文摘

通常被视为“良性的”,间日疟原虫感染躺在的阴影更强恶性疟原虫感染。然而,全球约有19.8亿人同时寄生虫的危险,强调需要理解的流行病学间日疟原虫的范围,特别是在减少恶性疟原虫患病率和生态两个物种之间的相互作用。两个流行病学观察透视两个物种的动态:(1)行为活动有更大的影响恶性疟原虫患病率。(2)完成临床免疫达到在年轻的年龄间日疟原虫下,类似的感染率。我们系统地比较两个数学模型的传播疟原虫物种。模拟表明,行为疗法结合hypnozoite杀死药物消除两个物种。然而,间日疟原虫消除预测是不稳定的。年龄的差异疟疾的临床资料可以仅仅通过来解释间日疟原虫复发的能力,加快了收购临床免疫和作为一种免疫促进机制。间日疟原虫传输可以生存在蚊子低丰度和健壮的药品管理局计划由于复发,使它难以忽视的麻烦,但不致命的替代恶性疟原虫。

1。介绍

恶性疟原虫历来全球疟疾控制项目的主要焦点,主要是因为这种寄生虫是严重的发病率和死亡率的主要原因在热带非洲。然而,在全球根除是提倡全球疟疾控制战略的终极目标,间日疟原虫从研究人员需要给予更多的关注,政策制定者和资助机构。间日疟原虫是一个重大的公共卫生挑战在中美洲和南美洲,中东,中部、南部和东南亚、大洋洲、非洲东部,目前有28.5亿人感染的风险(1)和多达2.5亿感染可能是由于这个物种每年(2]。耐药菌株的出现,严重的(有时是致命的)疾病挑战传统观点认为感染间日疟原虫疟疾是一种良性的3]。

尽管cytoadhesion间日疟原虫。感染红细胞内皮细胞最近证明,可能导致严重的间日疟的发病机制(4),这种现象很可能是不太常见的多恶性疟原虫感染(5]。相比恶性疟原虫,间日疟原虫有一个稍长的潜伏期(12天到几个月)和类似的分阶段红细胞的周期(42-48小时),每裂殖体产量较少的裂殖子(6]。然而,不同的能力间日疟原虫保持休眠状态在宿主肝细胞并导致复发原发感染后数周或数月之间最显著的区别间日疟原虫和恶性疟原虫。尽管复发的分子机制仍然不明,寄生虫通过其生命周期的发展是很好的描述5,6]。子孢子在肝脏潜伏的比例,作为hypnozoites,时间长时间发展,导致复发性感染。

复发被认为呈现的能力间日疟原虫弹性根除努力。事实上,在两个物种的地区存在,行为(以青蒿素为基础的联合疗法)活动有更大的影响恶性疟原虫比间日疟原虫患病率(7,8]。我们证明这是明显考虑消除场景时,间日疟原虫消除被大规模药物治疗很难达到。

免疫特定人类疟疾的主要物种。流行病学研究已经积累的证据表明,临床(antidisease)和物质免疫达到在年轻的年龄间日疟原虫相比,恶性疟原虫下,类似的感染率(9- - - - - -11]。这表明,免疫是通过不同的机制12]。我们提出了另一种假说认为观察到的年龄资料之间的差异在于两种寄生虫的生命周期特征。明确,我们建议的能力间日疟原虫复发可以加速临床免疫零碎的收购。

2。方法

我们开发了一个代表的传播动力学模型间日疟原虫通过将新元素添加到以前的工作奠定了基础恶性疟原虫(13]。我们有这样的模型结构间日疟原虫传播,由图表示1(一),其中包含拓扑代表恶性疟原虫作为子模型(图1 (b))。恶性疟原虫动态检索等同1在间日疟原虫模型。自然的历史间日疟原虫感染通常是相似的恶性疟原虫有一些,但至关重要的特质。

受到个人()受感染的一定比例(这里代表的力量感染),这取决于当地的环境和社会经济因素。在间日疟原虫蚊子传染咬后,接种子孢子的一个不确定的比例仍然潜伏在肝脏,而其余发展成红细胞入侵裂殖子。描述的传播动力学模型间日疟原虫必须包括一个潜在的类,代表那些从感染中恢复后,保持休眠的残余肝脏形式,称为hypnozoites(需重新激活率),而不是临床免疫清除所有的寄生虫而获得。复活仍然是一个相当神秘的过程,大多数复发似乎源于激活不同的hypnozoites [14),这表明genotype-specific免疫调节复发的发生,很大程度上的相似性确定一个给定的感染的临床结果(15]。在这里,参数占发作后不复发,因为没有形成hypnozoites或者因为其余hypnozoites不激活在它们的寿命。出于演示目的,我们继续在整个论文为间日疟原虫(和为恶性疟原虫)。

人们普遍认为疟疾发作的严重程度减少作为东道主积累风险敞口的寄生虫。我们实现这方面的疟疾免疫通过离散化疟疾临床表现分为两个隔间:代表了严重后果,并贴上“临床疟疾”代表了那么严重的部分和标签是“无症状疟疾”。自然,这种划分,有一定程度的任意性,结果应解释在这个上下文。我们认为免疫天真的人感染时将显示临床症状()。虽然间日疟原虫感染通常不像那些严重所致恶性疟原虫,他们远离良性的。社区研究显示的比例间日疟原虫感染呈现发烧类似于一个注册恶性疟原虫(16]。产生新的临床发作或复发无症状感染依照经验数据(17]。临床结果的概率在复发个人保持hypnozoites ()从先前的临床感染是由参数决定的。潜在的个人携带hypnozoites受到利率再感染,结果感染表型是由参数决定。

那些刚刚从临床疟疾发作中恢复过来是获得暂时的临床免疫()。这意味着他们不显示对再感染,临床症状,除非他们再次挑战在给定的时间内,他们将失去临床保护。这同样适用于那些刚刚从无症状感染中恢复过来。事实上这些感染是至关重要的在提高临床免疫了,和之间的相互作用的感染率在临床免疫个人和临床免疫的速度损失是支点在确定预期临床疟疾病例的数量在一个人的寿命(18]。因此,那些无症状感染恢复期也受到损失的免疫力。这些包括个人,清除所有寄生虫形式和回归(一个比例)或保持hypnozoites去了类。我们认为,在后一种情况下,随后的感染和复发会引起疟疾症状。

描述动态可以写成下面的微分方程组: 在边界条件的年龄:和为。

的恶性疟原虫通过检索传输动力学:

感染的力量被构造为年龄相关性参数(13] 函数是严格随着年龄的增加,最小值)(0岁)融合渐近随着年龄的增加。参数决定了急剧的力量感染随年龄增长,和控件的大小增加。总结传播测量是通过整合的力量感染随着年龄 在哪里人口分布在年龄和吗出生率和死亡率。采用标准的假设,感染个体的频率成正比,比例常数透射系数, 这个标准假设允许我们来分析如何平衡系统的行为取决于,这是一个至关重要的传输参数,代表的栖息于森林的部分经典麦克唐纳制定媒介传播疾病的基本繁殖数(19]。基本繁殖数量间日疟原虫本文介绍的模型假设的形式 在哪里

流行病学变化往往归因于阈值传输,这些是通过纵向趋势和比较研究发现多个社区。我们考虑透射系数,(或基本的繁殖数量,)作为控制参数,并描述这些传播指数的意义选择流行病学变量。为此,我们计算的地方病平衡系统(1)和(2),没有年龄依赖性。年龄资料得到遵循的压力下一群年龄相关性的力量感染定义为(3),20年了。系统之间的共同变量(1)和(2)有相同的边界条件。我们使用了自动扶梯货车车厢的火车(光大通信)技术来模拟非自治的动态人口(20.]。

维护特定的干预措施的好处我们第一次模拟我们的非自治模型在平衡条件下获得临床疾病流行的年龄没有干预。我们用这个年龄的初始条件的模拟药物管理局试验活力。模拟抗疟治疗包括治疗每一个被感染的个体,无论症状。在这样的设置中,无症状的疟疾是视为有效临床疟疾,因此回收率从无症状感染,,以相同的值作为回收率从临床感染,。

3所示。结果

预期的疟疾病例的流行疟原虫物种高度依赖当地的环境和社会经济因素可以总结成一些传播指数。在数据2(一个)和2 (c),感染比例绘制的透射系数,封装信息接触率和传染性。比较模型的输出恶性疟原虫(红色)和间日疟原虫(蓝色)系统,我们确认,如果个人的复苏很大一部分来自感染寄生虫的休眠形式激活之后,更容易寄生虫的传播以可持续的方式(图2(一个))。延迟然后生成机制寄生虫人口可以在场景保持向量不是很丰富或者human-mosquito联系人是稀疏的。引人注目的是,对于任何的透射系数的价值都取决于物种个体的比例与临床发作的原因间日疟原虫低于是因为恶性疟原虫(图2(一个)),而整个寄生虫患病率(衡量个人的人口比例,血液中携带的寄生虫,因此潜在的传染性)预计将更高间日疟原虫(图2 (c))。数据2 (b)和2 (d)显示如何平衡解决方案依赖于基本的繁殖数量,,作为一个代表传播。

图3模拟的疟疾控制措施的支持间日疟原虫支持传输和在一个区域恶性疟原虫传播,用同样的寄生虫患病率。干预由应用MDA(大规模药物治疗)运动使用的行为,目的是减少感染性无症状感染期,使感染,临床结果,不管最后是一样的。图3描绘,通过治疗无症状感染同样的物种可以减少恶性疟流行(红线)在更大程度上比间日疟流行(蓝线)在同一时间框架(点划线)。这一干预导致持续的消除恶性疟原虫如果实现了274天(时间系统进入盆地在无病平衡点的吸引)。在的情况下间日疟原虫消除,只能通过一个随机事件,甚至然后再度出现的风险会高的无病平衡点是不稳定的系统。如果一种药物可以消除这种寄生虫的休眠形式(伯氨喹)包含在MDA战略,那么间日疟原虫动力学方法的恶性疟原虫。然而,一旦停止干预的风险再度出现仍将高得多间日疟原虫由于不稳定的无病平衡。

在图4岁,我们模拟配置文件间日疟原虫和恶性疟原虫对于同等感染的风险()。预测年龄资料间日疟原虫(蓝色)显示一个价值更高的临床疟疾病例高峰,相比恶性疟原虫(红色),揭示感染的平均年龄下降。这意味着的风险间日疟原虫集相对于的风险恶性疟原虫集是非常小的孩子更大的和更低的整个童年。这是一致的在两个传输设置选择这幅图以及整个透射谱。

4所示。讨论

真正的影响间日疟原虫传播在人类站在压倒性的死亡率和发病率的影子所负担恶性疟原虫在全球范围内。间日疟原虫重要性日益承认多年来,和新的全球疟疾负担的估计显示,有稍微的人面临的风险间日疟原虫感染比恶性疟原虫感染(1]。不过,更有趣的是考虑的重要性和影响间日疟原虫其生态相互作用的范围恶性疟原虫与这些物种,特别是考虑到合并感染可能会以某种方式调节感染的临床结果(21- - - - - -23),可能有cross-specific免疫(24- - - - - -27]。传播动力学的理解间日疟原虫是至关重要的理解当前的流行病学情况和潜在的长期影响的控制措施。

我们之前已经开发出了一个数学模型来表示的动力学恶性疟原虫在人类传播(13]。模型校准在住院数据从撒哈拉以南非洲8流行地区28),估计持续时间之间的根本区别的临床和无症状的感染。这个结果导致了确定性淘汰阈值的识别恶性疟原虫低到中等程度的传播的疟疾的地区。我们采用了相同的通用模型间日疟原虫在添加延时类来表示那些从感染中恢复休眠寄生虫的遗留物,称为hypnozoites。这些寄生虫可以在任何给定的时间激活导致复发。

模型输出生成和比较有和没有潜在的类,模仿间日疟原虫和恶性疟原虫,分别,而所有其他功能都不变。两者的临床事件的预期水平间日疟原虫和恶性疟原虫同样的透射系数的水平,显示,间日疟原虫传输可以持续这个参数的值要低得多,相比恶性疟原虫(图2(一个))。这是直观的间日疟原虫复发的能力,它可以改变一个传染性咬一口不止一个疟疾发作导致的寄生虫患病率更高间日疟原虫系统(图2 (c))。这些关系倒置,然而,当寄生虫患病率表示对基本的繁殖数量,(数据2 (b)和2 (d))证明标准化传输指标的重要性。更重要的是,我们发现了一个质变由于延时类。为描述的确定性的淘汰阈值恶性疟原虫系统不再存在条件下的模拟间日疟原虫。参数政权维持双稳态现象产生消除阈值收缩延迟进场的时候。

一个重大进步在寻找有效的疟疾药物治疗,大多数已知的死亡对抗抗寄生虫药物,青蒿素的形式,一个非常强大的和有效的药物对氯喹和sulphadoxine-pyrimethamine-resistant感染,可以清晰的寄生虫和解决热速度比任何其他授权的抗疟29日]。然而,青蒿素衍生物有很短的半衰期,转化为实质性的治疗失败当作为单一疗法(30.),动机的组合药物青蒿素与持久的伴侣在所谓的青蒿素联合疗法(ACTs),保证有大量抗疟压力处理残余寄生虫生物质青蒿素衍生物时可能会持续低于治疗水平(31日]。奇怪的是,实证研究表明,作为一个控制策略影响的部署恶性疟原虫传输更比间日疟原虫传输(8,9]。此外,意想不到的复苏间日疟原虫消除疟疾的地区尝试被认为已经成功到什么程度的问题间日疟原虫控制是可持续的32,33]。图3以无可置疑的方式支持这些结果的。我们的模拟表明,治疗所有感染(同样对于物种)行为疗法,可以减少恶性疟流行在更大程度上比间日疟流行(在同一时间尺度)。这是本质上与行为无法杀死的休眠形式间日疟原虫逃脱药物作用的存在,会导致以后复发,因此维持寄生虫池。在这样的情况下应该调用使用药物针对hypnozoites(伯氨喹是唯一批准的和可用的药物目前)作为一种抵消这种寄生虫的能力复发。如果每个人都接受的剂量伯氨喹杀死hypnozoite寄生虫形式,动态相似恶性疟原虫。然而,剩下的差异间日疟原虫消除预测是不稳定的,这意味着任何扰动的系统(例如引入传染性个人周边人口)将驱动它特有的平衡。

另一个值得仔细考虑的流行病学观察是微分速度完成临床免疫达到比较的时候间日疟原虫来恶性疟原虫平等的场景感染的风险(9- - - - - -11]。而其他人则解释这种现象的证据存在不同的机制,免疫是获得12),我们的研究结果表明,年龄的差异可以占到疟疾的临床资料固有的内在传播动力学自然感染每一个物种的历史。在图4,我们可以清楚地看到,我们用来描述的模型拓扑间日疟原虫和恶性疟原虫传播动力学可以在年龄差异疟疾的临床资料,专门为低水平的和。然后我们建议年龄疟疾的临床资料的差异可以解释完全间日疟原虫复发的能力,把一个传染性的蚊子咬到一个或多个疟疾感染,从而加速临床免疫的收购。复发还作为免疫增强机制,防止疟疾发作在老年年龄的发作。

最后需要注意的一点是,我们回想一下,所有参数以外的其他管理hypnozoite两个场景之间的形成和复发持平。间日疟原虫和恶性疟原虫不过,传播动力学可能被调制的配子母细胞生产和抗原变异等生物学特性。虽然我们的模型并不旨在探索这些过程,一些类比可以详细在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2012/921715。两个方面尤其督促。首先,它应该承认间日疟原虫产生配子体早于恶性疟原虫在人类感染这些配子体短住在血液中(34]。因此,间日疟病人预计将有更多的疟疾传播感染确诊和治疗。第二,免疫力的收购间日疟原虫依靠预期对菌株特异性天然免疫和抗原相似性主要感染和复发,值得进一步关注35,36]。

确认

这项研究是由Fundacao帕拉一个Ciencia e Tecnologia (FCT)和欧盟委员会(赠款ec - ict - 231807)。

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