文摘
门的成员Apicomplexa,包括物种疟原虫,艾美球虫属,弓形虫,和巴贝西虫在别人,是人类已知最成功的胞内病原体。抗菌素耐药性的广泛收购大多数药物用于日期已经引发了大量的研究和商业利益疫苗替代控制策略的发展。一些抗原apicomplexan无性和有性阶段的开发已确定和他们的基因特征;然而,良好的细胞和分子的效应机制的关键细节寄生虫抑制和保护性免疫刺激仍然没有完全理解。本文概述了目前已知的保护性免疫反应对apicomplexan寄生虫的各种类型和主要关注这些病原体和宿主相互作用的相似之处。最后,这些寄生虫和宿主的进化关系,以及免疫功能的调制是至关重要的在确定这些致病菌感染的结果,进行了讨论。
1。介绍
寄生原生动物门Apicomplexa是人类已知最流行和成功的病原体。今天,世界上一半的人口面临疟疾风险由四个疟原虫物种(1),超过500亿头牲畜饲养粮食生产遭受衰弱引起肠道疾病的许多物种艾美球虫属、焦和巴贝西虫,在别人2]。艾美球虫属在鸡球虫病的原因,寄生虫感染的肠道粘膜感染鸟类导致体重严重下降,甚至死亡的主机。隐孢子虫病是由隐孢子虫物种和,就像艾美球虫属,是通过偶然摄入高度耐药和环境稳定的卵囊污染食物和水。自限性腹泻的疾病标记免疫活性的个人,但在免疫功能低下的患者,这种疾病可能是致命的。巴贝西虫疟疾寄生虫有关,它被感染牛感染的网织红细胞,导致严重的病理,也可以导致死亡。弓形虫弓形体病的原因是在人类疾病的特点是轻微的流感样症状在健康主机。然而,免疫功能不全的人,如艾滋病患者,器官移植受者,经常患眼弓形体病甚至脑炎。焦,一个重要的家畜寄生虫通过蜱虫,特点是贫血和高死亡率尤其是怀孕的母牛。
疟原虫感染红细胞和疟疾的原因是在人类和其他脊椎动物和鸟类。每年近一百万人的死亡是由于疟疾,这意味着每30秒就有一名儿童死于这种疾病在非洲。这么高的收费在人类和动物的生活和福祉进一步加剧了抗菌化合物的不当使用。因此,对大多数(如果不是全部的话)的广泛耐药性药物用于日期使控制这些寄生虫极其困难的3,4]。这部小说以青蒿素为基础的治疗被认为是新的希望疟疾控制和已被证明是成功地打断传染性的成熟阶段(卵囊)相关的寄生虫,艾美球虫属,从而减少或阻断疟原虫的传播和蔓延5- - - - - -7]。然而,有人担心过度使用这些新颖的化合物也将促进更有效的选择压力。
在过去的三十年里,一些公认的保护性抗原从门的几位已经吸引了大量的研究和商业利益,希望开发疫苗和减负公共卫生和世界经济由这类寄生虫(8- - - - - -17]。第一个antiprotozoan亚单位疫苗开发迄今为止,CoxAbic,其中包含抗原孤立性的发展阶段的艾美球虫属是阻断传播的原理证明免疫策略的一个例子,已经被证明是成功的在帮助解决这些重要apicomplexan疾病(18- - - - - -21]。
尽管巨大的努力描述apicomplexan免疫刺激性抗原和基因编码,优良的细胞和分子的效应机制的关键细节寄生虫抑制和保护性免疫刺激仍不完全清楚。希望瓦解这些原生动物病原体的蛋白质组和基因组序列将促进我们理解的机制在感染过程中,导致新的有效控制策略的设计(22]。
早期研究发育生物学和免疫学Apicomplexans都提供了宝贵的见解寄生虫的免疫机制负责抑制生长和发育和建立宿主抗感染(23- - - - - -27]。全球的努力研究实验室已经证明,以控制感染,先天和适应性免疫系统至关重要的武器,抵抗和跟踪(28]。本文概述了Apicomplexan生物学和侧重于对各种类型的保护性免疫反应Apicomplexan寄生虫艾美球虫属来疟原虫包括弓形虫、隐孢子虫,焦,和巴贝西虫。还地址这些寄生虫的进化关系和他们的主机和调制的宿主免疫反应的关键在确定感染的结果。
2。Apicomplexan生命周期和Parasite-Host关系
apicomplexan生命周期包括无性增殖(分裂生殖,卵块发育)和有性生殖(配子生殖)25,29日,30.]。虽然一些门的成员需要一个中间宿主和各种细胞类型来完成他们的发展生命周期(例如,疟原虫,巴贝西虫、焦、弓形虫),其他领导monoxenous与无性生活方式和性的发展阶段限制到特定组织一个主机(例如,艾美球虫属和隐孢子虫物种)。因此,体外培养无性阶段的可能性(31日),以及相对大量的孤立性形式的可行性(配子体),授予艾美球虫属物种状态的一个有吸引力的和一个相对简单的模型为研究parasite-host交互,以及应用免疫阻断传播(32]。
Apicomplexan寄生虫影响所有类型的脊椎动物,包括鱼类、两栖动物,爬行动物,鸟类和哺乳动物。显然长共同进化的历史apicomplexans意味着针对寄生虫的代谢反应和途径也损害了主机,使治疗靶点的识别非常困难。最近的分子生物学的进步揭示的共同进化的历史apicomplexa和宿主。这是基于发现的分支至少其中一些寄生虫的进化树正好与脊椎动物宿主的进化(33]。此外,发现几个酶参与多种代谢途径之间高度保守的寄生虫和它的主人。此外,全基因组核苷酸序列的比较研究在几个门的成员透露,表面蛋白,与辅助蛋白质和酶,迅速发展在过去的5亿年里由于功能和免疫选择压力(33]。这一点尤其明显的分子组成的顶端复杂,物理识别入侵机械调节,cytoadherence,和穿透宿主的寄生虫具体。
成功的入侵宿主细胞的apicomplexan寄生虫依赖于顺序从rhoptries分泌的蛋白质和其他分子,micronemes和致密颗粒和结果parasitophorous液泡的形成(PV)(例如,弓形虫、隐孢子虫、疟原虫,和艾美球虫属spp)。这反过来提供细胞内营养和保护从宿主的免疫系统34]。虽然光伏盾牌的寄生虫宿主防御,同时限制进入宿主的营养细胞质。因此,Apicomplexa采用了不同的策略来规避这个问题,包括光伏的生化改造使其渗透必需营养素。相比之下,一些寄生虫,如焦spp自由,不形成光伏和增殖在细胞质中直接访问宿主营养(35]。
横向基因转移,最出名的抗生素耐药性细菌的作用,提出了机制,这些投机取巧的生物获得新基因赋予寄生虫健身(36- - - - - -38]。例如,顶端复杂,actin-myosin-powered电机、进化的基因的核移植期间获得二级内共生的事件。相信的apicoplast可以归因于plastid-containing真核生物的共生伙伴关系被第二个真核细胞吞噬。此外,性复制似乎是另一个因素的不同功能apicomplexan表面蛋白和适应genera-specific利基市场(39- - - - - -41]。因此,也就不足为奇了疟原虫和巴贝西虫物种的进化机制分享入侵红细胞的23]。此外,跨膜蛋白(thrombospondin-related匿名proteins-TRAP)桥接宿主细胞的顶端复杂艾美球虫属疟原虫,和弓形虫也有高度的同源性(34,42- - - - - -44),这表明Apicomplexa使用相同的入侵种类繁多的细胞分子机制。
大量的研究也进行了研究寄生虫增长表面抗原的作用,发展和生存。被动转移多克隆和单克隆抗体提高到无性阶段的表面抗原弓形虫能够赋予抵抗致命的挑战这种寄生虫45,46]。同样的,艾美球虫属和疟原虫antisporozoite antimerozoite承认表面抗原的抗体,即glycosyl-phosphatidylinositol——(GPI)固定的抗原大肠tenella(EtSAG1)和恶性疟原虫分别(MSP1),能够引起强烈的抑制反应和提供保护免受感染47,48]。此外,表面抗原发现子孢子与识别,疟疾和肝细胞的入侵,因此,代表承诺目标为疫苗开发人员(10,42,49,50)(详细描述apicomplexan入侵和出口已经被韦斯特伍德及其同事回顾了最近特别强调元素的顶端复杂及其潜在的疫苗作为目标(51])。因此,无性阶段表面蛋白和分子与顶端复杂关联已经被提议作为潜在的候选疫苗开发。
另一个门的守恒特性是传染性,环保耐用的卵囊/囊肿,Coccidia受精卵阶段(例如,弓形虫,艾美球虫属、隐孢子虫和Neospora物种)[29日,52]。有趣的是无性生殖艾美球虫属严格监管,尽管信号启动的开始有性生殖尚未确定,第二,第三,第四代裂殖子(取决于哪个艾美球虫属物种感染宿主鸡)分化成男(微)和女性(宏观)配子以同步的方式。的商标apicomplexan配子形成的合成大量的脂质体和多糖颗粒,被认为是获得从宿主细胞,作为一种能源发展中受精卵。此外,增加DNA合成和RNA转录产生多核microgametocytes和加剧macrogametocytes产生壁形成体内蛋白质合成(WFBs)性阶段发展的特点在分子水平上(53- - - - - -56]。艾美球虫属、隐孢子虫和弓形虫spp。配子形成完成的环境的形成有弹性的卵囊的胃肠道粘膜衬里鸡、人类,分别和猫。然后与粪便排泄卵囊的成熟(形成孢子)成为传染性。隐孢子虫略有不同艾美球虫属和弓形虫在的隐孢子虫卵囊也可以释放子孢子在肠道能够感染新的上皮细胞(即。autoreinfection)。在所有三个案例中,传播主要是通过误食形成孢子的卵囊。
与上面描述的肠道寄生虫,配子形成的疟原虫和巴贝西虫spp。完成后在肠道的节肢动物宿主。在开发期间,大配子受精后小配子和入侵肠道动合子,受精卵的包住自己保护单层囊肿壁形成一个卵囊。鞭毛子孢子然后退出卵囊的唾腺和中肠迁移他们的节肢动物宿主。从那里,他们是注入的血液和皮下组织下一个脊椎动物宿主节肢动物叮咬。
3所示。自然后天免疫Apicomplexan寄生虫是完全依赖于细胞介导的免疫反应
研究,以阐明保护性免疫反应的机制(s) apicomplexan寄生虫已经有限,主要是由于缺乏能够开展此类研究的终宿主如牛或人类。因此,我们的理解apicomplexan感染的保护性免疫反应已经衍生出转基因小鼠模型可(26,57]。一般来说,寄生虫在宿主体内复制最终导致宿主细胞裂解和寄生虫出口。现在人们普遍认为,先天免疫系统的细胞和分子产生和/或分泌是传染性寄生虫的重要控制因素和限制的程度寄生虫血症(58- - - - - -61年]。目前尚不清楚如何这些分子,特别是对于寄生虫感染宿主红细胞(例如,疟原虫和巴贝西虫spp),干扰寄生虫的发展。什么似乎是这种抑制是通过生产γ干扰素(IFN -γ),自然杀伤细胞(NK)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)巨噬细胞(62年- - - - - -64年]。尽管干扰素的机制γ介导的保护不是完全理解,研究使用干扰素-γ和伊诺淘汰赛老鼠感染弓形虫表明,激活p47鸟苷三磷酸酶(gtpase)导致光伏在感染细胞退化65年]。
虽然健康宿主的免疫反应通常但不总是能够控制寄生虫复制和限制疾病,免疫力低下的个人无法阻止寄生虫增长,在几乎所有情况下临床疾病的发展。这一点尤其明显在弓形体病免疫活性的主机控制寄生虫复制导致个(快速复制无性阶段)迁移到肌肉和大脑组织,他们分化成bradyzoite囊肿(slow-replicating形式),并贯穿主人的生活。尽管组织囊肿可以成为定期重新激活,最健康的主人永远不会发展临床疾病。相比之下,免疫功能低下的患者,比如那些患有艾滋病、慢性感染,即活化组织的囊肿会导致toxoplasmic脑炎有严重病理的后果。
能够明确的急性和慢性感染Apicomplexa似乎与主机CD4 + t细胞水平(62年,66年,67年]。因此,涉及无胸腺的动物研究表明,T细胞感染过程中发挥着至关重要的作用[62年,68年]。
T细胞coexpressing的人口αβ标记似乎是重要的宿主防御apicomplexan感染(69年,70年]。因此,它是证明细胞α缺乏小鼠相比患严重疾病控制(70年]。此外,老鼠缺乏主要组织相容性复合体II类表达式(即。,CD4 + t细胞缺陷)更容易出现apicomplexan感染(62年,67年]。
CD8 + T细胞似乎也在寄生虫生长和传播中发挥作用,因为他们从最初的感染的网站,提供孢子体运输一样艾美球虫属和弓形虫感染(69年,71年]。过程中主要的感染艾美球虫属似乎,CD8 + T细胞在寄生虫生长和传播中发挥作用,因为他们从最初的感染提供孢子体运输站点隐窝细胞。另一方面,报告还表明,增加的CD8 + T细胞数量隐窝上皮细胞作为细胞毒性杀伤细胞促进parasite-infected细胞的间隙72年,73年]。此外,研究感染鸡的贡献表明,CD4 +和CD8 + t细胞的数量根据感染不同物种使用(70年]。然而,在禽球虫病和巴贝西虫病,CD4 + t细胞亚群被发现是高架在动物挑战感染(67年,70年,72年]。从所有这些观察一个有趣的问题:为什么有些物种或品种的寄生虫极其“免疫原性”和诱导保护性免疫,而另一些人似乎看不见的免疫系统?
研究自然后天免疫疟疾显示足够的保护性免疫恶性疟原虫最严重的疟疾的病因代理人在人类中,通常需要重复感染。因此,保护这个特殊的压力似乎获得了更慢比低致病性间日疟原虫或三日疟原虫(28]。此外,大量研究表明,免疫似乎是种特异性的,没有提供保护对挑战与异种的物种。然而,据报道,经常接触寄生虫诱发抗原记忆的发展(74年]。虽然开车的分子和细胞机制保护宿主免受疟疾的发病或任何其他病原原生动物并不完全理解,相信对感染的易感性是由抗原变异等外在因素和内在不适当的免疫反应(75年]。这是特别明显焦感染免疫功能不全的牛,这常常导致宿主动物的死亡。这是推断的能力焦干扰宿主的凋亡通路是死亡率的关键因素35,76年]。一旦进入宿主细胞,焦引发驻留在细胞质中自由和可控感染细胞的增殖。一些人甚至相比焦感染与癌症发展和转移。因此,它在出现焦感染免疫系统无法控制这种扩散,进而导致的,非特异性裂解感染和未感染的细胞。
利用免疫活性的动物的研究表明,除了天生的宿主抵抗,干扰素-γ适应性免疫的发展中发挥着关键作用,清除Apicomplexa感染。例如,隐孢子虫来华的老鼠,错误的干扰素-γ基因表达,遭受严重粘膜破坏,因此他们也分泌更多的卵囊60,77年]。此外,扫荡般的分泌干扰素-γ抗体在免疫功能不全的动物似乎恶化c以及感染。此外,现在普遍认为,白介素,增加主机干扰素-γ生产,可以减轻其严重性甚至防止apicomplexan寄生虫感染(63年]。虽然被认为是由干扰素介导的γ端依赖机制、途径或下游分子至关重要的在这个过程中没有定义良好。
4所示。伪装大师
虽然病毒,这完全取决于主机机械的复制和组装新的病毒颗粒,是宿主细胞操纵的专家,Apicomplexa被认为是伪装的大师。这是因为他们已经进化到逃避宿主的免疫系统来帮助自己的生存。抗原变异提出了在这一过程中作为一个关键因素。与基因多态性的结果在不同的表型或所谓的寄生虫压力(78年],抗原变异的严格监管表达不同的基因克隆种群的寄生虫感染的自然过程(75年]。在疟疾和抗原变异巴贝西虫寄生虫是一个典型的例子复杂apicomplexans用来避免抗体介入抑制(79年- - - - - -81年]。恶性疟原虫通过分泌来实现这一个类型的变体分子(parasite-derived红血球膜蛋白1 - PfEMP1)表面的感染的红细胞在任何时候。PfEMP1表面蛋白质是由家庭的基因,编码var基因,每个单独的寄生虫只表达一个var基因,使所有其他的成员var基因家族转录沉默的状态(82年- - - - - -84年]。这一战略进而诱发粘附的parasite-infected红细胞的血管,以避免达到脾,其主要功能是清除受损的身体和/或被感染的血液细胞。同样,封存的巴贝西虫来华的微脉管系统使红细胞巴贝西虫坚持在主持人的机会最大化传播(81年]。这cytoadherence巴贝西虫是由常数基因转换的大家族基因编码变异红细胞表面抗原1 (VESA1) [85年]。
一个令人困惑的问题产生于这些观察:如果感染红细胞通过身体检查,因为他们缺乏主要组织相容性复合体(MHC)表达式,压倒性的扩散宿主的寄生虫可能导致过早死亡之前成功传输到一个节肢动物向量?有趣的是,尽管事实上,疟疾寄生虫顺序表达变异表面分子暴露immunodominant抗原宿主的免疫防御系统,感染实际上是长期的。因此,这种寄生虫必须经过抗原变异和增长率,使主机控制感染,同时允许对寄生虫的传播之前死亡。这种机制延长感染也明显的裂殖子巴贝西虫物种。由于涂层与glycosyl-phosphatidyl-anchored裂殖子表面蛋白关键首次对宿主红细胞表面,他们是host-protective抗体(86年]。这些surface-anchored蛋白质(变量裂殖子表面Antigens-VMSA)表现出不同程度的intra-species抗原多态性允许这些寄生虫逃避宿主免疫系统在人口级别(75年]。然而,涉及非洲儿童的研究表明变体特定的免疫,即分泌免疫球蛋白抗体针对恶性疟原虫变体表面抗原(VSA),已与保护相关临床疟疾在加纳、肯尼亚、坦桑尼亚(79年,87年,88年]。因此,VSA抗原已经被提议作为疟疾和优秀的候选人巴贝西虫疫苗的发展。
5。体液免疫预防感染的挑战
尽管B细胞被认为是次要的贡献者保护性免疫和抵抗与Apicomplexa原发性感染,大量研究表明,宿主感染这些寄生虫能够生产保护,parasite-specific免疫球蛋白(Ig)所有主要类的一集后的感染和恢复(57,89年- - - - - -92年]。因此,早期作品由罗斯和他的同事已经表明,体液抗体,引起生活艾美球虫属感染,可以提供同样优秀的被动防范挑战感染寄生虫(93年,94年]。同样,研究小鼠感染弓形虫表明肠道IgA抗体主要表面蛋白SAG-1 (e)是生产后口周围的感染和发现直接抑制小鼠肠上皮细胞的感染阻断寄生虫条目(91年]。此外,Precigout等人已经证明了抑制作用的抗体针对17-kDa裂殖子膜蛋白b . divergens寄生虫生长(92年]。此外,研究入侵红细胞恶性疟原虫裂殖子显示,由于红细胞表面不表达MHC复杂,由T淋巴细胞寄生虫杀死并不重要。相反,裂殖子表面抗体特定分子(MSP-1)和蛋白质的外部化的顶端复杂在血液免疫无性阶段发挥着重要作用(95年]。
的疟原虫裂殖子表面蛋白1 (MSP-1)是200 kDa多组分在入侵红细胞前体蛋白水解处理复杂的衍生。42 kDa c端组件(即分开。,secondary processing) to produce soluble 33 kDa and 19 kDa fragments that remain on the merozoites surface [96年]。研究表明,anti-merozoite抗体能够中和寄生虫通过Fc-dependent机制包括巨噬细胞,从而减少寄生虫血症,临床疾病87年,97年,98年]。此外,最近的研究表明,儿童自然感染疟疾抗体分泌anti-MSP-1 (MSP-119mAb)块的绑定疟原虫裂殖子血红细胞的表面,并抑制MSP-1的二次加工。此外,研究调查母亲般地派生的免疫球蛋白g的保护特性和IgM抗体19 kDa MSP-1领域恶性疟原虫表明,母亲检测anti-MSP-1 (kDa片段19日)免疫球蛋白抗体授予保护胎盘感染,感染他们的婴儿99年]。
它已经表明,巴贝西虫病感染、免疫球蛋白抗体产生的生活感染可以防止感染红细胞的绑定和中和子孢子入侵之前他们的靶细胞。类似的观察报告在鸡antisporozoite特定于glycosyl-phosphatidylinositol-anchored抗体大肠tenella表面抗原1 (EtSAG1)似乎抑制寄生虫绑定和入侵宿主细胞(24]。然而,似乎这些抗体的保护作用是有限的,因为它只能中和子孢子从寄生虫出口和时间他们获得新的细胞。因此,希望全基因组指纹识别技术(One hundred.)将帮助其他immunoprotective抗原的识别,可以结合使用诱导最大抑制体液免疫反应。
除了抗原多克隆和单克隆抗体能够抑制无性阶段,提高到抗原的抗体本地化专门配子体/受精卵阶段也发现高免疫原性和能够提供被动保护体内(20.,101年,102年]。早期的实验涉及免疫与净化性阶段配子禽类疟原虫鸡表明,有效阻断传播免疫力可以通过减少配子体的传染性和卵囊发育(103年,104年]。因此,Pfs25和Pvs25蛋白质表达表面动合子的蚊子阶段恶性疟原虫和间日疟原虫已广泛用于候选疟疾疫苗阻断传播,从降低传播寄生虫的密度不会产生杀菌免疫力,相反,它将允许个人发展持久,自然后天免疫疟疾(12,105年,106年]。
瓦拉和同事工作,旨在应用阻断传播控制引起的感染的免疫力艾美球虫属,提出针对配子体提出抗体/受精卵的发展阶段可以采取行动抑制卵囊开发,从而提供一块寄生虫传播(见图1)。净化的方法被开发e .最大值从感染鸡肠道粘膜和配子体immunodominant配子母细胞抗原,即Emgam56, Emgam82,和Emgam230本地化WFBs和卵囊壁成熟合子,提取(53,102年,108年]。被动免疫实验表明,有一个良好的免疫球蛋白g的强度之间的相关性和IgM抗体绑定配子母细胞由西方和ELISA抗原与血清的能力提供被动保护体内(109年]。这些抗体抑制卵囊成熟的机制仍然是模糊的;然而,假设抗体提高immunodominant抗原妨碍受精卵发展通过干扰墙蛋白质或wall-hardening流程的处理(53,110年]。此外,保护单克隆抗体提出反对Emgam56本地化WFB2 (1 e11-11)以及卵囊壁内层,还发现反应强烈的身体Stieda形成孢子卵囊(m .瓦拉赫,未公开的数据)。类似的结果被Krucken等人报道使用单克隆抗体E2E5 WFB2s的大肠tenella(101年]。体外excystation抑制试验表明,该抗体E2E5可以显著干扰寄生虫发展损害孢子体excystation。它很容易推测1 e11-11单克隆抗体抑制或阻断excystation孢囊以类似的方式,从而减少感染性肠的子孢子释放的数量受感染的鸟类允许他们发展暴露于低剂量的寄生虫引起的保护性免疫。
(一)
(b)
(c)
(d)
Jenkins和他的同事们已经表明,反刍动物与DNA疫苗免疫表达基因的分离c以及编码一个孢子体抗原(CP 15/60)能够诱导抗原抗体(111年,112年]。在这个研究中,人们发现使用各种航线的疫苗接种导致不同的抗体反应和滴定度。因此,作者建议任何原生动物疫苗的抗原递送路线需要仔细的交付系统的制定和优化。
最后,在研究由瓦拉赫和同事艾美球虫属(109年),发现为了实现保护性免疫使用寄生虫提取需要的正确的抗原和排除不相关的。他们的研究结果表明,尽管一些parasite-specific抗原诱发保护性免疫,实际上其他感染引起的恶化。因此,在任何寄生虫疫苗的设计,是至关重要的各种抗原的结合对寄生虫的抑制作用最大化他们的成长和发展。
6。的操纵者是Apicomplexa宿主防御机制
主要受雇于宿主细胞的防御机制之一是程序性细胞死亡(凋亡)确保监管切除受损和感染细胞113年]。但由于细胞内apicomplexan寄生虫的生存和发展依赖于宿主细胞的连续供应营养和保护免疫攻击,寄生虫已经适应了延长的生命感染细胞通过抑制宿主细胞凋亡机制通过干扰细胞内信号分子,特别是磷脂酰肌醇3-kinase (PI3-K)。PI3-K参与多种功能包括细胞生长、增殖和细胞内贩卖,在其他(61年,114年- - - - - -117年]。恶性疟原虫是一个很好的例子,如何寄生虫宿主细胞分泌蛋白质防止死亡,以确保自身的发展和生存。子孢子的疟原虫物种是隐形入侵者第一个前往肝脏细胞(肝细胞),子细胞的生长和发育,发生肝裂殖子。最近的结果表明,建立光伏前,子孢子恶性疟原虫轮回之前通过大量的肝细胞锚和入侵的合适的细胞通过胞外分泌蛋白包含在顶端复杂。它已经表明thrombospondin-related adhesive-protein——(陷阱)像蛋白质在这个过程中扮演了重要的角色。此外,受伤的入侵子孢子释放引起的肝细胞生长因子反过来似乎抑制PI3-K并阻止细胞凋亡的信号通路注定。Leiriao和他的同事们已经表明,一旦建立了寄生在肝细胞,它分泌HGF /遇到信号分子进入宿主细胞细胞质,抗细胞凋亡从而确保生存和成熟的子细胞(117年]。然而,信号PI3-K发生在上游疟原虫感染仍有待确定。有趣的是,在成熟裂殖子,疟原虫似乎能够诱导宿主细胞死亡解放能动的后代。弹奏等人表明,这个过程包括半胱氨酸蛋白酶(49,50]。此外,类似的机制被发现在释放中发挥作用的子孢子卵囊(118年]。虽然工作正在进行,试图阐明机制参与这些过程,看来Apicomplexa已经学会抑制宿主细胞死亡在寄生虫发展和随后激活它,解放成千上万的新的子代。
弓形虫也广泛的适应进化的挑战提出的生活方式(119年]。慢性弓形体病的商标是寄生虫的成功,引起slow-replicating bradyzoites安全地藏在改建PV,组织囊肿。就像疟原虫,弓形虫调节宿主细胞凋亡抑制和触发的程序性细胞死亡120年]。陈等人表明,Fas和FasL ligand-dependent机制调解apicomplexan感染引起的炎症反应(115年,121年]。但这些寄生虫已经进化到中和granzyme / perforin-mediated杀死被感染的T细胞和自然杀伤细胞(NK)通过修改转录和转录后的修改IFN -γ调控基因的主要介质阻力弓形虫感染。同样,西班牙等人证明了男子大肠tenella和大肠necatrix第二代裂殖体首先诱导NF -κβ激活保护的转化细胞凋亡,使裂殖体成熟,后来导致NF -κβ抑制触发宿主细胞凋亡促进释放裂殖子(7]。
Apicomplexa已经进化到住在协同感染宿主,因为他们完全依赖它生存;然而,一些apicomplexan感染诱发大量的免疫病理反应,可导致宿主细胞死亡。例如,艾美球虫属和环孢子虫两种干扰的吸收营养物质在肠道黏膜,可以导致死亡由于不适,腹泻和脱水。因为apicomplexans数量增加的同时,在宿主,感染的严重程度成正比的寄生虫密度,数量越小,无症状感染的几率就越大,这种寄生虫生存的机会就越大。然而,宿主的免疫防御也会导致广泛的组织损伤和临床症状。脑型疟疾患者通常有高水平的肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和IgE认为负责发烧和组织病变程度的重要功能主机失败导致昏迷(122年]。
7所示。我们失去对抗Apicomplexan寄生虫吗?
尽管大量的努力和技术进步在生物技术、分子生物学、遗传学、免疫学、疫苗学,没有疫苗对人类对抗疟疾和弓形体病目前,似乎我们对抗病原原生动物的战斗中失利。目前未能开发一个实用的疫苗可能归因于我们的理解机制不足(1)对apicomplexans自然获得免疫力,(2)收购了寄生虫抵抗大多数(如果不是全部)抗菌化合物用于日期,和(3)在节肢动物传播原生动物,未能实施充分的矢量控制程序在热带和亚热带地区。
Apicomplexa是复杂的生命周期,因此,希望多价,多级疫苗将缓解这些病原原生动物引起的问题。尽管这种方法吸引了大量的商业和研究兴趣,需要解决的关键问题包括识别stage-specific抗原能诱导保护性免疫的交付方法的形式将刺激足够的保护性免疫反应。在搜索和选择的主要障碍为免疫刺激性抗原是缺乏在体外实验中分析和预测免疫反应。传输阻塞化验,依靠计算卵囊的数量生产,和抑制孢子体入侵化验都被广泛地用于评估寄生虫抑制诱导中和抗体。
虽然疟疾的体内实验是极其困难的,其他模型系统可以用来解剖细节和中和抗体的影响。很可能发展的antiprotozoan疫苗能够诱导部分免疫力,抗药突变体将被选中,致病甚至比现有的菌株。在疟疾的场景中,这可能是灾难性的,因为寄生虫会进行回收和在整个社区传播导致发病率和死亡率的增加。因此,伟大的希望在对抗这些病原原生动物寄生虫,包括疟原虫,隐孢子虫,和弓形虫,完成他们的基因组和蛋白质组需要设计疫苗可以提供信息,评估免疫对寄生虫致病性的影响和不必要的突变体的选择,并最终控制这类寄生虫引起的疾病。