两级联合模型非线性纵向响应与移植中的应用和比较研究gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

在移植的研究中,通常纵向测量收集实际的移植前的重要标志。只使用的最后一个可用的测量作为基准协变量的生存模型移植失败的时候丢弃整个纵向演化。我们提出一个两阶段的方法来处理这种类型的数据集使用所有可用的信息。在第一阶段,我们总结与非线性mixed-effects纵向信息模型,在第二阶段,我们包括与以前的经验贝叶斯估计参数的Cox模型预测的同种异体移植物衰竭。考虑,估计与参数包含在模型中,我们使用蒙特卡罗方法和样本的后验分布随机效应的观测数据。我们的建议是例证研究肾阻力的影响移植物生存进化。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

许多医学研究包括分析一起响应事件收集的历史数据为每个病人。一个著名的和广泛研究的例子可以发现在艾滋病的研究中,CD4细胞计数在不同时间点有关死亡的时候。这些数据需要分析正确使用联合建模方法,以考虑纵向数据和事件之间的联系。联合建模方法的要求是双重的。即当重点是纵向的结果,事件导致非随机辍学需要占为了获得有效的推论。当关注事件,纵向响应不能简单地包含在一个相对风险模型,因为它们代表了一个内部的输出时间协变量(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在本文中,我们关注环境,与上述标准联合建模框架有些相似之处,但也有重要区别。特别是,我们感兴趣的纵向响应之间的关系在实际跟踪的比较已经启动。这个设置是移植研究中经常遇到,病人在等待列表中提供一系列的纵向结果可能与移植后发生的事件。标准分析移植研究中忽略了纵向信息,只使用最后一个可用的测量作为基准协变量模型的同种异体移植物的生存。然而,显然,这种方法丢弃有价值的信息。另一种简单的方法是把所有的纵向测量不生存模型。然而,这种方法有几个缺点。首先,它需要花费很多额外的自由度,每个纵向测量的一个。其次,患者至少有一个失踪的纵向响应需要丢弃,导致效率的损失。最后,我们可能会遇到多重共线性问题可能由于高纵向测量在不同时间点之间的相关性。gydF4y2Ba

如今,当涉及到测量纵向标记之间的关系和一个事件时间的结果,一个标准的方法是使用联合模型假定Faucett和托马斯(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]和Wulfsohn Tsiatis [gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。在此设置中,纵向反应被认为是一个内生的实现时间协变量(Kabfleish和普伦蒂斯(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]),测量误差和我们没有过去值的完整历史。考虑到这些特性我们估计的联合建模框架生存和纵向联合分布的过程。与多元的方法,我们分别解释每个纵向测量的估计,联合建模方法可以得到更深刻的本质之间的关系两个分析的过程,因为它假定一些纵向的基础过程的措施。gydF4y2Ba

然而,在与标准联合建模环境中,在我们的例子中(即。,tr一个n年代pl一个nt一个t我on studies) the longitudinal responses do not constitute an endogenous time-dependent variable measured at the same period as the time to event. In particular, since the longitudinal measurements are collected prior to transplantation, occurrence of an event (i.e., graft failure after transplantation) does not cause nonrandom dropout in the longitudinal outcome. Nevertheless, the problem of measurement error still remains. Ignoring the measurement error affects not only the standard errors of the estimates of interest, but also it can cause attenuation of the coefficients towards zero [4gydF4y2Ba]。要克服这一点,我们提出一个两阶段的建模方法,适当地总结了后续的纵向信息开始之前的混合效应模型,然后使用该信息模型的事件,包括与以前的经验贝叶斯估计参数的Cox模型预测。占这一事实我们不包括估计和参数的真实值,我们使用蒙特卡罗方法和样本的后验分布的随机效应。该方法不需要联合最大化既不拟合每个事件时间的随机效应模型的两阶段方法Tsiatis et al。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。我们比较该方法与“幼稚”的不确定性估计时的第一步不是考虑,以及完整的贝叶斯方法。我们的方法分享相似的两阶段方法阿尔伯特和施gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。他们认为一个模型,一个离散事件时间分布建模为纵向过程的随机线性函数的斜率估计的线性混合模型。的偏见的辍学减少了使用条件分布的纵向过程由于辍学时间构建完整的数据集。考虑到测量误差的随机效应的后验分布的均值,方差,包含的错误估计纵向的固定效应模型,使用。然而,我们使用正确取样不转嫁缺失值和非随机辍学,但为了占协变量预测纵向的变化,然后用于生存模型。测量误差的调整方法,艾伯特和施所使用的,不适用在我们的案例中,因为它需要离散比较和纵向数据的线性模型。比较可能离散但我们仍有一个纵向数据的非线性模型。gydF4y2Ba

我们的研究是出于数据从一个国际前瞻性试验允许病人。研究两臂,在第一臂捐献者的肾脏进行冷藏,第二臂他们管理机器灌注(MP)。机器灌注的优点是测量不同肾脏的可能性的参数反映器官的状态。感兴趣的参数之一是肾阻力水平(RR),一直以10分钟,30分钟,1小时、2小时、4小时,移植前。我们的目标是研究肾阻力演化剖面的协会与移植失败的风险。最后测量的时间是不同的对于不同的患者,常常完全未知的。然而,根据个人的医疗咨询和目视检查概要文件,最后测量被选为每个患者在6个小时。gydF4y2Ba

剩下的纸是组织如下。部分gydF4y2Ba2gydF4y2Ba的定义为通用建模框架提供了两个子纵向和生存数据,分别。部分gydF4y2Ba3gydF4y2Ba描述了完整的可能性的评估方法,提出了两阶段的方法。节gydF4y2Ba4gydF4y2Ba我们应用两阶段方法,肾数据。部分gydF4y2Ba5gydF4y2Ba包含设置和模拟研究的结果。最后,在节gydF4y2Ba6gydF4y2Ba我们讨论拟议的方法。gydF4y2Ba

2。联合建模框架gydF4y2Ba

让gydF4y2Ba表示个人的纵向配置文件gydF4y2Ba,gydF4y2Ba。我们假设gydF4y2Ba被收集的gydF4y2Ba个人指定的时间之前gydF4y2Ba,gydF4y2Ba。让gydF4y2Ba表示第一纵向测量的时间gydF4y2Ba最后收集的时间测量。gydF4y2Ba可以是不同的对于不同的个体,我们表示gydF4y2Ba纵向测量为主题的数量gydF4y2Ba收集到的时间gydF4y2Ba并通过gydF4y2Ba的时间gydF4y2Ba测量。表示由gydF4y2Ba个人真正的生存时间gydF4y2Ba。自从存活时间是正确的审查,我们只观察gydF4y2Ba,在那里gydF4y2Ba故障指示器的审查时间吗gydF4y2Ba,等于1,如果失败是观察和0否则,也就是说,gydF4y2Ba与gydF4y2Ba表示指标函数。我们将假设审查独立于所有其他生存和协变量的信息。此外,我们假设观察到的纵向响应gydF4y2Ba测量与误差(即。,biological variation) around the true longitudinal profile,也就是说,gydF4y2Ba 我们将考虑展品的纵向响应非线性的概要文件。因此,我们近似gydF4y2Ba通过一个非线性混合效应模型:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba是一个非线性函数,参数化的向量gydF4y2Ba。的参数gydF4y2Ba控制非线性函数的形状,下标gydF4y2Ba表示,每个主题可能有自己的非线性演化在时间的家庭gydF4y2Ba。对科目的参数gydF4y2Ba,我们假设一个标准的混合模型结构gydF4y2Ba表示固定效果设计矩阵与相应的回归系数gydF4y2Ba,gydF4y2Ba随机效应的设计矩阵,gydF4y2Ba随机效应。随机效应gydF4y2Ba被认为是独立的和正态分布均值为0和variance-covariance矩阵gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

事件的过程中,我们假设标准相对风险模型的形式:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba风险函数和吗gydF4y2Ba基线风险,可以参数化建模或左完全不明。与以前的参数gydF4y2Ba总结响应的纵向演进为每个主题,因此系数gydF4y2Ba测量之间的关联强度的不同特征基础科目的非线性演化的纵向配置文件和一个事件的风险。配方内的两个子(gydF4y2Ba2.2gydF4y2Ba)和(gydF4y2Ba2.3gydF4y2Ba),相同的随机效应占两个纵向之间的关系和事件的结果,和纵向的重复测量之间的关系的过程。gydF4y2Ba

移植在特定设置,分析了在接下来的研究中,gydF4y2Ba的肾阻力水平测量收集吗gydF4y2Ba供体移植前的时间gydF4y2Ba和相同的索引gydF4y2Ba是用来表示的同种异体移植物移植gydF4y2Ba病人。时间gydF4y2Ba代表肾脏从捐赠中删除的时候,放在冷藏或灌注机。gydF4y2Ba

3所示。估计gydF4y2Ba

3.1。完整的可能性框架:贝叶斯方法gydF4y2Ba

在标准的联合建模框架,评估通常是基于最大似然法和贝叶斯方法(密度)。这个收入在下列的条件独立性假设:gydF4y2Ba 特别是,我们假设随机效应的纵向过程是独立于事件,此外,纵向测量是互相独立的。gydF4y2Ba

最大似然方法使用联合可能性和最大化对数似函数gydF4y2Ba。这就要求数值积分和优化,使适应困难,特别是在高维随机效应的设置。数值积分的标准选择高斯求积,拉普拉斯近似,或蒙特卡罗抽样gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。最大化的近似对数似是基于一个EM算法(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。一些作者提出了一种贝叶斯方法(密度)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。贝叶斯估计,推广了联合与多元纵向数据模型为例,讨论了易卜拉欣et al。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。布朗和易卜拉欣(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)考虑半参数模型放松为随机效应分布的假设。在大多数报纸,纵向子模型是一个线性mixed-effects模型。联合模型与非线性mixed-effects子不研究在文献[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。非线性混合模型的应用都是口头较多、笔头药物动力学和药效学,他们共同使用NONMEM软件建模与非随机的辍学生。一些作者认为贝叶斯方法与非线性混合模型和信息missingness [gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在这里,我们将继续在贝叶斯范式下估计模型参数。有条件独立假设下gydF4y2Ba3.1gydF4y2Ba),参数的后验分布和潜在的条件,有条件的观测数据,导出gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba是一个向量参数的纵向和生存随机效应模型和向量,分别和gydF4y2Ba表示相应的概率密度函数。了贡献的可能性gydF4y2Bath主体条件的随机项gydF4y2Ba 基线风险可以假定一个特定的参数形式,例如,威布尔风险。先验的模型参数,我们做标准假设后易卜拉欣et al。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。特别是,回归系数gydF4y2Ba纵向的子模型和系数gydF4y2Ba生存的子模型,我们使用多元正态先验。wishard variance-covariance矩阵,我们假定一个逆variance-covariance参数的分布和我们之前的一个逆伽马。所有参数的模糊先验选择。gydF4y2Ba

考克斯和分段常数风险模型的实现通常是基于计算过程符号引入的安德森和吉尔gydF4y2Ba19gydF4y2Ba),由克莱顿(制定gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。特别是,我们将计算过程的增量gydF4y2Ba的时间间隔gydF4y2Ba作为独立的泊松随机变量与手段gydF4y2Ba:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba是一个发现过程的值1如果主题gydF4y2Ba观察到的时间gydF4y2Ba和0,gydF4y2Ba是集成的增量基线风险函数发生在时间间隔gydF4y2Ba。自共轭先验的泊松的意思是伽马分布,我们假设前conjugate-independent增量Kalbfleisch[建议gydF4y2Ba21gydF4y2Ba),即gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba是之前的意思是危险gydF4y2Ba作为一个尺度参数代表我们之前的“力量”的信念。γ之前也选择基线风险参数的威布尔分布参数生存模型。或者在完全实现Cox模型贝叶斯方法,你可以使用OpenBUGS手册中描述的“multinomial-Poisson技巧”,相当于假设独立增量累积风险函数。增量被视为失败和noninformative先验给出对数。类比推理Cox模型,分段常数风险模型实现的。我们使用阶跃函数建模的基线风险3分位数gydF4y2Ba,gydF4y2Ba,gydF4y2Ba改变点保证相同数量的事件。让gydF4y2Ba表示后续的开始,gydF4y2Ba最大的审查时间,gydF4y2Ba集成的基线风险函数的增量发生在时间间隔gydF4y2Ba。不同的时间间隔,我们之前指定一个单独的风险的意思gydF4y2Ba和gydF4y2Ba 同样的Cox模型,结果是对的选择不敏感hyperparameters只要先验足够分散。上面的非参数方法可以被批评为有风险的独立的先验分布。然而,随着Kalbfleisch[建议gydF4y2Ba21gydF4y2Ba)γ先知先觉的混合物可以被看作是一个选择。此外,在一个分段常数模型还可以包括改变点作为未知参数在模型中提出了贝叶斯上下文的智利和戴伊(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba由卡塞拉[]和应用gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

为了评估融合完整的贝叶斯模型,获得标准诊断情节。老化的大小设置为10000的迭代,选择基于目视检查确诊的跟踪情节和阿布和刘易斯诊断。相同数量的迭代被用于构建汇总统计。基于自相关的情节,我们选择每30日迭代。因此,总共获得10000次迭代最后推断300000次迭代后被要求这样老化的部分。此外,我们运行第二个平行链和使用>块和鲁宾诊断评估收敛。gydF4y2Ba

3.2。两阶段的方法gydF4y2Ba

就像前面提到的gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,我们设置的纵向测量不构成一个内部时间协变量,自事件发生后纵向测量收集。特别是,由于事件不引起非随机的辍学生,事件过程纵向不携带任何信息的结果。在数学上,这意味着对随机效应的信息gydF4y2Ba实际上只有来自纵向响应,也就是说,gydF4y2Ba 因此,我们可以避免计算部分中提供的完整的可能性框架的复杂性gydF4y2Ba3.1gydF4y2Ba采用两阶段方法。更具体地说,在舞台上我,我们获得gydF4y2Ba通过最大化对数似:gydF4y2Ba 这就要求数值积分,我们使用一个高斯求积。然后我们获得相应的经验贝叶斯估计:gydF4y2Ba 和计算预测:gydF4y2Ba 在第二阶段,我们适应相对风险模型:gydF4y2Ba 然而,在上面的一个潜在的问题是gydF4y2Ba不是真正的科目的参数而是估计标准误差。如果我们忽略这个测量误差,回归系数gydF4y2Ba可能会减弱。为了克服这个问题,我们在这里提出的抽样方法的变化gydF4y2Ba贝叶斯方法在精神上非常接近的部分gydF4y2Ba3.1gydF4y2Ba。特别是,我们使用以下抽样方案。gydF4y2Ba

步骤1。gydF4y2Ba模拟gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

步骤2。gydF4y2Ba模拟gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

步骤3。gydF4y2Ba计算gydF4y2Ba和适应相对风险模型gydF4y2Ba从哪个gydF4y2Ba和gydF4y2Ba保存。gydF4y2Ba
步骤gydF4y2Ba1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3gydF4y2Ba是重复的gydF4y2Ba次了。gydF4y2Ba

一步gydF4y2Ba1gydF4y2Ba考虑毫升的可变性和步骤gydF4y2Ba2gydF4y2Ba的可变性gydF4y2Ba。此外,由于分布的一步gydF4y2Ba2gydF4y2Ba不是一个标准形式,我们使用一个独立pmmh算法与多变量样本吗gydF4y2Ba建议密度集中在一个经验贝叶斯估计gydF4y2Ba协方差矩阵gydF4y2Ba,gydF4y2Ba。低的自由度被选为确保提案密度有沉重的尾巴提供足够的覆盖目标密度gydF4y2Ba。variance-covariance矩阵估计的非线性混合模型是另外一些参数gydF4y2Ba。调优参数允许通过的范围控制录取率拟议中的分布。如果范围太窄,该值将接近当前的导致废品率低。相反,如果范围太大,建议值远离当前的导致废品率高。我们选择的录取率0.5卡林和路易(后gydF4y2Ba24gydF4y2Ba)表明一个理想的录取率pmmh算法的1/4左右的依赖(随机游走)mh版本和独立的mh的1/2。罗伯茨et al。gydF4y2Ba25gydF4y2Ba)推荐使用的录取率接近1/4高维度和1/2模型维度1或2。他们讨论这个问题的随机漫步提议密度。作者表明,如果目标和建议密度是正常的,那么后者的规模应该调整,录取率大约是0.45一维问题,大约0.23维数趋于无穷时,与最优录取率约0.25在低至六个维度。在我们的例子中,一个独立的版本pmmh算法的应用。建议密度算法不依赖于当前点的随机漫步都市算法。因此,对于这个取样器工作得很好,我们想要提议密度模拟目标分布和录取率尽可能高。为了获得一个理想的录取率需要运行一个抽样算法的迭代次数对于一个给定的数据集,计算一个录取率,然后重复这个过程改变之前的调优参数选择的录取率,。通常是一个小数量的迭代(100 - 500)为校准的目的是充分的。更详细的pmmh acceptance-rejection过程可以在补充材料(网上找到gydF4y2Bahttp://dx.doi.org/10.1155/2012/194194gydF4y2Ba)。最后一个估计的gydF4y2Ba获得使用的均值估计gydF4y2Ba迭代:gydF4y2Ba 获得的SEgydF4y2Ba,我们使用variance-covariance矩阵gydF4y2Ba:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba平均方差迭代和吗gydF4y2Ba都是方差,gydF4y2Ba 代表一个variance-covariance矩阵迭代估计gydF4y2Ba为gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

4所示。RR的分析数据gydF4y2Ba

4.1。模型的规范gydF4y2Ba

我们应用提出了两阶段程序和一个完全贝叶斯方法移植研究中引入部分gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。数据来自337年国际前瞻性试验肾脏对,旨在比较两个不同类型的存储,即冷藏和机器灌注(MP)。在这里,我们专注于第二臂。我们感兴趣的主要结果是移植物存活时间审查后1年。在研究结束时,只有26观察移植失败。肾阻力水平(RR)预计将是一个重要的风险因素移植失败。这是衡量使用灌注机目前的器官从一个捐助者gydF4y2Ba,之后在10分钟,30分钟,1小时、2小时、4小时,移植前。如前所述的部分gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,最后测量的时间是不同的对于不同的病人,有时还未知。然而,有一个清晰可见的渐近线的个人资料被每个病人达到了大约5个小时。基于行为和医疗咨询后,我们选择最后测量每个病人的6个小时。其他感兴趣的变量包括年龄的捐赠,捐赠者的地区(3国家考虑),和捐助的类型(心跳或non-heart-beating)。gydF4y2Ba

随机选择50肾脏捐赠者的个人资料呈现在图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。这块地证实了生物的最高期望同种异体展览肾阻力位后被从捐赠中提取。之后,他们顺利RR下降直到他们达成渐近线零度以上表明没有通过肾脏“完美流”。此外,我们注意到,最初的RR水平,下降的速率,最终RR水平不同于捐赠者捐赠。附加的描述性的情节提出了我们的数据的补充材料。gydF4y2Ba

在我们分析的第一步,我们的目标是描述肾阻力水平的发展。出于这两种生物期望和图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba我们假设以下非线性函数:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba是一个低的渐近线,gydF4y2Ba是一个初始值gydF4y2Ba,gydF4y2Ba减少的速度吗gydF4y2Ba来gydF4y2Ba在补充材料(参见图2)。gydF4y2Ba

适应RR演进中观察到的形状图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,我们需要约束gydF4y2Ba,gydF4y2Ba,gydF4y2Ba是积极的。此外,为了让个人捐赠的效果,我们使用以下公式:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba与gydF4y2Ba和gydF4y2Ba。在第二步中,预测的参数(gydF4y2Ba)总结的RR演化非线性混合模型中包括移植物的生存模式。最后的模型对移植物的生存形式:gydF4y2Ba 忽略的协变量的影响进行调查gydF4y2Ba测量有误差,我们比较我们忽略了这个天真的方法测量误差,占不确定性和我们的建议呢gydF4y2Ba通过蒙特卡罗抽样。我们使用pmmh算法与独立gydF4y2Ba建议和录取率大约50gydF4y2Ba理由的部分gydF4y2Ba3.2gydF4y2Ba。我们模拟gydF4y2Ba样品与额外的初始步骤的尺度参数校准以达到理想的录取率。的最终估计(SE)协变量与RR相关参数计算使用公式中所描述的部分gydF4y2Ba3.2gydF4y2Ba。我们比较的结果估计得到的两阶段过程完全使用先验贝叶斯联合模型拟合数据中指定的部分gydF4y2Ba3.1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

分析了使用gydF4y2Ba统计软件。包gydF4y2Ba生存gydF4y2Ba和gydF4y2BanlmegydF4y2Ba被用于这两个子,和一个单独的代码是抽样的第一作者写的部分。完全安装使用OpenBUGS软件与先验贝叶斯模型中指定的部分gydF4y2Ba3.1gydF4y2Ba。特别是,gydF4y2Bavariance-covariance多元正态先验概率的矩阵,我们使用逆Wishart分布gydF4y2Ba的自由度。variance-covariance参数的正常的纵向响应,我们把前一个inverse-Gamma (gydF4y2Ba)。基线风险参数威布尔分布的生存子模型,γ(gydF4y2Ba)之前使用。充分分析数据使用贝叶斯Cox模型中描述的部分gydF4y2Ba3.1gydF4y2Ba,我们选择了尺度参数gydF4y2Ba在伽马之前独立增量等于0.001和之前的意思gydF4y2Ba。我们没有观察到任何实质性区别不同的参数值gydF4y2Ba只要gydF4y2Ba是小到足以保持noninformative之前。我们不推荐过小尺度参数的值gydF4y2Ba因为他们可以导致计算问题。类似我们选择伽马为分段常数风险模型先验。贝叶斯的代码完全联合模型,以及R编码抽样两阶段过程中,可以从作者要求。gydF4y2Ba

4.2。结果gydF4y2Ba

nonlinear-mixed模型给出的结果表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba的两阶段方法,辅料,与威布尔生存模型完整的贝叶斯方法。结果为纵向部分完整的贝叶斯方法与考克斯和分段常数风险模型是相似的(不提供)。它可以观察到,基于两阶段模型的结果,只有RR渐近线供体年龄有显著影响。供体类型和地区对陡度参数有显著影响。然而,我们把所有的协变量模型预测第二阶段的目的。心跳和Non-Heart-Beating捐助者的意味着RR概要文件从不同地区与拟合值的基础上,获得非线性混合模型给出了补充材料。gydF4y2Ba

在第二步的分析中,我们应用最初天真的方法和使用的估计gydF4y2Ba,gydF4y2Ba从非线性混合模型固定在最后反是Cox模型移植物的生存。表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba礼物结果生存子模型的方法,即插件的方法,两阶段方法,和完全贝叶斯模型。完全的贝叶斯方法,参数威布尔模型的结果一起考克斯和分段常数列出风险模型。结果表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba表明只有RR渐近线可能对移植物的生存产生重大影响。gydF4y2Ba

我们观察到,估计是关闭或几乎相同的插件模型。SE Cox回归系数的模型与抽样大于SE插件模型的表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(a),特别是对于参数gydF4y2Ba。SE的增加有所预期,造成的额外的协变量变化被抽样的方法。完全贝叶斯模型产生相似的结果与低SE semi-Bayesian抽样模型。我们不遵守之间的实质性差异完全参数和非参数模型完全贝叶斯方法。自从在分析实际数据事件的数量很小,完全贝叶斯考克斯和分段常数风险贝叶斯模型将产生相似的结果。我们没有观察到任何实质性hyperparameters为不同的值的差异。gydF4y2Ba

尽管很难比较这两种方法的计算时间,粗略估计所需的总计算时间估计和评估的收敛连锁(2)完整的贝叶斯模型是大约21.6小时,依赖于实现的生存模式。类似的计算所需的时间与Cox生存模型完整的贝叶斯模型和分段常数风险模型与一个稍微所需时间参数威布尔模型。的两阶段方法,总的计算时间约为10小时使用英特尔(R)酷睿(TM) 2 T9300 2.5 GHz和3.5 GB RAM。gydF4y2Ba

5。模拟gydF4y2Ba

5.1。设计gydF4y2Ba

我们进行了大量的模拟研究我们提出两阶段方法的性能。特别是,我们比较了插件使用经验贝叶斯估计方法gydF4y2Ba从非线性混合模型,而忽略了测量误差,两级蒙特卡罗抽样方法,占的可变性gydF4y2Ba,完全的贝叶斯方法。在完全贝叶斯方法中,只有参数威布尔模型被认为是。gydF4y2Ba

就纵向而言,500名患者的数据模拟模型(gydF4y2Ba5.1gydF4y2Ba),gydF4y2Ba,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba,gydF4y2Ba,gydF4y2Ba。variance-covariance矩阵gydF4y2Ba随机效应的选择gydF4y2Ba。我们7点测量的原始分析数据集以及nonequal之间的距离。测量误差的方差gydF4y2Ba被选为0.25,1,25岁。生存时间为每个病人使用指数模型和模拟参数率相等gydF4y2Ba,在那里gydF4y2Ba 我们认为场景与固定系数gydF4y2Ba,gydF4y2Ba。独立的审查机制模拟使用指数分布gydF4y2Ba。参数gydF4y2Ba改变了为了控制比例审查的观察。不同的场景有40gydF4y2Ba和20gydF4y2Ba审查的审查。为每个模拟数据集我们安装四个生存模型,即黄金标准模型,使用真实的模拟值gydF4y2Ba插件模型、抽样模型,完全贝叶斯联合模型。非参数考克斯和分段常数风险模型被认为是在一个完全贝叶斯方法因为我们有模拟的数据参数指数模型,想比较提出了两阶段方法与“最好”的完全贝叶斯模型。之前所有的设置,老化的大小,数量的迭代,等等,完全的贝叶斯模型一样真实的数据分析。gydF4y2Ba

5.2。结果gydF4y2Ba

在表gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,我们目前的平均结果200模拟不同的场景。从抽样模型的结果非常接近完全贝叶斯模型的结果略小的偏差和RMSE完全贝叶斯方法。这是由于更好的随机效应估计变化完全贝叶斯方法。插件方法产生的最大偏差,有时结合周围的小变化的估计有偏见导致更大的RMSE比抽样方法。测量误差或审查观测的比例增加,较大的生存子模型的估计更偏向RMSE所有方法。偏压的增加更严重时测量误差方差是增加而不是当审查是更高的百分比。这种偏见是,然而,当每个个体的重复措施数量减少增加。这与中可用的信息数据量的估计gydF4y2Ba。众所周知,从标准的混合模型文献[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba),收缩的程度与预计值成正比gydF4y2Ba与成反比gydF4y2Ba和gydF4y2Ba。比较随机效应的方差和方差之间的关系的测量误差,一个可以使用组内相关(ICC)定义为总数的比例变化所解释的聚类与给定的随机效应。ICC相似模拟和实际数据最大gydF4y2Ba,增加了在仿真数据gydF4y2Ba降低了。gydF4y2Ba

由于计算仿真研究具有高度的运算量,我们使用集群与约20节点与AMD四核Opteron 835 x, 4×2 GHz,每个节点和16 GB的RAM。200个模拟数据集的分析对于一个场景使用贝叶斯方法花了65.5小时和31.2小时使用两阶段方法。gydF4y2Ba

6。讨论gydF4y2Ba

我们已经提出了一个两阶段的方法,可用于纵向时间和事件数据的联合分析当纵向数据收集开始前跟踪为生存,和兴趣是估计的纵向配置文件对生存的影响。的建模策略是基于规范纵向和两个单独的子事件数据。首先,纵向的结果是使用随机效应模型建模。然后生存的结果是建模的经验贝叶斯估计从第一阶段科目的影响。从第一阶段估计的变化是适当考虑使用蒙特卡罗方法的抽样随机效应的后验分布的数据。gydF4y2Ba

证明,忽视的额外的可变性与以前估计建模时的生存带来一些偏见,特别是变弱的回归系数为零gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。这也证实了我们的模拟研究。与完全贝叶斯方法相比,提出的部分贝叶斯方法产生相似的结果所需的迭代次数少得多。这是由于这一事实进行了抽样已经在EB估计,而且没有老化部分所需的标准完全贝叶斯方法。我们使用10000次迭代每个主题,大小的老化需要完全的贝叶斯模型。没有稀释使用在我们的方法中,基于跟踪情节的目视检查。尽管很难比较完全的贝叶斯方法和两阶段方法对精确计算时间,所需的总计算时间的粗糙近似的两阶段方法相比,一半是完全贝叶斯方法。完全贝叶斯方法相似的结果提供了特别设置的两阶段方法我们已经考虑。然而,配件完全贝叶斯模型的“过度”,通过设计纵向数据无法生存的影响。因为在许多移植研究,纵向数据收集开始前后续的生存; therefore, using our method in that cases seems to be more appropriate than using a fully Bayesian approach. We recommend the proposed approach not only for the particular transplantation studies but in any setting that shares the similarity of the separated followup periods for the two analyzed endpoints. That is, for example, when the event process does not carry any information for the longitudinal outcome and the condition (3.7gydF4y2Ba从部分)gydF4y2Ba3.2gydF4y2Ba成立。仿真结果表明,即使数据来自真正的联合设置(gydF4y2Ba3.7gydF4y2Ba)可能不会举行,提出两阶段过程可以与全贝叶斯方法。gydF4y2Ba

以来的抽样方法强烈依赖于第一部分的结果,所有参数的准确估计非线性混合模型是一个关键的功能,应该认真执行。这可能是问题的偏离常态随机效应,是可疑的。然而,结果表明,即使对非正态的随机效应仍然可以使用一个标准的软件等gydF4y2BanlmixedgydF4y2Ba情景应用程序只有一个小变化在一个标准的程序代码。在这种情况下,概率积分变换(坑)提出的纳尔逊et al。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba)可以使用或再形成刘提出的可能性和Yu (gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。另一种方法是安装一个贝叶斯模型只估计纵向子模型在第一阶段,而不是可能性的方法。拟合非线性混合模型使用贝叶斯标准软件可以,然而,问题由于高非线性随机效应所导致的非线性函数的纵向配置文件和可能限制参数(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

与提出的两阶段方法相比Tsiatis et al。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),我们的方法是更少的计算量,因为它不需要安装就有许多混合模型事件数据。另一种,有些容易实现,不需要任何假设基础上的分布随机效应,是条件Tsiatis提出的评分方法和Davidian [gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。然而,这种方法基于似然比的方法效率较低。重点讨论了方法的纵向之间的关系和事件时间流程。移植研究然而,当两个跟踪时间纵向和生存的结果常常是分开,兴趣,而在边际上的推理事件时间分布。这类似于徐和Zeger提出的贝叶斯方法gydF4y2Ba12gydF4y2Ba),使用纵向数据作为辅助信息或代理的比较数据。我们在此设置方法尤其有用。由于每个分别拟合出两个子,一个标准的软件可用于实现我们的方法只有一小部分蒙特卡罗抽样的额外的编程。gydF4y2Ba

提出两阶段方法的另一个优点是,它可以很容易地从生存到其他类型的广义模型是适用于二进制延迟移植失败(DGF)指标(结果未显示)在肾的分析数据。为此在两阶段过程的第二步,生存模型的逻辑回归模型所取代DGF的指标。第一阶段的建议的方法也可以修改对其他类型的纵向响应和其他类型的混合模型。因此,而不是使用一个非线性混合模型线性混合模型或广义线性混合模型(GLMMs)可以考虑根据不同的类型和形状的纵向响应。在提出真实数据的例子中,我们选择的三个参数描述的发展纵向响应。为特定感兴趣的问题,然而,人们很容易为纵向选择最方便的参数化模型,并使用所选参数分析nonlongitudinal响应在第二阶段。gydF4y2Ba

承认gydF4y2Ba

作者感谢j·m·莱顿史密特Eurotransplant国际基金会提供的数据集分析和医疗咨询关于该方法的应用。gydF4y2Ba

补充材料gydF4y2Ba

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