疟疾预防、Mefloquine神经毒性、神经精神疾病和风险-效益分析澳大利亚国防部队

文摘

澳大利亚国防部队(ADF)自1990年以来mefloquine用于疟疾药物预防。Mefloquine已经发现的一个可能原因慢性中枢神经系统毒性综合症和混杂因素的诊断现有神经精神疾病流行的ADF如创伤后应激障碍和创伤性脑损伤。整体健康风险似乎已经被限制减轻药物的使用;然而严重的风险意识到当大量慨受到涉及药物的临床试验。的全部曝光,影响个人健康影响,ADF健康管理,包括心理健康和后果是不清楚,但mefloquine可能造成或加剧随后大量的神经精神疾病患者误诊和虐待或未能得到适当的照顾。发现与慢性mefloquine神经毒性是可以预见的,但这种可能性似乎没有被认为是在风险-效益分析。深入分析通过ADF已经确定了这个长期风险以及其他定性的风险因素。慨历史接触mefloquine神经毒性现在还需要持续的风险监控和管理整个更广泛的卫生政策。

致力于斯图亚特·麦卡锡的妹妹,加布里埃尔·麦卡锡,抗击艾滋病毒/艾滋病的先驱。

1。介绍

两个最重要的威胁为澳大利亚国防军(ADF)的健康人员病媒传播的疾病,如疟疾(1- - - - - -3)和环境或操作压力,会导致各种精神障碍(4- - - - - -6]。ADF提交大量资源来解决这些风险包括等领域的研究、培训、预防、诊断和治疗(1,3,5- - - - - -7]。对于疟疾预防药物如强力霉素,atovaquone-proguanil伯氨喹和甲氟喹合成发挥重要作用在整体预防性卫生战略3]。然而最近的见解mefloquine的毒害神经的特性,慢性神经副作用,保理在神经精神疾病8- - - - - -10)使其及时重新评估使用药物预防疟疾的好处对导致或加重神经精神疾病的风险,或复杂的管理心理健康,ADF的人口。

甲氟喹合成盐酸(商品名Lariam)是一种4-quinolinemethanol合成喹啉,已被用于治疗氯喹耐药恶性疟原虫疟疾(11),虽然引入市场以来,在1980年代末和1990年代初,主要被用于疟疾预防(12- - - - - -16]。药物的处方和制造商使用时指出,“在化学预防甲氟喹合成的安全性的特点是神经精神不良反应”的优势(12]。频率和严重程度的担忧这些神经反应[问世以来一直是一个争议的话题14,16- - - - - -18]。虽然有其他副作用,神经精神病学的影响仍然是本文的重点。

甲氟喹合成于2006年发现神经毒性(19),尽管仍有不确定性存在剂量,特殊效果,和精确的生化机制的行动(8,9,19- - - - - -24]。最近,人们发现mefloquine预防可能导致慢性中枢神经系统(CNS)在许多其他的喹啉类药物毒性综合征明显历史上用作抗疟药和抗9]。这一发现合成一体的临床观察,pharmacoepidemiological发现,和实验neuropharmacological证据描述综合症的症状与神经元损伤尤其是前庭系统和脑干,建立mefloquine中枢神经系统毒性的似是而非的原因急性和慢性神经精神症状(8,9之前由于其他原因(17,24]。医疗当局还发现mefloquine预防可以混淆诊断神经精神疾病流行的ADF包括创伤后应激障碍(PTSD)和创伤性脑损伤(TBI) (9,25]。

ADF患精神疾病服务人员和退伍军人都进行了广泛的研究,包括风险操作压力、环境压力、使用非处方药物(26,27]。心理健康管理经历了重大的政策改革,包括许多风险管理措施的实施(5,6,28]。介绍了政策来管理各种特定的神经精神疾病包括创伤后应激障碍和创伤性脑损伤29日,30.]。药品风险-效益分析(RBA)在这种情况下超出个人决策由临床医生和患者包括更具挑战性的组织和政策层面分析和跨学科的决策。ADF预防性卫生学说包括风险评估的指导意见(1)和更广泛的ADF收养组织范围,系统2003年澳大利亚国防风险管理框架(31日,32]。

本文批判性评论使用和风险管理的mefloquine ADF的药物引起或加重神经精神疾病的能力,参考文献在央行,神经毒理学和其他相关学科。包容性的术语神经精神故意地使用本文与因果因素,药物效果,症状,疾病,和后遗症33),注意心理健康这一版本的焦点。心理健康是常用的专门与精神疾病带来的环境压力。然而本文还考虑障碍与神经生物学的原因如神经毒性或物理力量造成神经损伤,由于他们重叠症状、伴随疾病,患病率在ADF人口。许多相关的药物效果和症状也通常被称为神经精神在现有文献;因此这个词的使用是包容的心理健康障碍。

2。方法

审查起源于这样一个前提:最近在医学文献中描述的一个以前从未发现过的慢性中枢神经系统毒性综合征(8,9),可由药物引起的ADF药品库存(3,12),需要重新评价与药物使用相关的风险。进行一个实际的澳大利亚央行已经超出了本文的范围缺乏必要的医疗记录和其他数据;不过是确定一个全面的文献综述将提供一个有用的总结的证据的基础上对风险的重估政策制定者将启动。审查需要前瞻性和回顾性方法风险分析和证据:潜在的识别风险继续使用药物,和建立新的或方法解决风险的大量人员毒害神经的代理;回顾的重新评估现有的假设,有关的政策,或实践的历史使用药物,现在可能失效的mefloquine神经毒性的证据。

在下面描述的方法框架,确定相关材料的一般方法是搜索PubMed斯高帕斯,和谷歌学术搜索使用的搜索条件,如药物名称、化学名称、症状,疾病,和作者的名字。先前发表的荟萃分析和文学评论提供了一个基准来初始化文献检索。几个专家在流行病学、热带医学、药理学、神经毒理学也咨询,以帮助确认相关材料。这是一个宝贵的方面审查由于其广泛的跨学科的范围。

第一主题的文献检索是制药央行关注组织或政策水平相比个人临床设置(34]。在这个问题上,有广泛的文献,包括定性和定量的使用和解释的证据(35- - - - - -38)与研究设计(39- - - - - -41),包括与特殊药物不良反应(41]。鉴于在mefloquine神经精神影响是明显的在它的早期历史上的安全性14,16]和退伍军人接触神经中毒的担忧包括药物成为著名的在1990年代(42- - - - - -44),然后文献检索包括神经毒理学的纪律。本文献描述了表现、症候学和证据的基础毒性脑病(45- - - - - -48),神经毒性症状(49,50),神经毒性测试方法(51- - - - - -53),和风险评估54- - - - - -57]。这部分的审查提供了一个通用的参照系中文献的搜索和分析有关专门mefloquine毒性是雅致。

的介绍中提到的两篇论文描述了慢性mefloquine中枢神经系统毒性综合征(8,9]被仔细研究,包括材料中引用这些文件,以确定作者所使用的分析方法发现mefloquine预防能够导致持久的毒性损伤中枢神经系统慢性后遗症。这建立历史有关的医学科学证据的发现是一个合成喹啉类药物的毒性,与最近的证据来自三个相关学科,即临床观察,药物流行学和实验神经药理学。文献的搜索和分析的下一节复习因此结构化按照这四个行调查。

这四个地区的文献中确定每个批判性分析,在文献中提到的两篇论文之外,最初通过检查发表临床病例报告和相关调查(58- - - - - -72年),系统评价(16,17,24),荟萃分析(73年,74年),和实验neuropharmacological研究[19- - - - - -23)相关的安全性和耐受性mefloquine预防,或由被公开或军事卫生当局。进一步搜索然后进行识别pharmacoepidemiological发表研究的安全性和耐受性mefloquine预防健康成人旅客和来自发达国家的军事人员16,75年- - - - - -92年),包括所有ADF[所做的研究85年- - - - - -88年),以及纵向或相关后续研究原始研究人群(89年)或那些先前提交的不良事件报告国家药品监管机构(90年]。大多数的研究包括报告的急性和亚急性影响期间或之后预防(16,75年- - - - - -89年,91年,92年]。不过一项研究慢性精神病影响被确认,这是局限于人不利事件的报告提交给国家药品监管机构(90年]。两项研究,包括治疗和预防都是相关的,因为他们提供了一个基础广泛引用估计神经精神病学的不良事件的发生率,包括预防措施(16,92年]。研究相关的专门治疗剂量或使用某些特定人群,如儿童、孕妇没有详细考虑。另一项研究被选中,因为它检查用户可接受性,具有高的比例mefloquine受访者称方便每周给药作为他们的选择的主要原因75年]。虽然最初开始包括民用研究长期的预防措施,包括受试者的临床观察,这些文献的缺乏导致的选择这些平民的研究仅仅是为了说明各种研究方法。这部分的评论分析的证据基础mefloquine的不良毒性进化通过药物的开发和使用的历史,在同时期的文献提供给决策者参与澳大利亚央行。

争论的一个关键领域,显然在这个阶段的复习是低估16,92年]或系统性漏报pharmacoepidemiological不利影响的研究(74年,75年]。回顾性统计分析这些研究被认为是不必要的,因为它将给文学带来价值不大。然而这是确定定性评估的各种研究方法可以提供宝贵的见解。大量的研究整合方面的观察性研究[76年- - - - - -78年,83年,90年)并报告结果可能为未来研究设计,虽然在所有但一个案例(90年这些仅限于评估急性或亚急性期间或之后不久预防神经的影响。总结这些研究方法的优势和局限性成为审查的重点。

所有澳大利亚遣返的完整搜索医学权威(RMA)决定进行识别那些列表mefloquine或喹啉类药物作为因果因素服务相关的疾病。RMA是一个独立的、法定的医疗权威的决定法律文书为退伍军人津贴用于评估资格。相关立法承认一种疾病只在慢性或复发性,明确排除了“暂时离开正常生理状态”,也就是说,瞬态,急性病92年,93年]。标准的证据使用的RMA医学或科学出版物受到同行评议过程,和标准的流行病学标准用于他们的因果关系评估92年]。虽然RMA尚未发布的决心mefloquine中枢神经系统毒性综合征,其承认mefloquine或喹啉接触有因果联系其他神经和精神疾病提供了一个有用的证据发表政策制定者的可用性。

然后回顾检查所有可用的ADF卫生政策、原则、和主要研究有关疟疾的预防、风险管理和心理健康。有广泛的文学精神或心理健康障碍的患病率在慨26,27)和退伍军人(27,94年),和大量的政策改革已经在这个领域(5,6,28,29日),虽然文献检索表明,处方药的使用作为一个可能的起因至今被排除在考虑之外。没有研究在神经障碍的患病率ADF可以确定自1991年海湾战争退伍军人的研究与医学和化学曝光,显示报告增加神经症状;然而这项研究并不意味着疟疾预防方案使用(42]。ADF卫生政策和原则的全面审查包括那些有关预防健康(1],[疟疾3)、心理健康和精神疾病(4- - - - - -6,27,28]。这包括检查具体政策管理的创伤后应激障碍(29日和创伤性脑损伤30.),鉴于最近发现mefloquine预防可以混淆这些普遍的诊断条件10,25]。

最后,这个身体的批判性分析的文献然后推导出一些定性的风险因素,可以合理地纳入央行有关mefloquine ADF的预防,一般都使用,特别是在药物试验,参照同期的医学文献。的药物试验,进一步引用了为良好的临床实践适用的国际标准,规定相关的澳大利亚立法(下95年]。本文的一个限制是,实际的澳大利亚央行有关mefloquine使用ADF不公开;然而ADF疟疾政策(3发表论文)和组织中的药物的历史使用(2,3,15,85年- - - - - -88年)提供足够的洞察力来通知这个分析神经副作用的风险作为原因引用限制药物的使用。

3所示。风险-效益分析和神经毒理学

3.1。跨学科的风险-效益分析在政策或组织层次

澳大利亚央行的做法,被定义为“检查潜在的积极和消极的结果进行一个特定的治疗行动”(96年),包括预防医学是医学实践的基石。在民用上下文通常由一个病人个人判断的领域和/或处方,平衡治疗效果和安全风险预防或治疗单一疾病,主要依靠信息从制造商和药品监管机构34,36,38]。虽然常常是只有一个好处,即使对于一个人可能有多个风险。感知的风险与收益也很大程度上影响了环境和因此可能不同于实际的风险和好处(35]。

在军事组织如ADF,澳大利亚央行更为复杂,因为它需要一个更广泛的上下文分析和组织因素,借鉴其卫生系统的大量资源包括能力进行内部研究和/或委员会独立研究。这需要一个跨学科的方法是从所有相关学科的专家,扩大评估在必要时应对新证据31日,32]。流程不是静态的,而是需要不断重新评估的风险收益平衡的更大的知识获得药物的疗效和不良反应在整个生命周期(35,36]。这是强调在ADF预防性卫生学说,即“评估是一个持续的过程[这]为医务人员提供反馈连续危害识别和风险评估的准确性”(1]。

甲氟喹合成文献表明目前的政策有关药物的安全主要是基于pharmacoepidemiological研究[3,7,8,12- - - - - -14,16- - - - - -18,24,73年- - - - - -92年]。从跨学科的角度来看,然而,早期神经反应的报告(1989年162006年),随后的直接证据神经毒性(19),最近的描述一种慢性中枢神经系统毒性综合征在2013 - 2014年(8,9)将各有必要扩大这种方法包括神经毒理学的纪律49- - - - - -57]。回想起来,把纪律的方法纳入到后来的研究很可能会导致更好的理解药物的性质,健康影响,比目前的情况和风险。

3.2。定性与定量证据和研究设计

勉强学部学科内,有大量的文献在解释澳大利亚央行的定量和定性的证据研究人员,临床医师,监管机构和政策制定者35- - - - - -41]。相关的定量方面杰出的澳大利亚央行在整个生命周期的药物;然而有关键的局限性。尽管安全数据聚集,整体安全不能完全决定在相关的,因为药物的安全性涉及多个安全问题(37,39,40]。个人相关的情况下,设计的试验可以在特定的不利影响限制其内部效度只能评价一次他们曾被观察到39];然后他们可以忽略或忽视如果认为是特殊的41]。实验的外部效度可以进一步限制了受试者的同质性(37,39,40]。pharmacoepidemiological研究由于这些原因,一个跨学科的方法使用相关的和观察性研究是很重要的,在理解特定药物的安全性在其早期使用[40]。

不管任何跨学科问题,监管机构通常评估相关的定量数据和上市后报告,以及定性的证据从临床个案研究和药物警戒的活动,如不良事件报告作为药物使用更广泛的(34,37]。随着时间的推移更广泛使用的药物也很重要,因为它暴露在一个更大的人口,更广泛的异质性与早些时候试验相比,有更长的曝光时间(37- - - - - -40]。长期接触了解药物的安全性至关重要,尤其是所以与慢性器官毒性等副作用37]。

3.3。中毒性脑病和神经毒性症状

中毒性脑病是指大脑功能障碍引起的毒素暴露。这包括一系列的症候学从隐性赤字明显的临床疾病。中毒性脑病的临床表现与受影响的大脑区域和细胞类型有关。神经毒性的化学物质能破坏中枢神经系统相当普遍,包括重金属、有机溶剂和其他工业化学品。这些发现引起相对特定的神经系统症状包括扩散急性或慢性毒性脑病,慢性脑病溶剂,小脑综合症,帕金森症,血管脑病(45,46]。有许多著名的医源性(制药)中毒性脑病的原因,例如,一些癌症化学疗法(97年,98年和心理疗法47]。在某些情况下,包括更高的治疗剂量的甲氟喹和其他的喹啉类药物(99年,One hundred.),医源性脑病的神经精神症状很难区分这些疾病的治疗(45,46]。

神经毒理学学科认识到许多相关的基本原则的考虑mefloquine。首先,相比其它器官的毒性疾病,神经系统再生能力有限意味着更多的后遗症后持续神经毒性的去除剂。其次,多个神经综合症可能发生在回应一个毒害神经的代理,这取决于暴露的程度和持续时间。第三,一些神经毒性药物导致特殊的神经症状。中枢神经系统临床疾病而有不同的陈述涉及许多非特异性症状,症状的神经毒性暴露经常模仿其他各种神经精神疾病(45]。这些提供一个有用的框架专门mefloquine相关的参考文献。

3.4。神经毒理学和风险评估

神经毒理学的纪律成为著名的在20世纪后期,随着神经科学进步是常见和普遍健康的影响环境和工业毒害神经的药物如重金属、农药溶剂,变得明显。到了1990年代,洞察神经行为毒理学方法的发展和应用看到采用标准化的神经行为测试电池、神经影像学技术,生化标记,问卷研究,和毒害神经的障碍的流行病学研究51- - - - - -53]。同样的,标准化的神经毒性风险评估实践自1990年代中期(54- - - - - -57]。

中枢神经系统和周围神经系统疾病的本质是,患者通常没有意识到他/她的症状之间的关系和可能的原因和可能不认识他/她的行为的变化,直到他们由家人或同事为他或她的注意。神经中毒的非特异性反应包括头痛,恶心,头晕。当病人在一组暴露于神经中毒的影响可能会有所不同从一个到另一个因为易感性的差异和其他危险因素54]。这表明即使pharmacoepidemiological研究,包括神经行为观察不一定能够作出准确的因果归因在缺乏个体病人的临床研究使用适当的方法,特别是当毒剂的病理生理学的问题尚未被描述在文献中,而其症状模仿其他普遍的条件。此外,这将保证合格neurotoxicologists纳入央行过程一旦有迹象表明医药产品可能与中枢神经系统损伤。

4所示。开发、使用和甲氟喹合成的安全

甲氟喹合成是由美国军方的沃尔特里德陆军研究所(WRAIR)在1970年代,主要是为了应对耐氯喹的发病恶性疟原虫疟疾在东南亚(8,9,14]。药物的合成于1971年首次报道在文献[101年]。最初推广囚犯、士兵和学科发展中国家(8,14),甲氟喹合成的持续利用和开发军事需求和行动[密切相关9,14]。许可和介绍后进入民用市场在1980年代末和1990年代初成为广泛用于化学预防,支持在其他有效药物为方便其一旦每周剂量(13,16,17),超过2000万人被全世界药物(3]。值得注意的是,最初的授权发生在缺乏III期临床试验安全性和耐受性的正常研究人群健康的平民志愿者(14),尽管随后进行各种试验(8,14,73年,74年,76年,77年]。在1990年代中期到后期的频率和严重程度的担忧就mefloquine急性不良神经反应,包括幻觉的报道,精神病和自杀行为,药物的安全吸引争议从那时起(8,14,17,18]。然而药物仍然在许多军队多年一线疟疾预防,包括美国直到2009年(102年在加拿大(迄今),103年)和英国(104年]。

甲氟喹合成于1990年引入ADF抗疟库存(105年]。药物主要用于抑制化学预防在禁忌ADF的一线人员预防强力霉素,最初作为一个二线代理(85年,86年,106年,107年),目前作为第三行(3]。大约有5 - 10%的慨不容忍强力霉素(3]。伯氨喹,另一种喹啉药物是用于终端预防消除任何剩余肝脏间日疟原虫疟疾阶段(3]。目前ADF疟疾政策指出,mefloquine禁忌与既存的精神疾病和禁止人员专业人员包括全体机组人员和潜水员使用药物,以急性不良神经的影响。政策属性药物的安全的担忧“公众”[3]。记录使用的mefloquine ADF发生了自1988年以来,包括临床试验由军队疟疾研究所(AMI)在训练演习在疟疾流行的国家(85年)和部署联合国维和部队在索马里和柬埔寨(86年]。最大的人口记录ADF接受者AMI期间服用过这种药物临床试验在东帝汶从2000年到2002年,总计1300多名人员(87年,88年]。虽然整体历史人物不公开,这些发表的数据结合ADF人员部署到疟疾流行地区的数量自1990年以来,以及人员的比例不容忍强力霉素,数以千计的总总。

制造商目前引用了随机对照试验(RCT)治疗相关的神经精神病学的不良事件发生在mefloquine接受者的28.8%,与受影响的百分比包括奇怪或生动的梦境,13.7%;失眠,13.5%;头晕或眩晕,8.9%;视觉困难,3.3%;焦虑,3.7%;和抑郁,3.5% (12]。上市后数据也被制造商报告神经副作用的发生率。精神疾病包括很常见(> 1/10),异常的梦想和失眠;常见的(≥1/100 < 1/10),焦虑和抑郁;和不常见的变换(≥< 1/100),焦虑、不安、情绪波动,恐慌症,精神混乱的状态,幻觉,侵略,双相情感障碍,精神病障碍包括妄想障碍,人格丧失和狂热,偏执,与自杀意念。神经障碍包括常见(≥1/100 < 1/10)、眩晕、头痛、眩晕;罕见(变换≥< 1/100),平衡障碍、嗜睡、晕厥、抽搐、记忆障碍,周围感觉神经病变和周围运动神经病变(包括感觉异常、震颤、共济失调)、脑病、和前庭障碍(长期)包括耳鸣和听力受损12]。

尽管喹啉中枢神经系统毒性的证据可追溯到1940年代(9),许多早期的报告链接mefloquine用于各种急性精神病事件(8,9,58- - - - - -60),和中毒性脑病的报道58],mefloquine神经毒性的直接证据才建立了一系列的实验研究进行了超过十年后药物的介绍(19- - - - - -23]。开发商似乎承担了相当长的时间,神经从4-quinolinemethanol类只影响瞬态(108年,109年]。直接证据最终出版于2006年发现mefloquine神经毒素,导致脑干损伤动物模型中“永久自然”在疟疾治疗剂量相当于使用(19]。进一步研究显示mefloquine动物神经元(神经毒性20.,21)和人类神经细胞系(22,23]。预防后临床观察也表明行为影响一致持久的认知障碍的神经毒性症状脑干病变(8,9,61年]。最近发表的评论合成上述的发现与研究历史上的喹啉类药物用于形容mefloquine神经毒性特征但特殊的“慢性后遗症中枢神经系统毒性综合征…与永久性的神经变性的风险包括脑干中枢神经系统在特定区域”(9]。相同的其他作者形容mefloquine神经毒性引起神经毒性vestibulopathy [110年]。

没有明确的确认从制造商mefloquine可能导致上述神经毒性症状;然而产品信息警告说,在预防性使用”的迹象不明原因的急性焦虑、抑郁、烦躁或混乱…可能是前驱的一个更严重的事件,”在这种情况下,“药物必须停止”(12]。没有提供“更严重的事件”的定义;然而这种说法有重大安全影响。承认障碍等症状的识别和报告检查7所示。3,它被认为是合理可能很大一部分军事用户,其中,将继续服用药物和经验等未指明的“严重事件。“此外,这样的声明可能构成隐性而不是由制造商明确确认药物神经毒性和潜在的慢性神经精神疾病的因果关系。例举一些作者描述为“错编密码”的制药公司(包括严重不良影响的数据35,36),该声明可能会“代码”“毒害神经的。”

研究团体、药品监管机构和政策制定者似乎逐渐接受发现mefloquine神经毒性。早在2006年,例如,研究人员与WRAIR研究所表示,“目前正在调查甲氟喹合成类似物,寻求一个具有相似功效但减少神经毒性”(111年]。同年,美国陆军征求私营企业提案”来定义mefloquine神经毒性的生物机制,确定基因和其他倾向mefloquine神经毒性,并确定是否mefloquine神经毒性可能扩展到其它抗疟药类效应”(112年]。最近,在2013年,美国食品和药物管理局(FDA)为mefloquine更新它的公共信息,要求其最严重的“黑匣子”警告,建议部分,”神经副作用药物使用期间随时可能发生,并且可以持续几个月到几年停止或药物后可以永久”(113年]。现在似乎毋庸置疑,这种药物可以导致持久的或不可逆转的损伤中枢神经系统,而不是仅仅瞬态神经效应,就像先前接受(3,9,13,16- - - - - -18]。

5。甲氟喹中枢神经系统毒性

5.1。历史的喹啉类药物的中枢神经系统毒性

澳大利亚军事成为直接参与开发,使用,和研究合成喹啉类药物,结合美国军方,在第二次世界大战期间。奎宁供应中断(114年),加上一个高速率的疟疾在西南太平洋的伤亡人数在1942 - 43,导致建立一个军队医学研究所的前身是AMI (115年,116年]。这个单位进行临床试验和试验替代喹啉类药物在澳大利亚北部和负责的第一识别人类疟疾耐药性(117年,118年]。

最近的描述mefloquine-induced慢性中枢神经系统毒性综合征(9)利用中枢神经系统毒性的证据三个历史上的喹啉类药物作为抗疟药或抗,即扑疟母星,plasmocid,氯碘羟喹9]。扑疟母星的8-aminoquinoline是第一个药物合成有明显活动对人类疟疾寄生虫(110年]。1945年这种药物被澳大利亚军事试点对新几内亚的预防间日疟原虫,发现这并没有阻止主要攻击但并防止复发(117年,119年]。许多扑疟母星临床试验由美国陆军医疗部门,报告严重不良反应的发生率在1 - 10%,包括“症状可涉及的中枢神经系统,主要是头痛、眩晕、紧张,精神错乱,和昏迷”(120年]。一个案件涉及过量致死的1949年尸检发现重要的神经变性在特定的大脑结构包括脑干(9,121年]。神经反应扑疟母星所观察到的类似临床试验中也观察到动物实验包括低剂量,包括组织病理学显示肿胀和微妙的退化在各种脑干神经元核(9,122年]。

澳大利亚军事研究扑疟母星的时候,另一个喹啉称为奎纳克林(也称为疟涤平、阿的平)已经成为主要的疟疾预防药物,防止间日疟原虫和恶性疟原虫(115年- - - - - -118年),尽管后者的爆发在新几内亚北部的一个地区发现了奎纳克林电阻(117年]。奎纳克林在不同剂量用于治疗和预防,与剂量改变以应对海外研究神经精神不良反应(118年]。一系列的案例报告和研究自1930年代中期有记录的有毒精神反应包括精神病、狂躁症、精神分裂症、抑郁、疲乏、失眠(123年- - - - - -126年]。一些相同的研究还观察到更广泛的症状可能有因果联系中枢神经系统毒性而不是外围原因,一致的病理生理学和症候学上述喹啉中枢神经系统综合征,包括厌食和心动过速(126年]。澳大利亚军事人员参与医疗奎纳克林用户也观察到许多神经精神症状包括疾病和精神病127年]。

澳大利亚军事疟疾研究停止战争后不久,但在1960年代中期恢复氯喹耐药性在东南亚。AMI成立于1973年,已经直接参与众多相关研究项目的喹啉类药物的毒性,包括氯喹、伯氨喹,甲氟喹合成,和tafenoquine WRAIR紧密结合,其他研究机构和制药行业(15,85年- - - - - -88年,128年,129年]。

5.2。临床调查

无数案例报告mefloquine预防与多种神经精神疾病已经出版以来药物被引入市场。这些都是总结在其他地方,尤其是那些有关急性精神病反应(8,9]。现在回顾着手比较案例研究和相关研究的身体mefloquine预防与公认的精神,神经系统,和其他障碍,以评估是否最近描述mefloquine诱导慢性中枢神经系统毒性综合征(9)可能代表一个可辨识的神经毒性综合征一致的原则总结部分3.3,尤其是单一毒性药物可能会导致多种神经系统症状不同的报告,涉及多种非特异性症状,经常模仿其他神经精神疾病(45]。这是由于一个完整的搜索法定RMA作出的决定之前,它使用流行病学的因果关系评估标准和同行评议的出版物在医学文献中作为证据的标准(93年]。此外,制造商列出了同样数量的这些障碍与mefloquine预防相关不利影响,反映不良事件和临床病例报告12,34]。

一个早期的案例报告有关mefloquine涉及使用毒性脑病(60]。最近的一份报告描述了一个边缘vestibulopathy脑病和中部,这里引用的文献综述(61年]。RMA尚未发布的决心有关mefloquine引起中毒性脑病,但有趣的是,他们以前认识慢性脑病作为溶剂可诊断疾病(130年]。这可能会提供一个有用的指南在任何未来的决定关于mefloquine中枢神经系统毒性。尽管任何剩余的纠纷或不确定性mefloquine毒性,使用合成喹啉类药物被独立地由RMA各种精神因素,神经,前庭神经和心脏疾病131年- - - - - -141年]。这些惊人的相似的条件下,美国退伍军人事务部已确定从案例报告的文档建议可能的长期健康影响mefloquine早在2004年(142年]。报告的精神疾病与mefloquine使用包括抑郁症的情况下(62年,63年,131年[],焦虑62年,64年,132年),双相情感障碍(65年,133年),和自杀或自杀意念64年,66年,134年]。报告有关的神经紊乱mefloquine使用包括例神经病变(67年- - - - - -69年,135年,136年],眩晕[62年,64年,137年,听力损失或耳鸣70年,139年,140年]。病例报告也因果关系mefloquine心动过速(70年,72年,141年]。一个有趣的观察这个列表的障碍是,尽管mefloquine已知ototoxicant [143年,144年),现在还没有直接证据表明它会损伤周围神经系统;因此许多公认的外围障碍可能更有可能归因于以前描述的中枢神经系统毒性综合征(8,9]。

一个特定情况下值得提及的是1993年的尸检报告的脑组织标本一些美国军事人员在索马里,服役时去世mefloquine用于化学预防。主考官发现mefloquine浓度14毫克/公斤,8.7毫克/公斤,11毫克/公斤(提供的组织样本145年),发现是重要的讨论部分5。4有关mefloquine认为剂量依赖的神经副作用。

5.3。Pharmacoepidemiological研究

理解任何药物的属性通常改善随着时间的推移,管理用户和更广泛的人口受到更广泛的研究和报告34,35,37,39]。许多作者表示担忧关于过分强调决策者在定量数据,定性的证据缩影的临床观察和实验研究引用其他地方在这评论,强调需要谨慎在澳大利亚央行(36- - - - - -38]尤其是特殊药物反应的情况或可替代的有效疗法37,41]。适当的研究设计和实施早期获得的药物的使用是一个重要的方面,同时保持安全认知的理解,并且有很好的途径将观测方法纳入流程(39,40]。这个权证的关键分析定量估计的频率与mefloquine预防相关神经副作用,包括初步估计的不良事件的发生率和后续pharmacoepidemiological研究的方法。

应对一系列早期神经不良事件报告在1989年,世界卫生组织(世卫组织)和f .罗氏公司进行了合作研究确定报告病例的特点,测量不良事件的频率,并生成假设在mefloquine安全相关的风险因素。临时指南发布了包括“警告声明,人员操作机器和那些需要好协调(例如,飞行员)不应该mefloquine预防”(16]。1991年的报告估计中枢神经系统疾病的“频率mefloquine[这是]粗略的计算。“预防使用数据估计基于销售数据和一系列的假设有关比例药物以治疗与预防,药物销售的比例和实际使用,估计疟疾治疗根据实际修改报告病例的两倍,和一个关于时间旅行的假设。不良事件的估计使用140实际mefloquine预防相关报告,修改的一个因素两个为了占漏报的司法管辖区正在考虑从50%变化到90%。比例严重还是不严重不良事件相关预防当时估计参考实际的不良事件报告和对剂量依赖的假设,即使“50(41%)了一个250毫克剂量出现症状前”和“没有统计学差异严重的患者采取的剂量和较轻的不良事件。“因此计算,1:10000预防用户将经历严重的神经精神不良事件(16]。同年发表的一个独立的研究也得出了类似图1:13000年指出,“分母太高,真正的副作用的发生率可能大于显示在我们的研究”(92年]。

甲氟喹合成的历史的发展和广泛使用的军事是至关重要的定量数据从军事的提前通知期药物实验估计不良事件没有更合适的民事案件,并继续影响监管和政策决定(3,16,73年,74年]。1997年的一个主要研究进行了一项荟萃分析与其他标准相关的比较mefloquine疟疾预防药物,随后修订,更新(73年),然后纳入更广泛的分析,在2009年(常见的抗74年]。十个试验选择,包括共2750名成人参与者。五的实地试验主要涉及男性军人在和平时期的训练环境。提款是一贯高四安慰剂对照试验,和五个试验中没有显著性差异和甲氟喹合成之间耐受性比较药物(73年]。516年出版的案例报告mefloquine不利影响,包括4例死亡,主要是在游客和商务旅行者。值得注意的是,报告使得大量的观测暗示generalisability有限的试验结果,指出适合的优势,年轻的男性士兵在对象的总数。

这份报告的结论是,鉴于证据从非随机研究的神经的潜在危害民用旅行者,mefloquine“副作用,限制其可接受性”73年]。这项研究是无法确定该药物是否不容忍。为了应对之前,被广泛引用/ F。罗氏公司的估计1:10000用户经历严重的神经反应,该报告指出,图”无疑低估了真正的发病率”的严重的负面影响。值得注意的是,该报告建议召开一个国际专家小组的研究和解决的问题mefloquine安全(73年]。随后的2009年的报告指出,“士兵是健康的和有纪律的研究人群,non-soldiers相比,可能会掩盖不良事件,”导致“系统性低估真正的频率”的负面影响74年]。这个观察进一步通知由特定的军事报告神经精神障碍药物不良影响包括症状识别,耻辱,和认知功能中标识部分7所示。4参照澳大利亚军事文学。

本节审查地址系统性低估的问题通过检查报告和归因方法的pharmacoepidemiological研究,进一步参考上述文献神经毒理学。15研究研究,涉及总人口10664 mefloquine预防1988年至2006年期间。这包括三个相关的(76年- - - - - -78年),6个非随机田间试验(79年- - - - - -81年,85年- - - - - -88年],六纵、横断面或回顾性研究不同的设计(75年,82年- - - - - -84年,90年,91年]。严重不良事件通常被定义为那些需要医疗干预,报告的不良事件者基于主题完成问卷调查员或回答一个无铅的问题,有四个例外(77年,78年,80年,91年),其中包括数据挖掘的医疗记录没有直接参与的受试者(91年]。四所使用的研究方法,结合方面的观察性研究设计或标准化的心理测试(77年,78年,83年,90年]。研究总结在表1。不同的研究设计排除直接统计比较;因此仅仅是为了说明提供的不良事件数据的变化的结果。

审查的所有10个军事研究得出结论,mefloquine安全和耐受性良好。设计一个小型研究比较四种不同药物治疗方案的疗效发现“mefloquine耐受性良好,没有头晕或观察神经毒性,”同时提供报告中没有迹象表明的方法论基础,评估包括不良事件报告(75年]。只有一个军事研究[68年)方法用于不良事件报告,包括标准化的心理测试。这是一个1993年双盲个随机对照试验,包括359年美国海军陆战队,比较两组每周mefloquine预防,其中一个是给定一个初始负荷剂量,第三氯喹组。症状评估使用医生进行采访、环境症状问卷(收),和概要文件的情绪状态(盐),每周完成。睡眠和清醒周期也使用仪器进行监测记录仪所穿的一些科目一天24小时。试验进行了超过12周,结果显示星期1,星期9 - 12,和整体。失眠是一个突出的症状,尤其是在mefloquine负荷剂量组。有10个取款mefloquine组,6是归因于失眠或生动的梦。两个mefloquine受试者退出的抑郁和自杀念头,都是归功于药物(78年]。nonloading mefloquine组中,43%有经验者神经精神病学的不良事件包括失眠、25%,生动的梦境,7%,头晕,6%,头痛,22%,易怒,4%,浓度差,5%,愤怒,1%,喜怒无常,1%。

最大的军事研究[80年]值得特别提到,因为它是常见的不良反应的报告和归因的方法很多了军事研究和对比原始研究的结果与后续研究涉及大多数最初的受试者(89年]。这一领域的研究涉及了2289名荷兰军事人员每周mefloquine用作化学预防部署联合国维和部队在柬埔寨在1992 - 1993年。不良事件是由自发的自我报告,与医学干预措施定义为严重不良事件。可能mefloquine相关神经精神病学的不良事件报告了22.8%的受试者包括浓度失调,7.8%,头晕,5.6%,视觉的投诉,2.8%,失眠,1.0%。2289例,7例(0.3%)有经验的严重症状归因于甲氟喹合成,5是神经。其中包括2发作,1例严重的肌阵挛,2例严重的眩晕。不是一个随后归因于mefloquine由调查人员。一个癫痫患者癫痫的个人历史,但另一个没有,没有进一步的事件发生之后,主题改为强力霉素。肌阵挛病人免费投诉后改为强力霉素。症状时也停止在眩晕患者预防停止或被修改80年]。一项跟踪调查询问了1733名受试者的症状(68%)他们在部署使用邮寄问卷。1733人,1638人(95.6%)报告说,他们曾使用mefloquine: mefloquine受访者表示经历负面影响的49.6%,而12.5%的强力霉素用户。组中,与他们的抱怨他们的部署,症状包括头晕/眩晕,21.3%;视觉的投诉,14.5%;记忆丧失,12.7%;疲劳,12.2%;头痛,11.8%;和浓度问题,5.4%。可能的解释在报告中提出的“高频率的副作用”包括“mefloquine普遍不信任,怀疑因否认的当局,并回忆偏倚。 No clinical observations were made during the study. The report makes no reference to historical evidence of quinoline CNS toxicity [9),以前公布的案例报告链接mefloquine预防各种报告的症状,和甲氟喹合成积累的证据在人类脑组织后预防(145年]。类似的限制被发现在其他军事研究,包括讨论的ADF试验部分7所示。5。

一些平民的研究价值与荷兰军事研究对比。第一个是1999年的一项双盲个随机对照试验,包括1013名受试者在15旅行诊所在五个国家(76年]。每个主题前往疟疾流行区28天,然后评估在7日,28日,60天后返回列表获取目标信息的不良事件和潜在的疟疾发作。每个调查员评估是否有一个合理的可能性,每个不良事件是由研究药物,没有知识的药物被分配。不良事件是治疗紧急启动主题是服用研究药物。占取款由于改变了旅行计划和其他因素,966年完成了试验。两组平衡有关人口和其他因素。适当控制实施占不同方案之间的mefloquine组和比较器组,包括安慰剂。严重不良事件被定义为那些需要医疗建议。2120年治疗诱发不良事件在整个研究人口、1310年(62%)被调查者认为是与研究药物无关。归因于药物不良事件发生在一个更高比例的受试者收到甲氟喹(42%比30%)和“神经精神活动的差异尤其明显。”那些停止服用研究药物不良事件的结果,事件是由于药物在37个科目。 Treatment-limiting neuropsychiatric events began in 19 subjects while they were receiving mefloquine, in 5 subjects while they were receiving mefloquine placebo, and in 3 subjects while they were receiving the comparator. No severe adverse events were attributed to either drug; however each is listed in the report and they are clearly not attributable to the drug. In the mefloquine group ()有19个神经者的不良事件,包括失眠(12)、焦虑(9),奇怪/生动的梦(7),头晕/眩晕(7)、抑郁(3),(3)视觉困难,注意力障碍(3),和其他(4)。该报告比较结果与另外两个研究,以发现他们是否一致(76年]。

丹麦的回顾性研究的不良事件报告(90年)的兴趣不仅为其方法论,而且提供的慢性与mefloquine预防相关的精神影响。本研究评估急性和长期精神症状在66年提交的85人(89%)不良事件报告丹麦国家药品管理局从1996年到2000年。四十多个受试者抱怨的症状在原来的不良事件报告,与集团经历一系列物理/神经和精神症状包括焦虑、睡眠障碍/噩梦,抑郁,可能精神病(妄想和幻觉)和认知障碍。急性精神影响回顾性评估使用标准的症状清单- 90修订(sci - 90 r)心理(146年)和现在的状态检查(PSE)精神(147年)测试,与临床上重要的分数焦虑、恐惧焦虑和抑郁中发现的55%,51%,和44%,分别的mefloquine科目。大量的急性期精神病症状被发现在15%,是有时间限制的。轻度躁狂/狂躁症急性期病例中发现5.5%的mefloquine科目。重要的长期心理健康影响是在SF-36健康调查(148年心理健康量表(MH)、角色情感(重新),和活力(VT) mefloquine组与对照组相比,年龄和性别相匹配(90年]。

方法论的局限中标识这些pharmacoepidemiological研究倾向于强化之前发现系统性漏报的不良事件(73年,74年]。

然而,报道不良神经反应的发生率随着时间不断增加。例如,几项研究发表在2000年代早期报道噩梦等症状的发生率,焦虑,和精神病至少100倍(74年,76年,77年比在1990年代初8,10,74年]。最近,澳大利亚生产的2014产品信息显示了焦虑的发生率、抑郁、自杀意念、脑病(12)十倍的2013年版同一文档(149年]。随着文学制药央行建议(34,35,37,39),这些最近的数据提供一个更好的理解mefloquine神经副作用的发生率比最初的“粗略的计算”[16]估计药物后不久的介绍,其中包括一个明确的警告,“真正的副作用的发生率可能大于显示在我们的研究”(92年),在没有更合适的III期临床试验(14]。上面的一些研究检查(77年,78年,83年,90年做说明不过是观察性研究的实用设计包括标准化neuropsychometric测试,这可以适当纳入pharmacoepidemiological研究。

5.4。实验神经药理学

甲氟喹合成发展的早期药物发现有很长的消除半衰期相对于其他的喹啉类药物和类抗疟药(150年),大约两到四个星期151年]。这个属性把它优于其他药物失败仍然在寻找替代品疟原虫少剂量的预防方案可能还提供改善遵从性(152年,153年)或成本效益(13相对于那些需要每天。250毫克的剂量每周最初建议;但是担心有毒的积累可能发生在每周管理长期化学预防导致早期的推荐剂量为250毫克每第二周在长期使用(17]。失败率在一些团体和随后的药代动力学研究[154年)发现250毫克每星期成为美国标准(17]。药代动力学研究援引CDC推荐这种变化监控等离子体水平15成人受试者13周发现“有毒积累不发生“在高峰水平下每周方案。报告提到,每个主题日记记录的剂量,不良反应,然后采访研究员结论的研究,没有涉及到任何不利影响,报告结果(154年]。

今年出版之后上面的药代动力学研究中,甲氟喹合成积累的证据在后期人类脑组织与预防发表(145年),1997年穿过血脑屏障的药物证明动物模型(155年]。研究人员与WRAIR承认2004年甲氟喹合成的临床潜力可能受到神经毒性(156年]。作为一个小,亲脂性的分子(157年,158年),药物很容易能穿过血脑屏障(16,155年,157年),积聚在中枢神经系统,与神经目标(19,20.,159年,160年)包括大脑边缘系统和脑干内(8,9,19]。药物的精确的生化机制的行动导致持久的中枢神经系统神经元损伤尚未确定(157年]。毒品是已知干扰正常的缝隙连接功能(22,23,159年,161年];的一系列研究首次展示了其神经毒性(19)继续调查mefloquine破坏钙稳态的能力和干扰内质网(20.- - - - - -23),这是一个已知的神经细胞凋亡的因果模式(162年,163年]。

剩下的一个领域是神经的发生率存在剂量依赖的相关性影响的讨论。虽然谨慎关于与治疗剂量毒性的风险更高11)和美国FDA警告的持久的或永久的中枢神经系统影响的风险预防剂量(113年流行的观点是,任何急性效应将停止一旦停药,药物剂量是消除12]。世卫组织/ F。罗氏公司的报告1991年剂量依赖的表示,解决这个问题,尽管不良事件”似乎更频繁的使用高剂量时,“基于可用的证据之后,“[是]没有令人信服的证据表明,中枢神经系统反应和甲氟喹合成相关剂量依赖性”(16]。几乎四分之一个世纪报告发表后,现在的证据表明,与mefloquine预防相关的剂量,不仅用于治疗疟疾,可能导致持久的中枢神经系统损伤和慢性后遗症[8,9]。2006年的开创性的研究,发现甲氟喹合成神经毒性剂量相当于在这项研究引起toxicity-induced行为时,所使用的“中所观察到的类似人类的治疗后副预防剂量”(19]。然而mefloquine水平测量在服用该药物的人的大脑敏锐地(750毫克,37到70小时前死亡)是51.5 nmol / g (164年),相当于等离子体水平的大约137海里(165年]。prophylaxis-related脑组织浓度8.7 - 14毫克/公斤患者检查中发现在上面引用的后期研究[145年)也将与人类血清水平的100 - 135 nM事业长期预防建议有更高的组织水平165年]。这些研究表明甲氟喹治疗在预防水平能增加大脑中药物浓度足以引起中枢神经系统毒性,初步推测认为只有高剂量治疗(19]。

甲氟喹合成的一个重要特征,与剂量依赖的问题,是它的神经反应的特殊性质9]。著名的特质与其它抗疟喹啉类药物已经在全球根除疟疾药品安全的基础项目,例如,溶血性贫血患者在伯氨喹glucose-6-phosphate酶脱氢酶(G6PD)缺乏症(166年]。尽管至少有一位作者提出一些mefloquine用户如何可能是基因倾向于一些药物的副作用167年),众所周知,美国陆军走近部分私营企业“mefloquine神经毒性识别基因和其他倾向”约十年前(112年),目前审查无法确定一个研究项目,致力于研究这方面的药物的属性。没有这样的研究,认为不良反应mefloquine一定剂量依赖性或由于前世的潜在精神疾病(3,12听起来似乎不再。

5.5。混杂普遍的神经精神疾病的诊断

两个神经精神疾病相关的使用mefloquine军事人口是创伤后应激障碍和创伤性脑损伤。由于他们的患病率和重叠的症候学之间存在广泛的文献发病率和鉴别诊断这些条件(168年- - - - - -170年]。mefloquine神经毒性的理解及其患病率近年有所增加,关注正在吸引和甲氟喹合成之间的关系这两个条件,现在与美国疾病控制中心建议甲氟喹合成的“神经副作用可能混淆的诊断和管理创伤后压力心理障碍症和创伤性脑损伤”(10,25]。

创伤后应激障碍是一种精神障碍,可以从暴露于创伤,结果暴露组成一个实际的或死亡的威胁,严重伤害或性暴力171年]。直到最近诊断标准对PTSD症状不排除药物造成直接影响。这意味着病人经历mefloquine神经毒性可能似乎符合PTSD的诊断标准不管他们的症状是由创伤型压力造成的。甲氟喹合成的许多报道不良神经影响符合关键PTSD诊断标准包括“入侵或二次体验”(标准B),“消极情绪或认知变化”(标准D),和“增加兴奋症状”(E)标准和可能持续(标准F)在长期或永久性神经损伤病例10]。

创伤性脑损伤,包括脑损伤引起的外部力量,近年来受到广泛的关注,由于接触的军人在伊拉克和阿富汗的爆炸伤害(172年];然而更普遍下降,造成运动,和机动车事故173年]。受伤会导致持续的症状,甚至postconcussive综合症(pc),包括躯体抱怨,抑郁、焦虑、人格障碍、认知障碍(174年]。还没有发表的研究关于mefloquine之间鉴别诊断神经毒性和创伤性脑损伤;然而重叠的症状并建议误诊的可能性的情况下没有明显的身体创伤和/或症状相对较轻。

创伤性脑损伤是经常与创伤后应激障碍共病,甚至有证据表明,轻度创伤性脑损伤(mTBI)可以增加患创伤后应激障碍和其他精神疾病。有辩论postconcussive后遗症包括精神障碍和认知障碍次要mTBI可能是由于心理压力或神经损伤,一些作者偏爱心理治疗的情况下导致不是神经生物学168年,169年]。尽管各种神经心理学和神经影像之间的鉴别诊断方法可用于帮助创伤后应激障碍和创伤性脑损伤170年),神经元变性的微观和高度聚焦性质与mefloquine神经毒性可能检测不到常规神经成像(9]。

5.6。合成

回顾了先前发表的研究,现在可以合成各种相关发现mefloquine中枢神经系统毒性。鉴于大多数pharmacoepidemiological的自然有时限的研究到目前为止,总不能反映的患病率慢性甲氟喹中枢神经系统毒性综合征。一个例外是最近发表的一项研究发现长期的心理健康影响个体先前报道急性或亚急性不利影响(90年]。文献对神经毒性脑病和症状表明,很多可能是亚临床典型症状,不易被患者和非特异性和模仿其他神经精神疾病,长时间曝光毒害神经的药物更有可能导致可诊断疾病(45,46,49,50]。甲氟喹合成的各种表现中枢神经系统毒性(8,9)符合各种慢性精神疾病和神经系统疾病的独立决定mefloquine可能会使用,基于医学科学证据按照流行病学实践(93年,131年- - - - - -141年,175年),虽然在某些情况下mefloquine中枢神经系统毒性提供了一个更为合理的方式行动9]。尽管发现系统性漏报的不良事件(73年,74年),制造商现在状态,其中一些明显的障碍,或相关的症状,常见mefloquine预防用户(12]。在缺乏适当的缩放、包容,纵向,神经毒理学研究表明否则,这证据显示慢性中枢神经系统毒性综合征与mefloquine预防可能事实上也是常见的。

6。神经精神疾病在澳大利亚国防部队

6.1。患病率和研究

神经精神疾病的患病率在ADF服役军人和退伍军人,包括自杀,最近被广泛研究的主题。2010年的一项研究估计,54.1%的人口超过50000慨经历一生中精神疾病,其中包括4757与情感性精神障碍(20.8%)和7420年(27%)和焦虑障碍。在前12个月内,这两个数字分别为9.5%情感性精神障碍和焦虑障碍为14.8%。没有发现显著差异在这些疾病的患病率之间的人员已经部署在操作和那些从来没有部署26]。Nonoperational ADF的创伤,包括暴力和性虐待,也被广泛的研究(176年]。

2010年的研究发现,构想自杀观念的盛行“显著的高于ADF社区相比,“虽然研究并注意ADF成员不太可能完成自杀的行为。值得注意的是,只有一半的样本与创伤后应激障碍或抑郁发作报道接受治疗之前的12个月里,由于各种各样的障碍包括耻辱。研究分析因素,如创伤暴露,咖啡因和烟草使用、酒精和非法药物滥用,和膳食补充剂的使用;然而处方药是不考虑26]。

2009年的一项独立研究[94年)进行专门检查澳大利亚退伍军人自杀。本研究考虑处方药,但只在自杀预防抗抑郁药的作用。滥用非法药物也被考虑在内。报告的一个关键部分标识“自杀的风险因素时,可以使用计划预防战略,”引用研究提供了“一个详细的评估证据的强度与自杀相关的风险因素在一般人群中,“包括”水平的强有力的证据,证据确凿的结果”(94年]。从报告中列出了全部转载如下。

“水平”自杀的危险因素(改编自94年),重点补充道)(1)人口因素:30 - 34岁男性、原住民、农村,和远程的人口。(2)精神病理学和精神病住院治疗:精神障碍的诊断,特别是情感性精神障碍、物质滥用焦虑性障碍,人格障碍,精神疾病。(3)以前的非致命性自杀行为和自杀意念。(4)精神病理学的家族史和自杀行为。(5)身体疾病,慢性身体疼痛。(6)消极生活事件和应对潜在的低。(7)婚姻状况的离婚、丧偶或分离。(8)社会经济地位低,失业率。(9)神经生物学的活动:血清素激活的系统的活动减退(甲氟喹5-HT3受体拮抗剂(血清素阻滞剂)177年,178年])。(10)心理因素:绝望;高攻击和冲动、缺乏生活的原因,认知刚性解决问题、低能力,完美主义,心理上的痛苦。(11)社会孤立,缺乏社会的支持。(11)方面的四个因素与mefloquine使用斜体强调上面。与(2)中列出的精神障碍因素,制造商目前建议焦虑和抑郁是常见的(≥1/100 < 1/10),虽然幻觉,双相情感障碍和精神疾病包括妄想障碍,人格丧失,变换和狂躁症并不常见(≥< 1/100)。(3)与因素,制造商目前建议自杀意念很少见(变换≥< 1/100)。(9)与因素,甲氟喹合成是一种已知的5-HT3受体拮抗剂(177年,178年]。(10)与因素,制造商目前建议风潮,坐立不安,情绪波动,恐慌症,精神混乱的状态,侵略,人格丧失和狂热,偏执变换并不常见(≥< 1/100)(12]。

6.2。应对政策

上述研究结果导致心理健康及相关政策的重大改革ADF和退伍军人事务部(DVA)。2009年回顾精神卫生保健的ADF推荐一系列的改革,包括改善治理和政策,提高培训,增强康复和过渡服务,和更大的参与的家庭(27]。结果2011 ADF心理健康策略强调了ADF的承诺“以证据为基础的治疗和恢复项目”和“创新和研究,提高我们对精神健康和幸福的理解,“通过关键目标如“识别和应对心理健康风险的军事服务”和“构建一个证据的基础上对军事心理健康和幸福程度”(5]。2013年DVA资深心理健康策略包括类似的目标,如“加强员工能力”和“构建证据基础”179年]。这些改革之前,现有的ADF政策已经受到人员强制周期,预处理和postdeployment心理健康检查(28]。

6.3。创伤后应激障碍

上面引用的2010年ADF心理健康研究估计,8.3%的慨经历创伤后应激障碍前12个月(26]。ADF卫生政策,人员被认为是一个高危人群由于暴露在创伤性事件与操作相关的部署,进一步接触压力为这些苦难条件应该是有限的。相同的政策指出,PTSD通常与mTBI共病和指出,神经心理测试时应进行mTBI怀疑。治疗应以证据为基础的,政策支持针对认知疗法和/或药理学疗法要求(29日]。

6.4。创伤性脑损伤/ Postconcussive综合症

详细的数据在创伤性脑损伤的患病率ADF不是公开的。然而在澳大利亚社区mTBI的患病率已经估计每年64 -每100000人口131例,中度和重度创伤性脑损伤在15 - 20 100000年每100000年和12 - 14,分别。15-35-year年龄组患病率最高,男性比女性更常见的比3 - 4:1。常见的原因包括下降,运动,和机动车事故173年,174年]。ADF卫生政策指出,一个签名的创伤性脑损伤是认知障碍的症状。这带来了相当大的风险,”认知任务,如安全驾驶,处理枪支,建立态势感知和控制侵略的能力可能会导致不良结果如误伤事件。“与创伤性脑损伤的相关具体措施来管理风险包括防护设备的使用和强制性神经认知基线测试前所有人员操作部署(30.]。

7所示。Mefloquine澳大利亚央行在ADF神经精神疾病

7.1。组织环境

mefloquine和其他药物的使用疟疾预防健康的人本身就是一个降低风险的方法,对个人的好处是一个严重的疾病的预防和军事组织的情况下降低了成本,并进一步与治疗相关的风险,管理和疏散病人,和造成损失的军事能力。狭隘的预防疟疾的上下文之外,然而,更广泛的军事背景突出关键附加险个人和组织。鉴于ADF的专注于操作压力和心理健康至少从1990年代中期,(4- - - - - -6]声音央行有关mefloquine使用不仅会考虑直接,个人不利影响的风险,但二级和组织风险等复杂的其他流行疾病的诊断和治疗具有类似症状。

尽管ADF央行有关mefloquine使用不公开,使用药物代替禁忌的政策预防和禁止使用的专家人员,称神经副作用,明显的降低风险的措施。认为纯粹的上下文内预防疟疾这种澳大利亚央行的方法似乎足够了。然而神经副作用的证据由于药物的初始和神经精神疾病的发病率在ADF应该进行更全面的澳大利亚央行包括其他几个关键因素。这些包括长期风险的识别,识别和建立药品不良反应报告的门槛,持续时间和重复曝光,在军事环境中,进行临床试验的风险和持续的监控和管理。每个这些因素如下检查,与一般mefloquine利用ADF和更具体地说,它的使用在临床试验中占很大比例的总体风险慨。

7.2。长期风险的识别

ADF的卫生政策和风险管理强调“以证据为基础”的方法来管理(1,5]。直接参与了ADF的喹啉类药物的研究自1940年代(115年- - - - - -118年,180年)和甲氟喹合成特别是至少从1988年开始(85年- - - - - -88年,106年,107年],AMI与WRAIR长协会和其它组织,研究了药物的毒性15,85年- - - - - -88年,106年,107年,128年,129年]。甲氟喹合成的安全性由不良神经精神为特征的影响引入以来[16]。中毒性脑病的临床证据与mefloquine使用是早在1987年出版60]。甲氟喹合成积累在人类大脑组织的直接证据后预防出版于1994年(145年]。甲氟喹合成研究的荟萃分析发现,药物副作用,限制其可接受性”出版于2000年(73年]。神经毒性的直接证据是在2006年出版19)作为发表的一系列研究人员所做的研究与WRAIR [20.- - - - - -23),这促使美国陆军征求行业建议“定义mefloquine神经毒性的生物机制”(112年]。RMA使得一系列独立的决定,甲氟喹和其他的喹啉类药物会引起各种各样的精神(131年- - - - - -134年)、神经(135年,136年,138年- - - - - -140年],前庭[137年),和心脏疾病(141年),类似于列表包括在2004年美国退伍军人事务部文档担忧关于mefloquine的长期健康影响使用(142年]。因此有理由得出这样的结论:最近发现有关mefloquine神经毒性(19- - - - - -23)作为一个原因(8,9)或重要的混杂因素在慢性神经精神疾病(9,10,25是可预见的。

ADF确实明显降低更广泛的风险暴露通过限制的一般使用mefloquine第二或三线代理(12,85年,86年,106年,107年]。但是不明显,组织认可上述证据通过评估复杂的长期风险的健康管理人员曾受到mefloquine。尽管ADF参与许多纵向neurotoxicological研究来评估其他特定人群的暴露环境和医疗有毒代理(42,178年),没有这样的健康影响研究mefloquine进行使用。

7.3。识别和建立药品不良反应报告的障碍

声音RBA涉及重大的药品不良影响将包括任何障碍的关键分析识别和报告这些影响的病人,受试者和卫生工作者。mefloquine的使用在军事环境中至少有一些障碍,结果从上下文环境和甲氟喹合成用户感知和医疗从业者。首先,许多甲氟喹合成记录的神经影响不合理区分正常心理或生理反应心理在军事或环境压力普遍设置的使用药物。证据确凿的心理压力源包括死亡或残废的危险之中,暴露于创伤、失去睡眠,长时间部署,从家庭分离4,7),而生理压力包括暴露在极端温度,失去睡眠,疲劳、疾病,空气和水的质量差,噪声、振动、和有毒物质7]。许多神经精神症状与这些普遍的压力,包括抑郁,焦虑,头痛,头晕4,7,181年,182年),也报道了mefloquine[的制造商是常见的影响12]。

这个操作上下文表明人员出现急性症状可能更容易忍受他们或属性其他普遍比报告它们作为药物不良环境因素影响。在这种情况下,慢性症状持续部署中使用了甲氟喹合成后,还有其他相关的注意事项。通常,停止mefloquine化学预防会伴随着一个人的离开上述压力的操作环境。制造商的建议,任何负面影响就不再一旦停止服用会强化一个人的任何持久的症状归因于其他因素的倾向。进一步,当慨离开一个操作区域他们都必须完成一般健康问卷,提示他们记录暴露于危险的情况下,“包括上面列出的许多压力(183年,184年]。然而处方药不列在这个文档,所以这个过程本身会导致偏向任何症状归因于“正式承认”曝光。第二个障碍是证据确凿的耻辱的报告,包括关注个人寻求治疗神经精神症状在军事人员(26,185年- - - - - -187年]。耻辱报告神经精神疾病中确定当前ADF心理健康学说包括由个人担心他们不会部署(或者,推而广之,从当前部署),他们会被其他的人区别对待,或者,他们的职业生涯将不利影响6]。

第三个障碍是神经精神疾病的常见症状与甲氟喹(9,12是认知障碍(110年]。个体认识到症状的能力已经很难区分正常反应,已经吸引耻辱显然会进一步降低了认知障碍。一个期望,个人经历认知障碍将识别和报告认知障碍的症状是不正当的。这些壁垒报告急性症状服用甲氟喹合成或慢性症状后停止加剧风险减少药物试验中报告或提交不良报告药品监管机构和减少人员慢性病的可能性获得后续护理。

7.4。暴露的持续时间和重复

Mefloquine使用已经伴随着高操作节奏ADF的时期。2010年,ADF人口平均工龄11.6年。估计有43%经历了多个海外作战部署,从4到12个月(26]。尽管mefloquine数据使用不公开,大部分ADF人员部署到疟疾流行地区他们也暴露于上述其他压力。值得注意的是,患创伤后应激障碍的风险,创伤性脑损伤和其他神经精神疾病不是独家运营部署和许多人员可能不会寻求治疗,使他们倾向于额外的压力。虽然它可能是真的,mefloquine不良反应可以归因于先前存在的神经精神疾病在某些情况下,反过来也可能适用于其他接触mefloquine毒性会使个体易于其他普遍的神经精神障碍。鉴于这些组合的持续时间和重复曝光,该权证的识别mefloquine使用个人的历史上有助于正确诊断和后续照顾神经病人。

7.5。在军事环境中进行临床试验

AMI进行了一些试验涉及mefloquine ADF使用人员作为试验对象(85年- - - - - -88年]。两个涉及人员部署在东帝汶维和行动2000 - 2002年期间,总计超过1300 mefloquine接受者(87年,88年]。当时市场上的药物已经大约十年,对其神经影响的担忧突出(14,15,17),与强力霉素作为一线的预防和甲氟喹合成第二行(3,15,86年- - - - - -88年,106年,107年]。当前国际标准在药物试验中良好的临床实践已经被澳大利亚政府规定的健康和医学研究2000年法定机构(95年]。几个关键方面的相关标准进行试验的AMI在军事环境中。首先,标准描述了“武装部队的成员”易受攻击的对象临床试验的志愿者的意愿可能会过度期望的影响,不管是否合理,与参与,相关的利益或报复性反应层次的高级成员拒绝参加。“其次”,应该权衡预期的可预见的危险和不便个人审判主体和社会效益。“第三,标准的州”权利,受试者的安全,和幸福是最重要的考虑,应该战胜科学与社会的利益。“第四”,期间和之后的参与审判,研究员/机构应该确保足够的医疗服务是提供给任何不良事件的主题,包括那些有关试验。“最后,在获得受试者的知情同意,该机构应坚持“道德原则都源于赫尔辛基宣言”95年]。

第一次试验(87年)是一个阶段三个随机对照试验的安全性和有效性tafenoquine预防,药物和甲氟喹合成用作比较器,包括一个预防阶段和后续治疗阶段。492例接受tafenoquine和162年收到甲氟喹合成。不良事件报告引起了侦探问无铅的问题“你觉得不同的以任何方式自开始新的治疗吗?“严重程度和归因mefloquine预防然后由医生研究。没有标准化neuropsychometric测试。mefloquine预防组,143例(88.3%)受试者至少一个不良事件报道,其中23例(14.2%)神经精神不良事件报道:19(11.7%)甲氟喹合成实验对象的不良事件与预防的“疑似/可能的”关系。三个(1.9%)mefloquine受试者退出不良事件的研究结果,与3主题报告5(3.1%)不良事件。关于提款在报告中有歧义。表的报告显示,4 (2.5%)mefloquine受试者退出试验由于不良事件,4(2.5%)更改为其它抗疟药,和1(0.6%)退出的理由与审判,153(94.4%)完成试验。的文本报告说,有3例(2%)严重不良事件经历mefloquine主题,但这些神经。这份报告并没有国家是否mefloquine受试者退出试验或更改其他药物有经验者神经副作用。 A further ambiguity is found in the abstract, which states that “Three subjects on tafenoquine (0.6%) and none on mefloquine discontinued prophylaxis because of possible drug-related adverse events.” This suggests that the investigator did not attribute the adverse events experienced by the withdrawn subjects to mefloquine use, although that is not stated in the report. Regardless of these ambiguities, the nonsevere adverse neuropsychiatric events experienced by the mefloquine group included vertigo, 8 (5%); somnolence, 6 (4%); abnormal dreams, 2 (1%); dizziness, 2 (1%); insomnia, 3 (2%); abnormal coordination, 1 (0.6%); and depression, 1 (0.6%). The report found that “mefloquine was well tolerated by the Australian soldiers, which is in accordance with the results of other randomized, double-blind studies of military populations,” citing two trials which are summarised in this review [78年,81年]。最终发表了一些八年2010年审判后,届时WRAIR建立了一个永久的研究实验室在AMI (129年),报告没有提及这一事实mefloquine已经发现神经毒性(19]。

第二个试验(88年)是一个非盲、前瞻性研究来描述的耐受性mefloquine疟疾预防与强力霉素。研究对象,1157人接种甲氟喹合成的基本原理,有有限的数据长期预防mefloquine耐受性的军事人员。“据称参与是自愿的,nonvolunteers使用强力霉素(88年];但是它已经被报道,大约一半的受试者的指挥官指挥下属参与的威胁下被排除在部署(188年,189年]。Mefloquine对象包括75名(6.5%)退出了审判由于不良事件归因于药物,包括62名(5.3%)由于神经不良事件退出。至少有一个不良事件报道57%的受试者。有三个严重的神经精神病学的不良事件“可能有关mefloquine。“这三个主题之一”经历了萧条,情景焦虑、轻度偏执,短期记忆丧失和自杀意念”和他的“精神状态继续恶化“尽管停止mefloquine。只是初步数据报告为不良事件者。在讨论,报告指出,“当监测药物的耐受性在军事作战条件下,需要考虑与这些活动相关的生理和心理压力,可能混淆药物摄入量和不良事件之间的关系。“试验报告得出的结论是,mefloquine“耐受性良好”的主题,只是建议”继续被用于那些不能容忍强力霉素”(88年]。2004年,大约四分之一的mefloquine受试者对ADF和制造商发起法律行动,报告说,他们没有充分知情的副作用和抱怨等症状抑郁症,偏执,与自杀意念190年]。

鉴于上面引用的临床标准(95年),很难得出结论,这些试验是道德或他们的合成结果的耐受性mefloquine是有效的。而试验报告状态,正常受试者告诉志愿者,其中四分之一随后发起法律行动基础上,他们没有190年)和没有提到的发表报告,即使报告发表后发起法律行动。有进一步的证据表明,多达一半的过度参与试验的影响(188年,189年]。受试者的安全和幸福的风险没有明显的好处,和甲氟喹合成已经授权仅被作为二线药物识别的神经精神病学的安全风险。虽然这两份报告分析神经精神病学的不良事件,没有障碍的分析报告所述,期间或之后试验(87年,88年]。的一个报告并注意有限的外部有效性试验;然而这个观察与性别有关,而不是军事审判的操作设置(88年]。从央行的角度来看,重大风险的暴露试验参与者没有明显的好处。

7.6。持续的风险监控和管理

澳大利亚央行不是静态的,而是由一个持续的一部分,动态风险管理过程,不仅要在逻辑上扩展通过药品的生命周期也解决任何后续不良结果。承认历史mefloquine使用带来了更高的风险比早些时候欣赏因此权证引入额外的风险管理措施,从先前mefloquine用户的识别和筛选。ADF已经减少风险的标准程序疟疾和神经精神疾病。例如,为了最小化风险引起的溶血性贫血ADF的终端预防药物,伯氨喹,慨都检测G6PD缺乏症,结果记录在他们的健康记录3]。神经精神疾病的风险管理措施包括一般健康检查、心理健康检查,上述引用的神经心理学测试基线。

鉴于甲氟喹合成是一种处方药,现在被认为是神经精神疾病的一个因素,可以使普遍的神经精神疾病的诊断,并注意上述识别障碍症状的药物的慢性影响,类似筛查mefloquine接受者将是一个审慎的风险减少措施。筛查mefloquine神经毒性可能首先从制药记录和识别用户包括神经前庭功能和神经心理学的认知功能测试确认。这些将协助调查,正确的诊断和鉴别诊断,不仅提高其他流行疾病的管理也减少误诊和随后的虐待的风险。例如,药物治疗提出了一系列可能的不利影响(191年]。尽管误解相反,针对心理疗法可能会导致副作用如抑郁,恐慌症,自杀意念,和药物滥用复发,即使发现是有效的在正确诊断的病人192年,193年]。最小化外部接触这些疗法强化的主动识别和筛选mefloquine援助接受者正确诊断,而不是依靠自我报告的精神症状。进一步衡量发展中指南将帮助临床护理提供者识别人员受到mefloquine神经毒性的影响,与其他流行疾病进行鉴别诊断,并提供持续的护理和管理。

8。结论

正面和负面的经验结论可以从mefloquine ADF的澳大利亚央行上下文使用。化学预防的个人和组织效益作为衡量对预防疟疾的严重的疾病,包括使用替代人员对一线药物禁忌。风险一般mefloquine使用以来介绍ADF显然已经减少了通过政策,限制了它作为第二或三线疟疾预防和专业人员,禁止其使用的显式地引用了药物的急性神经副作用等因素。

有两个负面结论。首先,甲氟喹合成的特殊使用在临床试验中,涉及大量的人员在军事作战环境,相关指南相反,代表了一个明显的故障识别的可预见风险导致或加重神经精神疾病流行的军事人口的受试者被吸引。其次,ADF没有适当地监控风险mefloquine使用洞察药物的神经毒性,慢性的性质和频率神经副作用,及其能力混淆其他流行疾病的诊断是由制造商和独立研究显示。ADF随后也没有管理这些风险通过实施适当的措施照顾人员的影响。影响心理健康,医疗和社会成本迄今为止被转移到病人和其他的社会成员。

mefloquine ADF使用完整的程度已经复杂的心理健康管理困难的问题还不知道,也许永远不可能。在最好的情况下,它有复杂的诊断,治疗和神经精神疾病流行的管理目标人群包括创伤后应激障碍和创伤性脑损伤。在最坏的情况下,它可能导致或加重神经精神疾病大量病人随后被误诊,虐待,或者未能得到适当的照顾,尽管心理健康是一个主要的焦点最近ADF研究和政策改革。这些风险是可以预见的,卫生官员应该被认为是在央行政策决定,和正在进行的风险管理。

mefloquine使用ADF的情况下还提供了一个有用的洞察定量与定性的解释证据的研究人员,决策者,在药品安全和临床医生,尤其是预防性药物,替代药物和其他预防措施是可用的。感知mefloquine作为“安全”的药物是从一个不置可否的偏向量化证据表明药物的神经副作用的发生率和严重程度相对较低,由于其他因素如前世或预处理精神疾病,或仅仅是短暂的,直到预防已经停止。更谨慎的澳大利亚央行将有更好的考虑定性的证据表明mefloquine浓度相当于人类预防这些实现可以造成持久伤害与慢性中枢神经系统后遗症,从而加剧神经精神疾病的风险已经普遍的人群中。

尽管这个特定的关注ADF,本文的一个关键发现是,现在有令人信服的证据之前描述慢性中枢神经系统毒性综合征(8,9),与mefloquine预防,符合流行病学和神经毒理学上的文学。有直接证据表明mefloquine能够积聚在人类的大脑与神经元在中枢神经系统的目标,符合临床观察和合理的病理生理机制。有直接证据表明mefloquine浓度相当于人类预防能够引起持久的或永久性损伤神经元在动物模型中,引起行为反应符合相当于人类行为中观察到预防用户和发表在病例报告。多种神经系统症状发生在这个单一的神经毒性反应剂,包括各种慢性、临床疾病已被确定为导致mefloquine使用医疗主管部门,按照流行病学原理,针对一个适当的标准的医学科学证据。综合症有不同的陈述涉及许多非特异性症状。症状通常是模仿其他普遍的神经精神障碍,医疗主管部门在确定mefloquine使用能够让这些疾病的诊断和管理。现在地方责任在公共和军事卫生官员进行适当的纵向神经毒理学研究,进一步的医学研究,临床指南和发展必要的适当的诊断、护理和管理的影响。这不仅能确保足够的关心,也减轻的持续风险管理禁忌治疗。鉴于许多受灾mefloquine神经毒性是退伍军人或从军的成员,可以合理地预计这样的努力获得一个高优先级的资金和一定程度的紧迫性。

在一个复杂的组织,如ADF,与大量的人员接触到广泛的复杂的健康威胁,良好的风险管理需要将多个领域的专业知识来识别,评估,和降低风险。在澳大利亚央行现在审查发现的缺陷似乎是偏向预防严重但众所周知的疾病,画局限于专业知识的居民在一个专业研究机构,专注于药物没有批判性分析的有利影响重大的不良影响。这种持续的即使ADF卫生系统正在进行重大改革实施循证心理健康的策略。与事后看来,这样的偏见可能是避免了ADF高级卫生官员采取了更具包容性,综合方法,将神经学、毒理学、精神病学、心理学、和流行病学识别、评估,并降低风险,因为他们在这些领域的研究变得明显。一个关键的必要性,包容,跨学科的方法来组织健康管理和风险管理是重要的一课为一般和专业卫生工作者、研究人员和政策制定者。

免责声明

本文的观点是作者的孤单,不一定反映澳大利亚国防部队的官方政策或国防部。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢许多澳大利亚的奉献和牺牲,美国、英国、加拿大、爱尔兰、荷兰、丹麦、法国、瑞典语,和其他退伍军人和他骄傲地服务自1989年以来,家庭支持他们为他们的国家在国外,和那些不让回家的最后一次飞行。

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