那是， 在哪里就是卡尔曼增益。

递归算法的最终步骤是预测在下面测量时的状态和状态方差。这是通过求解预测方程来执行的;那是， 在哪里．

因此，扩展卡尔曼滤波的算法如下所示。（1）给定参数和初始预测那和（2）为了到做（3）采用 （4.） 计算，和（4）采用 （5.）计算卡尔曼的收益，（5）采用 （5.)来计算更新，和（6）采用 （6.） 计算和（7）结束（8）返回(所有）和．

在以下测量中预测状态值之后，我们重新开始预测实际测量，直到所有单步预测以及所有单步预测方差已经被计算。

３．２．含SDEs的非线性混合效应模型的似然函数

在本工作中，我们将使用准似然方法，即使用高斯近似的方法，所以我们假设条件密度由高斯密度近似地近似。扩展卡尔曼滤波器（EKF）促进了内部模型的条件密度的计算。

EKF近似于高斯分布的条件密度。条件密度描述了对所有先前测量的条件的以下测量的分布，使得分布的平均值与以下测量的预测相同，即一步预测．同样，条件密度的协方差将是一步预测协方差．因此，我们通过条件均值和协方差完全描述了近似高斯条件密度，即 一步预测错误是（谁）给的

使用上面的符号，可以写入第一阶段分布密度函数的高斯近似

可以写入第二阶段密度，其以与常微分方程相同的方式。这为我们提供了全部非线性混合效应似然功能 在哪里 是后退的后勤似然函数的近似值个人。观察到似然函数基于一步预测误差。

3.3。具有SDES的非线性混合效应模型的参数估计

与一般的非线性混合效应模型一样，似然函数无法解析求解。因此，为了估计参数，必须进行近似，并考虑了贝叶斯推理方法。贝叶斯方法允许先验分布与似然函数相结合，以评估SDE模型中总体参数的后验分布。因此，第一步是选择先验分布。通常可以选择弥漫性先验分布，但由此产生的后验分布可能不合适。因此，我们建议使用de la Cruz-Mesía和Marshall提出的标准先验分布[14]： 在哪里和是Wishart分布和伽玛分布。我们先选择制服．在实践中，超参数的规范那那那,可能是非常困难的;因此，我们为普遍顺序选择非信息前沿。

对于ode模型（见（1））在文献中提出了Gibbs采样算法[15］．这里不详细介绍这些算法。对于SDE模型，我们提出使用Gibbs算法。当参数的后验分布没有显式形式时，我们建议使用Metropolis-Hastings随机游动近似。Metropolis-Hastings算法的收敛性由Mengersen和Tweedie提出的定理保证[16.］．

鉴于起始值在迭代，算法进行如下操作。

大都会 - Hastings随机播放算法：

为了 （）， 重复：（1）画从拟议的分布;（2）计算比率;（3）放

重复程序，直到它收敛;然后我们抛出前端不稳定的马尔可夫链，并采取以下稳定马尔可夫链的平均值作为参数的估计。

4.数值研究

在本节中，我们介绍了算法来计算人口药代动力学模型中参数的估计。模型结构是线性的两个隔室模型，具有来自中央隔室的消除。我们使用模拟和应用程序来实际数据以说明算法的可靠性。

4.1。仿真研究

在模拟中，我们模拟100个数据集，由个人和来自以下线性模型的测量，该模型提出了每个方程和扩散系数的独立布朗运动[17.]： 在哪里是中央隔间中药物的浓度，是外周舱内药物的浓度，那,是速度常数，是测量，是测量误差，是测量误差的变化系数，是标准的维纳过程，和和是系统噪声的幅度。

对于所有模拟，模拟间隔的采样时间段为5.人口参数的初始值为那  那那．在模拟数据集上，使用先前描述的算法估计参数。我们选择10000次迭代以确保MCMC算法的收敛性。获得估计作为在MCMC算法期间产生的SDE的最后5000个模拟轨迹的参数后部分布的期望。表格中报告了真实的值和估计1，95％信誉间隔在括号中给出。结果显示在图中1．数字2显示模拟数据的基本使用拟合图表。从结果中，我们可以得出结论，参数估计很好。

如表所示，SDE和颂歌的结果1，证明SDE估计工作比颂歌估计要好得多。SDE的估计更接近真值，95％置信区间小于颂法方法。只有具有相对合理的结果，并且其他两个参数在颂歌仿真中估计不熟悉。结果表明了两种参数估计方法的明显比较，并且据信SDE表现更好。

当时间点少于10时，也许6甚至更少，SDE方法也许不足。稀疏数据不能满足建模需要，因此参数估计可能是不可靠的。考虑到稀疏数据，数据增强，例如本地多项式，是处理药代动力学的稀疏数据的良好工具。本地多项式数据增强基于有限的数据，将数据插入相邻数据以获取更多数据点，以满足统计需求[18.］．然后将SDE模型应用于增广数据，得到预期的估计结果。

4．2.c肽数据的应用

该方法用于建立c肽数据模型[19.］．C-肽，也称为接头肽，是胰岛的分泌细胞并与胰岛素一起释放到毛细管。它反映了islet的能力细胞合成和释放胰岛素，因此可用于胰岛细胞瘤的诊断。在本章中，我们将所提出的方法应用于C-肽的体内代谢数据。在14个正常的人中，静脉内施用推注（约50000pmol）的生物合成CP。为了避免内源性分泌CP的混杂效果，通过生长抑素输注（在推注给药前2小时开始，在整个实验中持续）CP胰腺抑制了CP胰腺。在Min 2,3,4,5,6,7,8,8,9,10,11,14,17,20,25,30,35,40,45,50,5,60,70，70,70，8.0, 90, 100, 110, 120, 140, 160, and 180 and C-P plasma concentration was measured. For simplicity, we choose the plasma concentration data at min 2–11 of seven subjects with same initial dose and time interval and establish a mixed-effect model based on ODE to analyze the data. Two-compartment models are recommended in some literature to describe this process.

因此，CP等离子体浓度数据用两个隔室模型建模的用于静脉内给药和参数由卡尔曼滤波器和贝叶斯推理方法估算。结果列于表中2．

数字3.描述CP浓度数据（由圆圈给出）和预测数据（由星号给出）。

数字4（a）描述观测到的浓度和种群预测之间的关系。数字4（b）描述了观察到的浓度和个人预测之间的关系。

在图中4.，“Pred”表示人口预测，“IPRED”表示单独的预测，“DV”表示潜在变量（观察）。图3.和4.在观察结果和CP浓度的预测之间显示出良好的线性关系，示出了实际数据井井有井并且准确地估计参数。

结论和讨论

Kalman滤波器，也称为线性二次估计，是一种算法，其使用随时间观察到的一系列测量，其中包含随机变化和其他不准确性，并产生未知变量的估计，这些变量往往比基于单个测量更精确的未知变量。独自的。Kalman滤波器是递归估计器，这意味着只需要从前一步步骤和电流测量来计算当前状态的估计状态。卡尔曼滤波器已广泛应用于许多领域。扩展卡尔曼滤波器是卡尔曼滤波器的扩展，它逐渐成为处理非线性系统中参数估计的标准方法。

在本作工作中，我们将扩展卡尔曼滤波器应用于基于SDE的人口药代动力学模型。通过将单个状态方程更改为状态方程集，我们将模型带到更通用的情况。为了克服复杂模型的难度难度，我们使用扩展的卡尔曼滤波方法来获得近似似然函数，然后通过贝叶斯推断估计参数值，但随机微分方程的统计推断仍有许多问题深入研究。一个有趣的未来研究领域是与协变量的模型探索。此外，对多维SDES的这项工作的延伸也将是一个有趣的方向。

利益冲突

提交人声明没有关于本文的出版物的利益冲突。

致谢

该研究部分由项目NSFC（计划编号11171065和81130068）以及中央大学的基本研究资金（计划编号为JKPZ2013015和JKQZ2013026）。

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