文摘
甲氟喹合成是一种抗疟药,常用在军事环境中发展以来,美国军方在1980年代末。由于药物的神经精神病学的禁忌症和高诱导神经精神症状,是药物的禁忌症的继续使用,常规处方mefloquine军事设置可能有问题。由于这些考虑和最近的慢性和永久的精神和神经系统后遗症的担忧因药物中毒,军事处方mefloquine最近减少了。在设置mefloquine仍然可用,政策管理规定应该反映风险决策告知药物的好处和风险的考虑这两个药物的标签中标识和特定的军事和其使用相关联的风险。综述,这些风险识别和建议是由rational处方的药物根据现有的证据。
1。介绍
抗疟药物甲氟喹(通常销售Lariam)直到前不久,喜欢历史悠久的首选使用在某些军事设置仍然的预防恶性疟原虫疟疾。最初由美国军方开发在越南战争时期的药物开发程序,随后获得预防性使用的许可于1989年在美国(1),甲氟喹合成,在超过四分之一世纪以来,被美国军方广泛使用,期间各种国际军队部署在疟疾流行地区,包括非洲之角(2- - - - - -4],撒哈拉以南非洲地区[5),澳大拉西亚(6,7)、东南亚(8),中间East-particularly最近在伊拉克和阿富汗大规模操作(8,9]。
Mefloquine奎宁4-quinolinemethanol密切相关,与相关药物共享一个共同的结构核心喹啉抗疟和抗寄生虫化合物表现出临床上重要但特殊的神经毒性10]。最近,mefloquine本身视为一个特殊neurotoxicant可能造成永久性损伤中枢神经系统(CNS) [10]。Mefloquine容易穿过血脑屏障(BBB),它可能会严重影响神经元的功能特别是大脑边缘系统和脑干(10,11]。在易感个体,可能由于特殊的遗传和环境因素变化neuropharmacokinetics,或许限制其enzyme-mediated流出后背宽BBB [12),该药物可能积累醉人的,甚至在中枢神经系统神经毒素浓度预防性使用[10]。
每周的预防性剂量250毫克,相当少数的mefloquine用户可能出现一个或多个神经精神症状归因于药物(13]。最近甲氟喹合成药物标签描述“非常普遍”的副作用包括失眠和不正常的做梦影响大于10%的预防用户和“常见”的副作用包括焦虑和抑郁影响1 - 10%的预防用户(14]。其他副作用称为“罕见”,但在1到10之间预防用户每1000包括搅拌、攻击性、不安、恐慌症,情绪波动,和混乱15]。
而不是代表孤立的“副作用”,各种mefloquine强调,确定这些药物标签必须被视为“前驱”症状(14,16)可能表明个人特质对更严重的中枢神经系统药物毒性的易感性。例如,当前美国药品标签警告说,“精神病症状的发生,如急性焦虑、抑郁、烦躁或混乱表明风险更严重的精神障碍或神经系统不良反应”(17]。先兆症状等易感个体,发展为一个潜在的威胁生命的条件(11),早期药物标签委婉地称为“一个更严重的事件”(16),但这可能代表进步的影响边缘脑病药物中毒引起的(18]。等脑病通常表现为多疑,躁狂,精神错乱,或解离性精神病和可能在严重的情况下有关永久性神经系统后遗症的风险包括神经毒性脑干损伤(10,18)和永久的精神后遗症包括杀气腾腾的暴力和自杀8,11,19,20.]。那些报告不良事件从药物和预计将从postencephalopathy综合症(11),有的是继续体验神经和精神后遗症,包括眩晕、头晕、不平衡(21)、恶梦障碍和认知障碍(22年后急性中毒。这样的慢性神经和精神后遗症可能合理的混淆与军事相关的其他疾病的诊断和管理服务,包括创伤性脑损伤和创伤后应激障碍(8,23,24]。
虽然药物标签警告可追溯到1989年美国引入mefloquine指出药物“必须停止”某些上市前驱症状的发作(16),最近这些警告被广泛更新更明确定义在什么条件下继续使用的药物应禁忌。2013年,美国药品监管机构规定的警告信息在药物的仿制版本澄清,“如果精神或神经系统症状发生在预防性使用警告小心翼翼地涵盖所有可能的神经精神症状的药物中毒prodrome-the“应该停止”(17]。同年,欧洲监管机构发布了指导医生应该服用甲氟喹合成经验”“神经反应,包括“改变自己的精神状态,”“他们应该立即停止服用甲氟喹合成,寻求紧急医疗建议”(25]。同样,至少有一个“亲爱的医生”的信已经明确建议卫生保健提供者建议他们的病人“立即就医”,任何“心理变化”包括“睡眠障碍”或“异常梦”,在服用这种药物时,发生26]。
这些变化之前,许多有影响力的著作作者可能破坏药物的制造商建议的早些时候立即停止mefloquine在确定这些症状的发病27)声称,例如,药物后可以继续甚至某些上市前驱症状,如焦虑的发展(28]或中枢神经系统毒性的建议认为前驱症状可能是由于其他原因而不是比甲氟喹合成,如休闲物质使用,既存的精神疾病,旅行的压力(28,29日),或紧张的军事环境(30.]失败仍然强调建议立即停止药物,尽管这种不确定性。
此外,普遍混乱,只有那些历史的某些精神疾病容易mefloquine-a混乱的不良心理影响时似乎增加了这样一个历史添加到药物标签作为一个正式的禁忌(31日]-了,至少在某些情况下(32),中枢神经系统毒性的前驱症状被错误地分类错误的假定历史而不是药物。在军事环境中,高层领导人普遍认为,这样的前驱症状很少发生(33- - - - - -35),通常远低于先前证明(32)可能进一步导致了药物不是经常停止药物标签指导建议的例子,像334年1用户很少在一个早期的例子,美国军方使用(4]。
最近加强了警告和理解可能出现前驱症状很一般甚至在完全健康的人,努力更好的遵守药品标签指导现在“非常普遍”的前驱症状发生率mefloquine不兼容引起的药物在预防的广泛的方便和安全使用。在随机盲法试验,至少29%36,37预防性mefloquine用户报告的一个或多个神经精神症状符合中毒的前驱症状,因此禁忌继续使用药物按照当前药物标签指导。
在军事设置背景这些症状的发生率可能已经由于常见的压力源与部署或增加现有的心理健康状况可能是普遍在10%或更多的军事人员部署38),识别和正确归因的前驱症状药物中毒可能特别困惑(23]。这样的混淆会增加潜在的威胁生命的风险或永久性后遗症严重中毒,如果这些症状的原因是错误的归因和药物因此没有立即停止。
的意识增加了这两个因素和药物的潜在永久影响的中枢神经系统毒性39- - - - - -41),使用的药物有所下降(42,43)和正式政策在某些军事剩余的设置,有利于更广泛使用更安全更耐受的替代品(44- - - - - -46]。
尽管创新者许可证持有人承认mefloquine不再是可获得的最有效抗疟药预防疟疾的47),使用在某些军事mefloquine设置一直视为潜在有利的其他原因,包括药物的方便每周给药(可能促进直接观察治疗)(48,49),它的低成本相对于特定的选择(50,51],它表明在缺乏长期使用禁忌症(52]。
由于轻微的国际差异成本和适应症,以及风险决策的差异,国际军事抗疟政策也各不相同,甚至部署之间给军队带来类似的风险。例如,对于军事部署吉布提(位于非洲之角的国家)法国军队停止mefloquine的广泛使用在2002年支持优先使用广谱抗生素和抗疟强力霉素(2]。相比之下,美军一直处方mefloquine其人员在每周250毫克的剂量,推迟直到2009年优先使用强力霉素(2),在明年取代前组合药物atovaquone /氯胍(通常销售Malarone) 2011年(46]。相比之下,德国军队总是优先使用atovaquone /氯胍期间他们的部署,2]。
军事政策保留的广泛使用mefloquine感知优势或在罕见的情况下,优先选择使用抗疟药物不能信息不仅应该反映了理性的风险收益决策由意识的假定药物的益处和风险识别药品的标签,但也通过改变意识,识别和确认有关的风险与任何药物的使用在军事设置。综述,具体风险军事mefloquine标识的使用,和建议的合理使用药物在军事设置然后根据现有的证据。
2。军事特定风险
年原始mefloquine许可前,在某些风险的担忧就使用的药物在军事设置。举个例子,在1982年发表的一项研究指出,“合法关心mefloquine aircrewmen安全使用的”(53]。这种最初的担忧被考虑药物的动机主要是quinine-like神经效应,后来导致了最初的建议(54),后来形式化,禁止航空之间的所有药物的使用人员。
虽然最初的美国药品标签建议由于担忧的“神经反应”“应该小心谨慎”,而“驾驶飞机,”“驾驶”和“操作机器”(16),与担忧它的使用在航空人员,有限的例外(55),这些警告并没有导致特定的建议对药物的使用在其他军事职业设置的示例中,在司机或机器操作员。虽然早期研究表明,眩晕和“头晕”不是很少报道32),其他的研究表明,有些相反,mefloquine要么没有显著的影响(56]或甚至可以提高精神运动性能,包括性能在某些驾驶测试57]。同样,一项研究表明主观“工作能力”是不受mefloquine可能反映了选择性偏差的影响,由于研究的非常nonresponse率高58]。与最近的了解不良神经的影响mefloquine在脑干结构,包括劣质橄榄油(59),研究已经证明mefloquine可能损害运动学习在某些复杂的任务,比如那些堪比枪法,与“临床意义mefloquine用户”(60]。
同样,尽管mefloquine指出在早期测试的不利改变模式做梦和显著降低总睡眠时间32),尽管有广泛的军事承认睡眠卫生的重要性(61年),这样的担心没有,直到最近,明显告诉军事使用的药物。早期预警的药物的药物制造商为用户报告“睡眠障碍包括异常梦”(26他们的医生同样不广泛沟通。只有在最近几年,随着意识增加,干扰睡眠,症状包括失眠和不正常的做梦,都与预防性使用“非常普遍”mefloquine [14),生动的噩梦偶尔描述为“彩色清晰”32)不良性,应考虑药物的进一步使用禁忌症,这些影响的潜在负面影响军事性能和更广泛的军事行动被认为是在军事设置。
同样,恐慌和混乱等症状的报道,虽然被形容为“罕见”却可能影响1 - 10预防用户/ 100015),因此可能不是罕见的大型军事部署期间,军事设置可能有问题。令人不安的案例报告部署服务成员经历的恐慌导致异常行为(8]或困惑的,发现“晃荡”[62年)提高合理的关切的部署环境中可能发生。潜在的类似担忧,是药物的亚临床效果之间的军事人员特别是在“紧张”和“愤怒”32),这可能会明显改变的行为模式在庞大的人口暴露于药物。
虽然不是唯一的军事设置,关注与使用的药物相关的自杀也受到普遍关注,尤其是在美国军事、约会至少回到第一个大规模部署的部队到伊拉克在2003年使用mefloquine广泛(8和观察增加自杀的风险63年]。尽管美国药品标签此时承认报道自杀和自杀意念的药物(64年),军事官员最初证实他们不相信mefloquine”代表了大因果因素我们的自杀率”(33]。但随后,至少有一个军事自杀被认为是一致的心理解剖mefloquine中毒的影响(65年]。后来media-affiliated爱尔兰服务成员之间的研究表明,自杀的风险可能是增加了5倍之间部署人群暴露于甲氟喹(66年]。和甲氟喹合成,增加精神疾病的风险(67年已知)和精神障碍患者增加自杀的风险(68年),这样的结果是可信的和定性符合已知的自杀流行病学。不幸的是,尽管独立的建议(69年]更正式研究的流行病学mefloquine自杀,尽管这些研究最初被描述为寻求“驱散…mefloquine自杀神话”(70年)先前被高级军事官员声称计划或进度(71年,72年)——这些研究结果仍未发表在同行评议的文献。最近的大规模military-sponsored自杀的研究同样未能考虑接触mefloquine风险因子分析(73年,74年),此举可能使观察自杀协会与部署73年),使用的药物可能是广泛的8,75年]。
除了自主暴力的担忧,mefloquine在上市后研究密切相关的风险对他人的暴力,包括杀人(20.,76年),放大这些后果的担忧与药物的使用可能是全副武装的军事人员在使用的药物。由于已知的药物协会风潮和侵略,1000年1到10之间可能会影响用户(15),药物已知的联系更多的急性中毒症状包括离解和偏执性精神病,有合理的猜测,军队和政府官员mefloquine中毒可能导致海外杀气腾腾的暴力的情况下(77年和返回服务成员之间78年]。
出现类似的担忧最近收到后由美国食品和药物管理局(FDA)的药物不良事件报告不明出处的79年描述美国服务成员”开发的杀气腾腾的行为”,“导致[h] omicide导致17名阿富汗人(原文如此)。“尽管这显然报告提到一个著名的士兵被发现犯有类似犯罪曾发布之前的部署期间和甲氟喹合成(80年),美国军方官员既不证实也不否认他的他最近部署期间使用甲氟喹81年),做任何因果协会这次事件和急性中毒的投机。
有趣的是,尽管公共记录揭示了士兵已经使用了强力霉素,逮捕他的时候,发现了这瓶药密封和未开封82年]。事件发生的时候,士兵被分配到一个特种部队隶属于美军特种作战司令部(USASOC)和已知被多个处方药没有文档由特种部队人员(82年,83年]。屠杀,一年半内USASOC发出正式订单,禁止使用mefloquine在其人员,承认“必须考虑这种药物的影响在我们的人口”(44]。
3所示。讨论
超过四分之一世纪的国际军事使用甲氟喹合成,药物的许多独特的风险在军事环境中越来越广泛赞赏,现在更经常告知政策的使用药物。同样,在此期间,许多药物的感知优势已经证明通过正式的证据和经验。
例如,与最初的预期相反,某些研究发现相同或更高的遵守每日与每周预防(84年,85年),和最近的军事部署,每日抗疟药已经优先使用生态与疟疾比显著降低发病率的相关部署,mefloquine以前选择的药物(5,86年,87年]。许多这些日常抗疟药也获得了正式的适应症使用在许多地方独立于治疗持续时间(88年,89年),去除剩余的感知优势之一mefloquine [58]相对于这些更安全、更好地容忍的药物。
同样的,之前的经济分析的结果发现成本优势mefloquine的使用(50,52,90年)通常不适用于军事设置,在这些分析不能考虑风险的潜在成本高这些上下文所特有的。随着经验和本文展示了,这些成本,包括直接和间接经济损失,可能是重要的。
所述其他地方(13),甚至独立于这些注意事项和尽管mefloquine显然仍然是预防表示在每个管辖它最初licensed-owing现有的禁忌症,其使用的高速度和高诱导率与使用药物的禁忌症,方便和安全使用的甲氟喹在广泛的基础上作为一个“关键词”现在禁止在大多数军事设置。尽管这样单独考虑应该排除mefloquine作为一线剂的处方质量,使用的药物可能仍然被认为是由一些军队作为第二或三线代理(55),尽管广泛的关注识别综述,在一个个性化的基础上那些首选替代抗疟药物的禁忌症或偏执。
和甲氟喹合成的情况不同,真正的禁忌症仍然的替代药物预防恶性疟原虫非常罕见:常见的替代药物国际表示,尽管不耐受强力霉素是不常见(91年),atovaquone /氯胍,相比之下,异常良好的耐受性(85年,88年),盲法试验停止由于不良事件的报告率只有1%到2%在预防性使用(36,37]。军事政策,就使用mefloquine第二或三线药物,只有在那些使用禁忌症或不耐受这些替代品,应该期待看到少于规定甲氟喹合成1 - 2%,和任何更大的处方应及时仔细审查处方实践(75年)来识别偏离的原因这样的政策。此外,某些建议,第一次描述了其他地方13下面)和更全面地概述,应考虑设置的军事政策,允许继续使用的药物。
4所示。建议
军事政策,允许继续使用mefloquine作为第二或三线抗疟药物应确保实施一系列措施正确遵守最近标签指导和减少更严重中毒的风险及其潜在的慢性、永久或危及生命的后遗症。
首先,按照国际标签指导,这些政策规定必须确保服务成员mefloquine告知任何神经精神症状,可能在服用这种药物时,开发个人敏感性药物中毒的迹象,应要求其立即停止。虽然之前最近的标记变化等症状赞赏很差的证据中枢神经系统毒性和一般归因于其他原因,目前药物标签指导明确,即使是相对常见的症状,包括失眠或其他睡眠障碍,生动的梦或噩梦,轻度焦虑或抑郁症状,甚至和其他潜在的细微变化“心理状态”,如易怒、人格改变等,应视为导致就医,并立即停止药物(13]。
同样,咨询处方和配药的时候应该超越仅仅发行印刷警告(或“钱包卡”),由记录测试的知识补充其内容,以及通过教育努力扩展在整个服役人员的指挥链,尤其是确保其他人知道通常微妙mefloquine中毒的症状和体征。前军事设置,没有普遍的意识中毒的症状,这些都是偶尔忽略或无法识别的服务成员(18,62年]或即使承认他们错误地认为,医务人员和命令链的原因除了[药物8,13]。
第二,尤其在军事环境中,可能存在强烈的约束与心理健康症状的报告,包括那些因病耻感的恐惧,即使有足够的教育,某些中毒患者可能没有注意到的药品标签指导报告这样的症状,可能因此风险持续服用此药。这些风险降到最低,实现直接观察治疗,这应由医务人员在私下进行,而不是通过命令链,减少壁垒报告潜在的污名前驱症状。同样,直接观察治疗是没有实现,医务人员应该还是进行常规评估这些药物排除intoxication-such妄想症或者精神疾病前驱症状的confusion-which可能限制这类报告(13,80年,92年]。
第三,许多情况下的温和intoxication-though不都可以被发现在药物使用的前几周(27],进一步降低更严重的中毒的风险持续计量,军事政策应该考虑限制的初始处方药物少量的平板电脑在部署之前,与服务成员定期评估,由医务人员在此期间仔细评估前驱症状的发展。如果没有被检测到,政策可以允许处方剩下的平板电脑部署(13]。
类似,因为它可以采取多达7 - 10周剂量的甲氟喹合成药物血清浓度达到稳定状态和保护,提前部署日期在哪里知道这么远,长时间的使用在部署之前应该考虑提高药物的抗疟效果和进一步减少识别中毒的风险,可能发生在部署。这种考虑是特别相关的远程部署期间,病人可能远离医疗和之前的某些建议要求医疗评估可能不是可行的(13]。
最后,在这方面,军事临床医生和命令链应该准备的后果需要服务人员立即停止药物治疗在疟疾流行区,当远离医疗。在这种情况下,规定作为二线药物,药物政策应该需要coprescribing几周的另一线抗疟的供应,在停止使用甲氟喹合成,直到可以安排医疗评估。同样,在罕见的情况下,药物规定作为“最后的药物”——这样的使用意味着没有其他预防性药物可用于切换过来了疟疾地区非常流行,单单mosquito-avoidance措施是不够的,这可能授权服务成员的早期疏散当mefloquine中断最小化风险。尽管在这种情况下它可能会出现合理的指挥链或军事临床医生建议继续使用mefloquine直到疏散可以安排,与这样的持续给药相关的风险甚至可能超过疟疾的后遗症的治疗的风险事件,可能开发期间,这样的建议明显是不明智的(13]。
忠诚的实现这些建议可能有助于减少风险与使用甲氟喹合成有关。然而,考虑到严重的中毒和永久的影响已报告后只要一个平板(250毫克93年),这些建议可能有助于减少但不会完全消除独特的军事风险考虑综述与继续使用相关甲氟喹合成,甚至很少作为一个二线或三线药物。
5。结论
军事政策,允许继续使用甲氟喹合成军队暴露某些独特的风险没有遇到最平民使用的药物。这些风险,充分肯定和承认,在许多军事设置超过药物的好处。而国际药品监管机构可能会考虑一组更有限的风险,当解决药品安全监管问题,军队必须考虑这些额外的风险制定政策的合理使用药物。考虑的问题综述可能帮助军队制定合理政策安全使用的药物。根据这些军队的风险承受能力,这样的考虑可能会激励进一步禁止使用mefloquine符合那些已经在越来越多的军事设置。
利益冲突
雷明顿l .内文被保留为顾问和专家证人在法律案件的抗疟药物毒性。
作者的贡献
雷明顿l .内文设计审查和写道。